中草药中HIV1三大酶类抑制剂研究进展Word格式文档下载.docx

1、 _） 作者：王晓艳,刘兆梅,王小利,马洪涛,杨怡姝,温瑞兴【关键词】 HIV-1；逆转录酶；整合酶；蛋白酶；抑制剂；中草药；综述艾滋病,即获得性免疫缺陷综合征（AIDS）,是由人类免疫缺陷病毒（HIV）感染所导致的人体防御机能的缺陷（尤其是细胞介导的免疫机能缺陷）,患者易于发生机会性感染以及肿瘤的各种临床综合征。当前,艾滋病的治疗以高效抗逆转录病毒疗法（High Active Anti-Retroviral Therapy,HAART）为主,但其毒副作用强,耐药性不断发生,价格昂贵,且不能彻底清除人体内的HIV,因而在一定程度上限制了其应用。中草药由于其结构的多样性、有效的作用、较低的毒副作

2、用以及广泛的来源等特点,越来越为国内外学者所重视。HIV-1的复制周期大致可分为吸附、融合、脱衣壳、逆转录、整合、转录、翻译、组装、成熟和释放这几大部分,从其生命周期可以知道,在HIV-1感染其他细胞时不能缺少3种酶,即逆转录酶（reverse transcriptase,RT）、整合酶（integrase,IN）和蛋白酶（Protease,PR）。笔者主要综述了对这3种酶具有抑制作用的中草药及其有效成分的研究进展。1 中草药中HIV-1逆转录酶抑制剂1.1 黄酮类 Pengsuparp T等1研究发现,从抱茎獐牙菜（Swertia franchetiana）中分离得到的抱茎獐牙菜苷（Swer

3、tifrancheside）对HIV-1 RT具有抑制作用,IC50值为43 mol/L,其抑制模式为对模板引物的竞争性抑制和对底物的混合型抑制。Lin YM等2从漆树科植物野漆（Rhus succedanea）和藤黄科植物木竹子（Garcinia multiflora）中分离得到黄酮类化合物,其中7个对HIV-1 RT具有抑制活性,粗贝壳杉黄酮（robustaflavone）、扁柏双黄酮（hinokiflavone）具有相似的活性,IC50均为65 mol/L,穗花杉双黄酮（amentoflavone）、贝壳杉黄酮（agathisflavone）、藤黄双黄酮（morelloflavone）、

4、GB-1a、GB-2a的IC50分别为119、100、116、236、170 mol/L。赵氏等3从唇形科植物黄芩（Scutellaria baicalensis Georgi）中分离得到的黄芩苷及黄芩苷元均有抑制HIV-1 RT作用,如黄芩苷及黄芩苷元的6位羟基被遮蔽则丧失抑制HIV-1 RT活性,说明6位羟基为抑制HIV-1 RT活性所必需。张氏等4从槐花中分离得到黄酮类化合物K3,在300 mol/L时对HIV-1重组RT的抑制率为80%。另据报道,从菊花中得到的金合欢素-7-o-D-吡喃半乳糖苷、阿曼托黄酮、万寿菊黄素、杨梅黄素等也能抑制HIV-1 RT的活性。1.2 生物碱类 米歇尔

5、胺（Michellamines）是从钩枝藤科植物Ancistrocladus korupensis Liana中提取的系列化合物,具有抑制HIV-1 RT的作用,IC50为10 mol/L5。McCormick JL等6从芸香科植物提取物中分离得到2种已知的喹啉类生物碱及其同分异构体3-（3-甲基-2-丁烯基）-4-氧化-（3-甲基-2-丁烯基）-2（1-氢）-喹啉酮3-（3-methyl-2-butenyl）-4-（3-methyl-2- butenyl） oxy-2（1H）-Quinolinone,均具有抑制HIV-1 RT的活性,IC50值分别为12、8 mol/L。1.3 萜类 从我国

6、南方五味子科植物满山香（五味子）Schisandra sphaerandra Stapf.（Schisandraceae）茎的石油醚提取物中分离得到的nigranoic acid （3,4-secocycloarta-4,24- （Z）-diene-3,26-dioicacid）为三萜类化合物,体外试验表明能抑制HIV-1 RT活性,在200 g/mL时对HIV-1 RT的抑制率达99.4%,IC50为74.1 g/mL7。Pengsuparp T等1研究发现,从大戟科植物Maprounea africana的根部分离得到的三萜类化合物1-beta-hydroxyaleuritolic aci

7、d 3-p- hydroxybenzoate对HIV-1 RT具有强烈的抑制活性,其IC50为3.7 mol/L。从贪婪倔海绵（Dysidea avara）中分离出的avarol和avarone是一类新型倍半萜氢醌化合物,avarone是avarol的衍生物,当avarol浓度为1 mg/L时,对HIV-1 RT活性抑制率为63%,而avarone可抑制86%8。1.4 香豆素类 Kashman Y等9从藤黄科植物绵毛胡桐（Calophyllum lanigerum）中提取得到的（）-calanolide A为吡喃香豆素类化合物,是一种非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs）,体外抑制重组HIV

