关于循证医学精准医学和大数据研究的几点看法Word下载.docx

1、在使用大数据问题上，强调拥有总体、大样 本、关联关系而淡化因果关系，是严重的误导。科学从来不 会待考察了总体后才进行推论；研究需要的样本量恰恰与效 果大小成反比；否定因果关系就是对流行病学科学原理和方 法的否定， 放弃了对真实性的保障， 最终会导致防治的无效。 因此，在确认疗效上，基于大数据的现实世界观察性结果不 能取代随机对照试验的实验性证据。本文谨希望以怀疑和批 评的方式，激发出精准医学和大数据蕴藏的真正潜力。关键 词: 循证医学；精准医学；大数据；现实世界研究；流行病 学方法 一 循证医学中的情与理 循证医学呼吁医学实践须基于现有最好的应用型 （ 而不是基 础型）研究证据 1-2 。没有

2、循证医学的敦促， 医学研究就多会 停留在理论上；没有循证医学的反馈，医学研究可能会偏离 正确的轨道；没有循证医学这张盾牌，资本就会更肆无忌惮 地让医学为利润服务。然而，在肯定证据在医学决策中重要 性的同时，还必须强调证据本身并不是决策，决策还必须兼 顾现有资源的多寡、患者的需要和价值取向。 如果把证据称为理，证据以外可以影响决策的因素就是情。 如果理是科学发现的客观事实 （如一个药物被证明有效 ），情 就是人们如何利用这些事实的主观情感和好恶。医学决策， 情与理缺一不可。在 20 世纪 90 年代循证医学初期，人们对 医学应用型 （主要是流行病学 ）研究及其产生的科学证据认识 不足、重视不够，

3、有必要特别突出证据在决策中的重要性。 但是在证据和指南被视为“绑架”了医学实践的今天，有必 要重申或特别关注其他因素在决策中不可或缺的作用，尽管 目前还有很多医学指南和实践并非基于证据。研究证明一个药物有效，这是理。理是中性的、稳定的，具 有普遍性，展示了决策选择的可能效果。证据无疑应该渗透 到每一种决策中，证据存在时，忽视证据是无知和不负责任 的行为。但是，对循证医学的很多误解和误用，多是因为把 证据等同于行动，过度强调了证据在决策中的作用。我们可 以造出原子弹，但有了原子弹不等于就可以杀戮，否则就是 决策中对情的忽视。证据在决策中的作用就是告知真相，当 证据被清晰地呈现出来时，它在决策中的

4、全部作用就已经完 成了。证据不会告诉你做不做、做什么，是人在做选择和决 定。药有效，吃不吃？取决于情。情的核心是支撑人们行动抉择 的价值观，价值观决定了人们的好恶和需要、对事物重要性 和意义的判断， 以及对有限资源 （如人力、 物力、时间、金钱） 的分配意向等。人们的价值观虽然不同，却没有严格的错对 之分。情因人而异，面对中性不变的理，不同的人会做出不 同的抉择。循证医学的走样，也多因情的滥用和自作多情。 忽视证据的存在是情的滥用；只认理不认人，违背当事人意 愿的决策是自作多情。降血压药物治疗 100 个高血压患者， 5 年内大约可以预防 3 例心肌梗死或脑卒中事件， 费用不高， 副作用不大。

5、癌症靶向药物能延长生存几个月，但治疗所需 费用可达几十万甚至上百万元人民币。治还是不治？没有绝 对正确的答案，依情而定，因人而异。其实，证据也非完全无情。以治疗为例，为什么人们研发了一些治疗方法而不是另一些？为什么评估了一些治疗方法 而不是另一些？为什么选用了一些结局而不是另一些？为 什么发明了一些测量而不是另一些？为什么在这些人群中 评估而不是另一些？其实，科学探索真理过程中的每一步选 择或多或少都有价值观的导向。甚至在什么是疾病这个医学 最根本的问题上， 也不完全由真理决定， 也有人情。 高血压、 高血脂、糖尿病的诊断切点应该放到哪里？肿块多大的癌变 才算癌症？没有绝对的客观标准 3-4

