肿瘤免疫治疗在研药物靶点概览Word格式.docx

1、免疫治疗药物并非没有弱点，药物的试用可能 会诱导肿瘤细胞额外免疫检查点活性的上调，凸显了开发新 型抗肿瘤免疫激活剂的重要性。新出现的药物不仅通过封闭 免疫抑制性检查点或作为免疫刺激信号通路的激活剂而靶 向于获得性免疫淋巴细胞，还可靶向于先天免疫过程中的巨 噬细胞和自然杀伤细胞，两者广泛存在于多种类型的实体瘤 及血液系统癌症中。本文将对新出现的进入临床研究或临床前研究的肿瘤免疫治疗靶点做一概览。表 1. Summary of past and current clinical trials in cancer for immune checkpoint agents（ 本表来源于文献 1，篇幅所

2、 限，对更多信息感兴趣的读者可查阅原文 ）获得性免疫 -抑制性淋巴细胞受体 Ligand interaction and structural similarities between LAG3 and CD4LAG-3LAG-3 （lymphocyte activation gene 3 ， LAG-3 ，CD223） 和 CD4 是同源蛋白，但是以更高的亲和力与主要组 织相容性复合体H类分子（major histocompatibility complex class n, MHQ ）结合，主要表达在活化的T淋巴细胞、B淋 巴细胞、自然杀伤细胞（natural killer cell ，N

3、K）和浆细胞样树 突状细胞 （plasma cytoid dendriticcells ， pDCs） ，并负调控 T 细胞功能。研究表明 LAG-3 选择性地上调 Treg 表面的 CD4 ， 因此 LAG-3 抗体在体内可降低 Treg 活性。抑制或敲除 LAG-3 会解除 Treg 对 T 细胞的抑制功能。另外，在缺少 CD4+T 细胞的情况下， LAG-3 抗体能够增加 CD8+T 细胞的 功能。 T 细胞失能或者耗竭时会表达多种免疫检查点分子， 在慢性感染模型及自身抗原识别模型中 LAG-3 和 PD-1 通常 都有共表达现象。 协调抑制 LAG-3 及 PD-1 能够增强免疫应 答

4、，因此目前关于 LAG-3 抗体的临床试验都是单独或者与 PD-1 联用来观察效果。 目前主要有以下几家公司进行 LAG-3 的临床试验： BMS 的 BMS986016 ， Regeneron 和 Sanofi合作的 REGN3767 ， Novartis 的 LAG525 及 Immuntep 的 IMP321 等。 TIM-3, its ligands and signaling adaptor proteins TIM-3TIM-3 是 TIM 家族的一个受体蛋白，在 T 细 胞、 Treg 细胞、先天免疫细胞 （树突细胞、自然杀伤细胞、 单核细胞 ）表面表达。 TIM-3 有多种配体

5、，如磷脂酰丝氨酸 （phosphatidylserine） 、半乳凝素 9 （galectin-9） 、 HMGB1 和 CEACAM-1 。和其他免疫检查点分子不同的是， TIM-3 并非 在所有T细胞激活后得以上调，仅在CD4+辅助T细胞1 （Th1） 和 CD8+ 细胞毒性 T 细胞中上调， 参与协同抑制作用。 在由 其配体galectin-9激活后，TIM-3会抑制效应T细胞的活性， 并引起外周耐受。 TIM-3 在 T 细胞在肿瘤中的损耗中起着关 键作用。TIM-3在用抗PD-1治疗产生耐药性的动物的 T细胞中高表达。在独立实验中，当抗 TIM-3 抗体与抗 PD-1 药 物联用时可

6、抑制抗 PD-1 治疗耐药性的产生。目前在临床试 验的 TIM-3 抗体有 Tesaro 的 TSR-022 、诺华的 MBG-453 及礼来的 LY3321367 。 TIGIT pathway TIGITTIGIT（ 又叫 Vsig9 ， Vstm3 ， WUCAM） ，是含 Ig 及 ITIM 结构域的 T 细 胞和NK细胞共有的抑制性受体，是I型跨膜蛋白，包括 IgV胞外段以及免疫球蛋白酪氨酸尾巴样磷酸化片段。 TIGIT 和 CD226 （DNAM-1） 竞争结合配体 CD155 （PVR ， NECL5） 和 CD113 （PVRL3 ， nectin-3） 。体外阻断 TIGIT

7、 后能增强 NK 和 T 细胞的活化及脱颗粒水平，并且也能增加细胞因子如IFN- y的分泌；不同小鼠肿瘤模型中， TIGIT在NK和T细胞上表达显著上调。目前在临床研究的 TIGIT 抗体主要是 Genentech 的 MTIG7192A 及 Genentech 的 MTIG7192A / RG6058 ，单独或者和 PD-L1 抗体 Atezolizumab 联用治疗 晚期或者转移性肿瘤。 Human cancer immunotherapy strategies targeting B7-H3 B7-H3 也称 CD276 ，属于 I 型跨 膜蛋白，胞外区包含两对相同的免疫球蛋白可变区和恒

8、定区， 胞内区很短， 没有明确的信号基序。 其 mRNA 水平的表达较 为广泛，但蛋白表达相对局限在静息的成纤维细胞、内皮细 胞、成骨细胞、羊水干细胞等非免疫细胞，以及受诱导的抗 原提呈细胞、 NK 细胞表面。许多研究揭示 B7-H3 在多种肿 瘤中过表达，包括黑色素瘤、白血病、乳腺癌、前列腺癌、 结直肠癌及其它肿瘤等，表达水平与患者预后不良和临床转 归差密切相关，推测其参与了肿瘤的免疫逃避。虽然其分子 机制还不明确，但作为一种可能的免疫检查点分子，是一个 有前景的肿瘤免疫治疗靶标。 MacroGenics 公司的 Enoblituzumab （MGA271） 的抗肿瘤作用是通过抗体依赖的 细