8、-1 RT活性的EC50为0.07 mol/L。Patil AD等10在藤黄科植物海棠果（Calophyllum inophyllum Linn.）中发现海棠果素（Inophyllum）B和P等11种香豆素类化合物,其中Inophyllum B和P抑制HIV-1RT的IC50分别为38、130 nmol/L。Pengsuparp T等11从藤黄科植物Calophyllum teysmannii橡浆中分离到的香豆素类化合物Soulattrolide对HIV-1 RT具有较强抑制作用,IC50为0.34 mol/L,且具有高度专一性。1.5 鞣质及酚酸类 Yoshida T等12从胡颓子科植物银水

9、牛果（Shepherdia argentea）叶中提取到的鞣质化合物水牛果素（shephagenin）A和B具有显著的抑制HIV-1 RT活性,IC50分别为49、74 nmol/L。Arda等13研究发现,植物Sanicula europaea L的50%乙醇提取物对HIV-1 RT有较强的抑制活性,200 g/mL对HIV-1 RT的抑制率达99.5%,IC50为39 g/mL,其主要的活性成分可能为迷迭香酸（rosmarinic acid）。Min BS等14研究发现,鳞毛蕨科植物绵马贯众（Dryopteris crassirhizoma）根茎的甲醇提取物抑制HIV-1 RT活性作用较强

10、（IC50为4.0 g/mL）,从其中分离出4种山柰酚苷（Crassirhizomosides1、2、3、4）和山柰酚5,其中1、3、4、5抑制DDDP和RDDP的IC50分别为25、28、23、75 mol/L和215、240、405、110 mol/L,而山柰酚苷2未显示抑制作用。El-Mekkawy S等15报道,从余甘子（Phyllanthus emblica L.）甲醇提取物中分得的鞣质化合物核果木素（Putranjivain A）抗HIV-1 RT的活性强,其IC50为3.9 mol/L。1.6 蛋白质和木质素类 Lyophyllin是从蘑菇Lyophyllum shimeji孢子

11、体中提取的20 kDa的RIP,具有抗HIV-1 RT的活性,IC50为7.9 mol/L, LAP（Lyophyllum antifungal protein）是从Lyophyllum shimeji中提取的一种14 kDa蛋白,其抑制HIV-1 RT活性的IC50为5.2 mol/L16。Chang CW等17从大戟科植物锡兰叶下珠（Phyllanthus myrtifolius）中分离得到2种木质素, phyllamycin B和retrojusticidin B,对HIV-1 RT具有强烈抑制作用,IC50分别为3.5、5.5 mol/L,对人类DNA多聚酶- （HDNAP-）的IC5

12、0分别为289、989 mol/L,即具有高选择性的细胞毒性,抑制模式为对模板引物和底物的非竞争性抑制。1.7 其它 Ohta K等18从海洋红藻Gigartina tenella中分离到一种硫脂KM043,是HIV-1 RT的有效抑制剂,且呈剂量依赖性,在30 mol/L时可完全抑制（抑制率超过90%）HIV-1 RT的活性。El-Mekkawy等15报道,英国栎（Quercus pedunculata）、酸模属植物Rumex cyprius、毛诃子（Terminalia bellerica）,诃子（Terminalia chebula）的甲醇和水提取物以及刺毛榄仁树（Terminalia

13、horrida Murb）的甲醇提取物对HIV-1 RT有明显的抑制作用,IC50为249 g/mL。Min BS等19研究发现,龙芽草（Agrimonia pilosa）、四照花（Cornus kousa）、Limonium tetragonumand、野梧桐（Mallotus japonicus）的甲醇提取物具有显著的抑制HIV-1 RT的作用,IC50分别为8.9、6.3、7.5、11.9 g/mL。Ali H等20发现,苏丹草药C.hartmannianum叶子的提取物在66 g/mL时能够完全抑制HIV-1 RT的活性。2 中草药中HIV-1整合酶抑制剂2.1 蛋白质类 MAP30

14、（momordica anti-HIV protein of 30103）和GAP31（gelonium anti-HIV protein of 31103）分别是从中国的苦瓜和喜马拉雅山的Gelonium Multiflorum 中提取出来的蛋白质,具有体外抑制HIV-1 IN的活性,IC50均为1 mol/L。从丝瓜（Luffa cylinarica L.）种子中获得的丝瓜素（luffin）及石竹科植物肥皂草（Saponaria officinalis L）提到的皂草素（saporin）对HIV-1 IN均具有强抑制作用,IC50分别为0.53、0.25 mol/L,进一步的研究发现它们抑

15、制HIV-1 IN链转移的IC50分别为3060、60130 nmol/L21。2.2 生物碱类 从海洋天然产物筛选得到的lamellarin -20-sulfate生物碱具有抗HIV-1 IN的活性,其抑制“3加工”和“链转移”的IC50分别为16、22 mol/L22。Zhang CF等23发现,樟科植物鼎湖山胡椒（Lindera chunii）根的化学成分中,莲叶桐宁（hernandonine）、新木姜子碱（laurolistine）、7- oxohernangerine、lindechunine A,具有显著抗HIV-1 IN的活性,IC50分别为16.3、7.7、18.2、21.1 mol/L。2.3 黄酮类 Lee JS等24从菊花（Chrysanthemum morifolium）中分出芹菜苷元7-O-D-（4-咖啡酰）-葡糖醛酸苷（apigenin 7-O-beta-D-（4”-caffeoyl）-glucuronide）,其抑制HIV-1 IN的IC50为（7.23.4）g/mL。Ahn MJ等25从大戟科植物京大戟（E