毒理学基础整理第三四章_精品文档Word文档下载推荐.doc

1、依靠生物膜两侧的渗透压梯度和流体静压的作用 。（eg:肾小球、毛细管）特殊转运（special transport）：外源化学物借助于载体或特殊转运系统而发生的跨膜运动。主动转运（active transport） ：外源化学物在载体的参与下，逆浓度梯度通过生物膜的转运过程 。易化扩散（facilitated diffusion）：外源毒物，利用载体顺浓度梯度转运的过程，所以又称为载体扩散；膜动转运（cytosis transport）：胞饮和吞噬：液体或固体外源毒物被伸出的生物膜包围，然后将被包围的液滴或较大颗粒并入细胞内，达到转运的目的，前者称为胞饮，后者称为吞噬，总称为胞吞作用；8、 胃

2、肠道吸收 胃肠道是外源化学物的主要吸收途径之一； 外源化合物的吸收可发生于整个胃肠道，但主要在小肠； 吸收方式：主要是通过简单扩散，还可以通过主动转运系统、滤过、胞饮或吞噬9、 肝脏的首过消除（first pass elimination）：是指经胃肠道吸收的外源化学物通过门静脉首先到达肝脏，进行生物转化后，再进入体循环，这种现象称为首过消除。经呼吸道吸收：肺是主要器官；肺泡解剖生理特点；外源毒物经肺吸收迅速，仅次于静脉注射；不经过肝脏的生物转化，直接进入体循环而分布全身；10、 气溶胶毒物经肺吸收的影响因素 ：粒子大小、水溶性粒子大小a） 气溶胶的直径5 m者多数沉积于鼻咽部；b） 2m5m

3、沉降于气管、支气管；c） 0.52 m的粒子可吸入肺泡；d） 而0.1 m则由于其布朗运动而随呼气而呼出；水溶性：溶解度大的易在上呼吸道吸收， 溶解度低的气溶胶易到达肺泡被吸收11、 在毒理学中, 有意义的颗粒直径为0.110 m 12、 蓄积作用（accumulation）：外源化学物以相对较高的浓度富集于某些组织器官的 现象称为蓄积。（CO、铅） （1） 物质蓄积（DDT存于脂肪，毒性在神经）（2） 功能蓄积（百草枯存于肺，引起肺水肿） 13、 排泄的主要途径：经肾脏随尿液排出；粪便排出； 经呼吸道随同呼出气体排出；其他途径。14、 经肾脏随尿液排泄： ：主要排泄机理 肾小球滤过 肾小球简

4、单扩散 （脂水分配系数高的物质，肾小管重吸收） 肾小管主动转运 其中简单扩散和主动转运更为重要 15、 肠肝循环（enterohepatic circulation） 是指部分外源化学物在生物转化过程中形成结合物，并以结合物的形式排出在胆汁中；肠内存在的肠菌群以及葡萄糖苷酸酶，可将部分结合物水解，则使外源化学物又重新被吸收的过程。毒理学意义：排泄速度减慢、延长生物半减期、毒作用持续时间延长16、 生物转运的毒理学意义 1.吸收与毒性：进入体内毒物的量； 吸收途径；吸收部位；2.分布与毒性：器官组织中毒物的量； 毒物不均匀分布，浓集点可能就是靶器官； 蓄积作用对急性中毒有保护作用，但又是慢性中毒

5、的一个重要条件。3.排泄与毒性：肾脏排泄；肠肝循环17、 代谢解毒：外源化学物经过生物转化以后成为低毒或无毒的代谢物的过程18、 代谢活化：一些外源化学物经过生物转化后，毒性非但没有减弱，反而明显增强，甚至产生致突变、致癌和致畸作用的现象第三章（1）基本概念（需背诵）：生物转运：外源化学物穿越生物膜的过程，且 其本身的结构和性质不发生变化生物转化：又称代谢转化，是指外源化学物转化为 新的衍生物的过程，形成的产物结构与 性质均发生了改变。代谢活化：一些外源化学物经过生物转化后，毒性非但没 有减弱，反而明显增强，甚至产生致突变、致癌和 致畸作用，这种现象称为代谢活化蓄积：外源化学物以相对较高的浓度

6、富集于某些组 织器官的现象称为蓄积（accumulation），包 括物质蓄积和功能蓄积。脂水分配系数：脂水分配系数=脂相中溶解度/水相中溶解度（2）（须理解）简单扩散：化学物由生物膜浓度较高的一侧向浓度较低的一侧扩 散，当两侧浓度达到动态平衡时，扩散即终止。在一 般情况下，大部分外源化学物是通过简单扩散进行生 物转运滤过、主动转运：指外源化学物在载体的参与下, 逆浓度梯度通过生物膜的 转运过程。易化扩散：不易溶于脂质的化学物，利 用载体由高浓度向低浓度处 移动的过程膜动转运的特点吞噬作用和胞饮作用（吞进）吞噬作用：固态 颗粒物质与细胞膜接触后，改 变了膜的表面张力，使其外包或内陷，将异物包裹

7、进入细胞胞饮作用：液态微 滴或大分子物质也可经此方式 转运进入细胞。胞吐（出胞）作用 某些颗粒物或大分子物质 通过上述方式从细胞内转运到 细胞外。（3）经胃肠道、呼吸道和皮肤吸收的主要特点及影响因素。1.胃肠道 特点：？因素：（1）化学物的脂溶性和水溶性同时有亲水性和亲脂性的分子通过 胃肠道壁；亲脂性较强的分子，静水层是限速屏障；亲水性较强的化 合物则上皮细胞膜是屏障。（2）胃肠道的酸碱度（3）消化道内容物的数量和性质、胃肠 的蠕动和排空速度以及肠道菌丛等也可 对吸收产生一定的影响。2.呼吸道（1）肺泡数量多、表面积大、 肺泡气与血液之间距离短、肺内 血液灌注量大等特点，经肺吸收 十分迅速，仅