6、。疾病不是一个绝对客 观、黑白分明的事实，如何定义疾病，通常需要人的主观抉 择。主观性介入的地方，就是情之所系的地方 5-6 。由于不同人群情的变化与不同，多数关于是否应该干预的 “僵硬的”国际共识和指南都是可被质疑的。合理的治疗应 该是在合适的地点、时间，由合适的提供者，给予患者可负 担并愿意接受的安全、有效的治疗。 “合理”就是既依据于 “理”，也合乎于“情” 。与指南恰好相悖，因为情的多变， 合理的治疗必然因人而异，只能是个体化的决策。 我们强调合理医疗，是因为有很多不合理的乱象。为什么已 经循证了还有乱象？就是因为在科学探索及证据应用中小 视了“情”的作用，或是“乱”用了情。不合理的乱

7、象背后 经常有利益的影子。无论如何，医学都不能丢掉它的初衷： 患者利益第一。只有这样，医学的路才不会走得太偏。另外，有人认为，循证医学否定了直觉、经验和假设，把随 机对照试验（RCT）和Meta分析或临床研究等同于循证医学，把统计学意义等同于临床意义，过于信任统计数字，用证据 逼迫医生做不该做的事情，这些认识和批评多是源于对循证 医学的误解 7 。也有人认为， 循证医学中人文关怀不足， RCT 和指南被商业利益利用，进而引起过度诊断和过度治疗，例 如有些靶向抗癌药物效果很小、费用很高、喊得很响，这些 问题多是循证医学被误用的结果 8-9 。对循证医学的误解和 误用不是循证医学本身的问题，而是使

8、用者的问题。也有人 指出， RCT 中的患者不能代表所有患者，研究显示的平均结 果不能精准到每个患者， RCT 和 Meta 分析有自身的问题， 研究中还可能存在偏倚、误导、甚至伪造的结果，这些问题 反映的是整个现代医学和医学研究的局限性及其有关的不 良的人为因素，尚没有比循证医学指出的更好的解决方案 10-11 。二 精准医学不等于孤注一掷的 DNA 测序20 世纪后， 慢性病成为人类疾病的主要负担， 但是慢性病的 防治远没有抗生素和疫苗应对传染病那么精准有效。例如， 研究证据显示， 100 个患者服用抗高血压药物 5 年，只有 3 人因治疗可预防冠心病和中风，对其余 97 人无效。在绝大

9、部分治疗的患者中无效，说明治疗很不精准。抗癌治疗、降 脂药、降糖药等也都不精准。找到那几个为数不多的对药物 有反应的患者就成了现代医学的梦，精准医学应运而生。如果前面谈的主要是依据价值观的个体化治疗，而精准医学则 是希望在生物学意义上的个体化。20 世纪生物医学最伟大的突破莫过于发现了人类遗传物质 DNA 的双螺旋结构，解开了人类遗传的密码。 DNA 测序可 以发现疾病的易感基因，把预防做得更精准，也可以发现对 治疗产生反应的相关基因，把治疗做得更精准。 20 世纪 70 年代 PCR 诞生后，最红火的医学研究应是与基因相关的研 究，为攻克癌症和心血管病预示了无限的前景 12 ，我们把大部分生

10、物医学研究资源都用在了相关研究上 13-14 。精准医学的最初愿景是希望通过基因测序这个全新的技术， 找到对防治敏感的患者，进而大大提高防治的精准，提高防 治效果15-18 。但是，很多人一开始就怀疑基因组学技术本 身可以独立而圆满地解决防治精准的问题 15, 19 。因此，人 们在精准医学里又注入了其他新技术，如蛋白组学、代谢组 学和肠道菌组学。进而在精准医学里纳入影响防治效果的传 统因素和技术就成了必然，这些因素包括年龄、性别、家族 史、疾病亚型，以及传统的病理、生理、生化、免疫、影像 检查等。因此，当很多人还在认真揣摩精准医学到底是什么 的时候，首先推出精准医学的美国把精准医学的旗舰项目

