1、1.1 S100蛋白的化学本质和基因定位S100蛋白是一组低分子量的钙结合蛋白,分子量在1012kD,其氨基酸序列在脊椎动物中高度保守,与钙调蛋白及其他EF手型钙离子结合蛋白具有高度同源性1,2。目前共发现有20种结构与功能相似、存在于不同部位的可以调节细胞内和细胞外Ca2+的S100蛋白:包括S100A1S100A13、S100B、S100C、S100P、钙粒蛋白C(Calgranulin C)、钙结合蛋白3(Calbindin 3)、Profilaggrin和毛透明蛋白(Trichohyalin)等。S100蛋白是由两个同分异构的两个亚单位(α,β)组成的同型二聚体或异
2、型二聚体。细胞内绝大多数S100蛋白分子以同型二聚体的形成存在,此外还能形成S100AS100B,S100A8S100A9异型二聚体3,S100A82S100A9三聚体以及S100A82S100A92四聚体等,其聚合作用主要依赖于疏水作用力。研究发现,S100分子不含任何糖类、脂类和核酸成分。S100A0含有2个&亚基,S100A只含有1个&亚基,A100B由2个&亚基组成。不同的S100蛋白含有类似的氨基酸结构域,在氨基端和羧基端均含有疏水区,在每个亚基的羧基端均含有1个EF手型钙离子结合区,当与钙离子结合后,S100蛋白构象发生改变,暴露出其与靶蛋白的结合位点,进而通过与相应的靶蛋白作用发
3、挥其生物学效应。Zn2+与S100的组氨酸残基结合后可以诱导S100分子羧基端构象的改变,从而增加氨基末端钙离子结合位点与钙离子的亲合力。人类的S100的&基因有3个外显子组成。第1个外显子在5’端非转录区,第二和第三个外显子分别编码一个EF手型钙离子结合区。其基因定位于染色体的21q22.2-21q22.3区域4。此区的基因重复可引起Downs综合征。基因定位于染色体的1q21区域。在肿瘤组织中此区的基因常常频繁重组,从而引起S100基因表达的失控。在肿瘤晚期和发生肿瘤转移时可见S100的异常表达。由于S100上述的特性,近年来发现在肿瘤组织,特别是神经外胚层起源的肿瘤组织中S1
4、00的异常表达,而且与疾病的分期和预后具有相关性。表1:S100蛋白家族蛋白分子的作用机制和相关疾病S100蛋白分子靶蛋白作用机制相关疾病S100A1果糖1,6二磷酸醛缩酶,糖元磷酸化酶,腺苷酸环化酶,微管,胶质细胞原纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein, GFAP)刺激钙离子释放,抑制微管蛋白的组装,抑制蛋白激酶C介导的磷酸化心肌病S100A2 乳腺癌S100A4微管相关蛋白质(microtubule associated protein, MAP),原肌球蛋白,p53,肌球蛋白微管蛋白聚合转移癌S100A5 S100A6膜联蛋白II(Annexin
5、II), 膜联蛋白VI, 膜联蛋白XI,3-磷酸甘油醛脱氢酶刺激钙离子依赖的胰岛素释放,刺激催乳素的分泌, 胞吐作用黑色素瘤S100A7牛皮癣S100A8中间纤维抑制酪蛋白激酶,具有细胞因子功能囊性纤维化,炎症S100A9抑制酪蛋白激酶囊性纤维化,炎症S100A10膜联蛋白II胞吐作用,内吞作用 S100B果糖1,6二磷酸醛缩酶,p53,calponin,tau蛋白,微管蛋白,钙调蛋白结合蛋白(caldesmon),神经钙蛋白(neurocalcin),neuromodulin,胶质细胞原纤维酸性蛋白43(GFAP43)刺激轴突延伸,刺激黑色素瘤细胞增殖,增加钙离子通量,抑制蛋白激酶C介导的磷酸化,刺激星形细胞和轴突细胞增殖,抑制微管蛋白的组装Alzheimers 疾病, Downs综合征,肿瘤标志物,肌萎缩性硬化症,癫痫S100C膜联蛋白I 钙结合蛋白3调节分子转运 Profilaggrin调节细胞的结构 毛透明蛋白角蛋白
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