9、胞介导的细胞毒性作用 （ADCC） 发挥效用，已经进入到 I 期临床试验， 并显示令人鼓舞的初步结果。 抗体 -药物偶联物 （ADC） 可起到生物导弹的作用， 放射标记靶向 B7-H3 的单抗 8H9 成功用于转移性神经细胞瘤的临床治疗， 而放射标记的 人源化 8H9 抗体正用于开展腹膜癌、 神经胶质瘤以及中枢神经肿瘤的临床试验。双特异抗体、嵌合抗体受体 T 细胞 （CAR-T） 、小分子抑制剂的开发丰富了肿瘤免疫治疗的策略， 联合应用促进协同效应，进一步对其受体和机制的研究为设 计更有效的治疗药物奠定基础。 VISTA exerts an inhibitory effect on T cel

10、l activation VISTAVISTA （V-Domain Immunoglobulin-Containing Suppressor of T Cell Activation） 属于免疫球蛋白家族， 胞外结构域和 PD-L1 同源。 人源的VISTA主要表达在 CD4+细胞、CD8+T细胞、CD11b+ 亚群的单核细胞、淋巴细胞、骨髓细胞、树突细胞亚群和中 性粒细胞。目前 VISTA 的细胞表面受体尚不清楚。 VISTA 对于抗原呈递细胞和 T 细胞有抑制作用。 目前在临床阶段的 VISTA 抗体是强生的 JNJ-61610588 及 Curis 的小分子药物 CA-170 。获得性免

11、疫 -淋巴细胞共刺激分子受体 Model of ICOS-mediated Tfh cell differentiation ICOS 及 ICOS-LICOS 是新发现的一种共刺激分子，诱导表达于活化 后的 T 细胞上。 ICOS 和 CD28 和 CTLA-4 同源，被认为是 CD28 家族的第三个成员。 ICOS 提供的共刺激信号能促进 T 细胞增殖，调节 T 细胞的分化，维持活化后 T 细胞（包括记忆性T细胞）的效应和功能，参与 T/B协同，影响Ig类型转 换。目前认为 CD28 在免疫应答的启动中发挥重要作用而 ICOS 则在应答的后期及维持效应阶段起更主要作用。 ICOS的配体 I

12、COSL（ 又称 B7-H2 、 GL50 ，在小鼠上称为 B7h、B7RP-1） 和 B7-1/B7-2 具有较高同源性， 被归为 B7 家族 5-7 。 主要表达在 B细胞上，在DC和上也有表达。但ICOSL 不仅仅表达在造血细胞上，当受到炎症刺激时也表达于其他 一些组织细胞上，这点和 B7-1/B7-2 不同。目前有两类候选 药物 JTX-2011 及 GSK3359609 正在分别与不同的 PD-1 单 抗药物开展联合用药的临床一期研究。 CD27 VD70pathway in immune regulation CD27 及 CD70TNF 受体超家 族对免疫上调的作用机制不同于 B

13、7/CD28 免疫共刺激相互 作用。这其中知名度比较高的成员为 CD27 ，特异性的表达 在淋巴细胞中。 当被激活时， CD27 会大量表达在细胞表面。 CD27 信号会受到配体 CD70 表达水平的限制，后者受限于 T细胞、B细胞及树突状细胞的抗原受体激活。 CD27 / CD70信号能够促进 T 细胞的克隆扩增和存活，促进效应和记忆 T 细胞分化，增强 B 细胞和 NK 细胞的活化和功能。 在转基 因小鼠模型中， CD70 的持续性表达能够激活 CD27/CD70 信号通路，上调效应 T 细胞并防止肿瘤的发展。在临床前的 免疫功能正常的小鼠模型中， CD27 激动剂治疗也可阻止肿 瘤的形成

14、及发展。 Varlilumab 是一种靶向于 CD27 的全人源 单克隆抗体，目前处于治疗恶性黑色素瘤和实体瘤临床二期 研究，治疗肾细胞癌的临床一 /二期研究以及治疗血液系统恶 性肿瘤和前列腺癌的临床一期试验阶段。该药物曾进行过治 疗乳腺癌和卵巢癌的临床一期试验，但该研究目前已终止。针对 CD70 的治疗方案，目前由三类抗体偶联药物及一种单 抗类药物处在临床研究中。 Initial hypothesis concerning theeffects of GITR signalling on TReg cells GITRGITR 是指糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体 （glucocortico

15、id induced tumor necrosis factor receptor ，GITR） 蛋白是 TNFR 超家族 的新成员， 它最初于 1997 年在杂交瘤细胞株上由 Nocentini 等克隆出来。 1999 年又分别由两组科学家克隆得到与鼠 GITR 类似的人 GITR 以及其配体 （GITR ligand ， GITRL） 。 到目前为止，人们对 GITR 信号在后天免疫系统的作用研究 较多。 GITR 同 GITRL 的结合可以一直 Treg 细胞活力，并 刺激效应 T 细胞；因而对于肿瘤免疫治疗而言，活化 GITR 是比较有潜力的策略之一。 多项在实体瘤小鼠模型中开展 的临床前研究都报道了小鼠 GITR 激动剂 DTA