11、 （The Precision Medicine Initiative Cohort Program） 改名为“我 们所有人的研究项目” （All of Us Research Program）20 。这 个从基因测序出发的精准医学本质上已变成一个典型的流 行病学队列研究，基因特征不过是可测量的一种暴露因素而 已。在众多因素之中，基因是否可以超越其他因素而胜出， 还是未知数。其实，除了纳入新的测量因素之外，精准医学不过是老药装 新瓶，并不是什么新思想。逐步迈向诊断和防治的精准一直 都是医学追求的目标，是医学最根本的目的所在，也是医学 每一次重大进步的标志性特征。然而，医学的精准绝不只是 基因层

12、面的精准，也绝不是有了基因测量之后才可以精准。 例如，自 19 世纪中叶起，微生物的发现及其检查方法的出 现就是人类诊治传染病的一次革命性的精准， X 线等影像技 术是向活体内探测和定位的另一种革命性的精准。广义地讲，认识到疾病的特异症状和体征，发明温度计、听 诊器、X线、超声波、CT、内窥镜、显微镜，以及生理、生 化、病理、微生物、免疫检查等方法，都是医学迈向精准的 步伐。有了这些手段，已可将很多疾病的诊断和治疗把握得 十分精准，尤其在防治传染病上，取得了有目共睹的成就。 例如疫苗预防传染病、血型鉴定与输血，以及影像定位与外 科手术。而且医学的精准已在人类认知的不同层面全面展 开。例如，用

13、CT 确定骨折部位是大体解剖层面的精准，用 内窥镜确定疾病的部位是在器官层面上的精准，确定癌症细 胞类型是在细胞层面的精准，测量抗体确定感染菌型是分子 层面的精准，基因标志物则是在基因层面的精准。这些检查方法提高了诊断的精准，也提高了预后预测的精 准，但诊断和预后的精准不等于防治的精准，而最终医学需 要的是防治的精准 21 。基因检查 （包括目前和未来任何其他 新的检查技术和方法 ） 带来的诊断上的精准是否可以带来防 治的精准是一个必须追究的问题。从提升防治效果的意义 上，基因检查也许会再一次带来惊喜。但目前来看，精准医 学标志性成果的靶向抗癌药物，最多也只可延长生存几个月 8-9 ，远没有微

14、生物和影像相关技术那样真正掀起了一场防 治的精准革命。医学一定会有新的奇迹出现，但对于基因诊 断我们是否过于乐观，是否应把所有鸡蛋都放进一个篮子？ 精准医学后来的退让、调整和“变味” ，正是这种担忧和质 疑所产生的结果。美国精准医学的旗舰项目本质上是一个同时考量很多因素 的大型队列研究 （PMI 2016）20 。在探索慢性病病因上， 20 世纪中叶人类就开始了大型队列研究， 4 万人的英国医生研 究 （British Doctors Cohort） 揭示了吸烟和肺癌的关系 22 ，长 达 70 年的佛明翰心脏研究 （Framingham Heart Study） 揭示了 心血管病的主要危险因素 23 。2004 年，中国开展了 50 万人 的慢性病队列研究 （China Kadoorie Biobank Study） ，并采集了 生物遗传标本 24-25 。这些研究结果已使肺癌和心血管病的 预防变得更加精准。在评估疗效上，类似大型队列研究的是 大型随机对照临床试验。因此，精确医学的队列研究也不是新生事物，无非是纳入的人数越来越多，纳入因素的种类越 来越多。为什么需要更多人数的研究呢？科学研究的一个重要特征 是，研究的效应或效果越小，需要的样本量就越大，所形成