8、次于静脉注射。（2）不经过肝脏的生物转化， 直接进入体循环而分布全身1）脂溶性影响其吸收部位易溶于水的气体（盐酸、氨）在上 呼吸道吸收; 但如果浓度过大，则 有可能深入到下呼吸道乃至肺泡而 造成肺的化学性灼伤、局灶或广泛 性肺水肿脂溶性较好的气态物质（二氧化氮、 氯仿）不易引起上呼吸道刺激症 状，也不易被吸收。可以轻易地进 入呼吸道深处，由肺泡吸收入血。2）肺泡和血液中物质的浓度（分 压）差。该浓度（分压）差越大，吸收的速率越快。3）肺通气量和血流量通气限制呼吸的频率和深度影响物质到达 肺泡气中的浓度，故肺通气量越 大越有利于吸收。灌注限制而经肺血流量决定物质吸收后被 移走的速度，血流量越大越

9、有利 于吸收。3.皮肤（1）化学物溶解性既有脂溶性，又有水溶性，脂/水分配 系数接近于1，易被吸收进入血液。光有水溶性或光有脂溶性吸收困难（2）皮肤条件1）表皮损伤可促进外源化学物吸收。2）皮肤潮湿，促进吸收3）充血和炎症（4）体内主要的贮存库及分布的毒理学意义。体内的主要储存库:（1）血浆蛋白；（2）肝、肾； （3）脂肪组织；（4）骨骼意义：一方面对急性中毒具有保护作用 ，可减少靶器官中外源化学物的 量，毒效应强度降低；另一方面贮存库是不断释放毒物 的源头，使毒物在机体作用的时 间延长，并可能引起毒性反应， 故认为贮存库中蓄积的毒物是慢 性毒性作用发生的物质基础。（5）几种主要的排泄途径及排

10、泄的主要物质。1.经肾脏排泄：2.粪便排泄：1. 混入食物中的毒物2. 随胆汁排出的毒物3. 肠道排泄的毒物4. 肠道菌群3.胆汁排出：4.肠道排泄：5.经肺排泄：（1）体温下以气态存在的物质（2）挥发性液体 如乙醇6.其他途径：（1）脑脊液（2）乳汁排出（3）汗液和唾液（4）毛发和指甲（6）生物转化的意义及主要类型。一、代谢解毒与代谢活化 二、外缘化学物溶解度的变化I相反应和II相反应相反应包括：水解反应、还原反应和氧化反应。相反应即结合反应，包括葡萄糖醛酸化、硫酸化、乙酸化、甲基 化，与谷胱甘肽结合以及与氨基酸结合。I相反应的类型，氧化作用：还原作用：硝基和偶氮还原、羰基还原、含硫基团还原

11、、醌还原、脱卤还原、水解作用：酯酶、酰胺酶、环氧化物水化酶II相反应主要结合反应。葡糖醛酸结合、硫酸结合、谷胱甘肽结合、甲基化反应、乙酰化作用、氨基酸结合（7）毒物代谢酶的诱导和抑制。诱导：许多外源化学物可引起某些代谢酶 的合成增加并伴有活力增强，这种现 象称为酶的诱导。酶诱导的毒理学意义经生物转化后毒性降低的化学物，在诱导 物作用下，毒性作用降低的速度加速；经生物转化后毒性升高的化学物，在诱导 物作用下，毒性作用增强。抑制：（1） 竞争性抑制 两种或两种以上的外源化学物为一种酶代 谢，一种毒物占据了酶的活性中心，导致 其它毒物的代谢受阻，发生竞争性抑制。 这种抑制并不影响酶的活性及含量。（2

12、） 非竞争性抑制1）与酶的活性中心发生可逆或不可逆性结合苯硫磷可抑制羧酸酯酶活性使马拉硫磷的水解 速度减慢而增强其毒性。2）破坏酶四氯化碳、氯乙烯、肼等的代谢产物可与细胞色 素P450共价结合，破坏其结构和功能。3） 减少酶的合成铅可抑制-氨基酮戊酸脱水酶（ALAD）和血红素 合成酶活性，使血红素的合成受阻，从而抑制细胞 色素P450的合成。4） 变构作用如CO与细胞色素P450结合后引起变构，阻碍 酶与氧结合而抑制其代谢过程。5） 缺乏辅因子如马来酸乙二酯可耗竭GSH，使GST因缺 乏辅因子而无法催化亲电子剂的结合反应。（8）基本概念（需理解）：一房室模型：毒物入血后能迅速而均匀地分布于全身

13、并 呈现出一致的消除过程二房室模型：时量曲线：表示血浆毒物浓度随时间变化的动态过程在染毒后不同时间采血样，测定血毒物浓度，以血毒物浓度为纵座标，时间为横座标作图.通过曲线可定量地分析毒 物在体内动态变化。表观分布容积：表示外源化学物在体内的分布容积的重要 参数。该参数只有在外源化学物均匀分布于 全身组织时才与其真正占有的生理容积相等, 而这种情况十分罕见, 故称之为“表观”。消除速率常数：Ke表示单位时间内外源化学物从体内消 除的量占体存总量的比例, 单位为h1。例 如，某毒物的Ke值为0.1 h1，即表示该物 质每小时约有体存总量的10被消除。Ke 越大，外源化学物从机体消除的速度越快曲线下面积：指外源化学物从血浆中出现开始到完全消除为止这一时间 过程内时量曲线下覆盖的总面积。