CB518400G治疗心血管疾病有效方剂组分配伍规律研究张伯礼.docx

1、CB518400G治疗心血管疾病有效方剂组分配伍规律研究 张伯礼项目名称：治疗心血管疾病有效方剂组分配伍规律研究首席科学家：张伯礼 天津中医药大学起止年限：2012.1-2016.8依托部门：国家中医药管理局 天津市科委一、关键科学问题及研究内容1. 关键科学问题本项目选择临床有效方剂，研究组分配伍与药物间相互作用及应用规律，阐述君臣佐使、七情和合等配伍规律的科学内涵，构建创新中药研制的理论基础和技术方法学，拟解决以下关键科学问题：1.1 建立和完善组分配伍优化设计方法，明确技术特点利用文献分析、网络药理学和系统生物学等研究手段，建立和完善组分配伍优化设计方法，明确组分配伍应用规律及机制。1.

2、2 方剂组分配伍体内物质基础和药代动力学过程特征及相互作用揭示方剂组分及体内过程特征、成分间相互作用及相关调控机制，探索方剂不同成分在作用靶点的动力学特征。1.3 方剂组分配伍作用规律及网络调控机制从多靶点多途径（药效）和多环节（药代和毒理）角度阐明方剂的有效性和安全性，发现针对复杂性疾病治疗的方剂整合调节作用机制。围绕上述关键科学问题，建立项目科研假说：方剂的核心是配伍。以药效物质、作用机理相对清楚的中药组分为基础，遵从突出主效应，兼顾次效应，降低副效应的效应配伍策略，采用配伍优选设计方法，可以研制出针对具体病症，具有接近综合最优效应的现代中药。从组分间相互作用入手，解读多组分与多效应的相关

3、性，通过减毒增效作用、组分体内过程、网络调控机制各层次研究，可以揭示组分配伍整合效应机制，诠释配伍七情和合理论的科学内涵。2. 主要研究内容本项目围绕上述关键科学问题，以复方丹参方、芪参益气方、参麦方、参附方、苦碟子注射液、血栓通注射液等临床有效的方剂为研究对象，针对“药性”、“君臣佐使”、“七情和合”、“效应配伍”等方剂配伍理论的核心问题，从多靶点多途径（药效）和多环节（药代毒理）的角度研究具有行气活血、益气活血、滋阴益气、温阳补气、清热活血功效的不同药物组分配伍的科学性和有效性，揭示配伍对多靶点及多途径作用网络关系和特征模式，揭示中药多组分复杂作用机制，构建中药组分配伍的理论基础和技术方法

4、学，诠释方剂配伍规律及科学内涵，为中药新药创制提供理论和技术支撑，为制订组分中药注册标准提供科学依据。拟开展以下六方面研究：2.1 组分配伍优化设计方法学及应用规律研究以古今文献案例方剂配伍挖掘为切入点，梳理、传承、发扬方剂配伍理论。建立和完善基于效应的组分配伍优化设计方法，明确组分配伍的特点和应用规律，开展组分配伍与饮片配伍相关性文献研究。采用循证医学方法，以治疗心血管疾病疗效确切的代表性方剂为对象，系统评价现代中药配伍的发展特点和应用规律，丰富方剂配伍理论，为组分中药研发提供新思路和新方法，为制定组分中药评审注册办法相关要求提供科学基础。2.2 组分配伍减毒增效机制研究选择参附方、参麦方等

5、代表性方剂，通过计算毒理学与实验结合的方式，比较研究组分配伍与饮片配伍方剂药效物质及毒性成分对P450酶的作用（包括诱导、抑制及P450酶参与其代谢），研究建立基于P450酶系统的方剂组分配伍研究技术体系，阐明方剂多成分相互作用在P450酶系统的具体表现及减毒增效配伍规律，揭示参附方组分配伍的作用机制，为临床合理用药及新药处方提供科学依据，探索建立含有毒中药的组分中药剂量安全窗及安全性评价的相关要求。2.3 组分配伍体内药代动力学研究重点围绕复方丹参方、参麦方、参附方等有效方剂，揭示在全方复杂物质背景下组分配伍与饮片配伍药效活性成分的体内暴露特征和调控机制，寻找方剂中能够影响成分暴露调控环节的

6、物质，进而发现该方剂配伍的药代动力学作用机制和条件，为进一步认识复方丹参方等的药效物质基础、配伍作用原理、促进临床合理用药和新产品研发提供科学依据。探索并建立中药的“多组分”和“复杂物质背景”药代动力学研究方法，并使其与前期研究已经建立的中药“多成分体系”药代动力学研究模式和方法相结合，构成一套系统完整的中药药代动学研究方法，并制定组分中药注册药代动力学相关技术要求的建议。2.4 多组分、多靶点相互作用研究在复杂性疾病治疗的背景下，针对心血管疾病发生后所涉及的血小板、血管、脂代谢、神经内分泌等重要病理环节，利用整合分子靶标和细胞表型双重筛选技术等现代生物技术手段研究药物组分对离体、在体疾病模型

7、的影响，系统研究补阴、补阳、益气、温阳、活血中药组分的药效，分析不同组分及配伍对主要靶点的作用及机制，以及组分间相互作用特点，研究组分配伍协同增效、拮抗减毒的作用规律，诠释 “七情和合”配伍理论科学内涵，为创制多组分中药提供依据，为制定组分中药评审注册中的药效学、药理学相关技术要求奠定基础。2.5 组分配伍网络调控机制研究选择芪参益气方、参麦方等临床有效方剂，采用系统生物学与网络药理学等研究思路与技术手段，通过组学分析、DOCKING、网络建模与实验验证等相结合的方法，研究发现方剂药效成分，揭示方剂有效组分配伍后各组分间的复杂非线性交互作用，包括不同有效组分在多个靶点和通路上的协同作用机制（组

8、-效关系），以及不同组分在疾病不同病理阶段的协同作用机制（时-效关系），建立方剂多种药效物质对疾病相关靶点和作用途径的网络调控模型。进而研究基于网络调控的组分配伍优化方法，为多组分药物设计和现代中药新药创制提供新途径，探索建立多组分中药研发通用的配伍优化方法，为多组分中药评审注册提供科学依据。2.6 组分配伍方药临床应用基础研究以脑梗死急性期为切入点，选择清热药物苦碟子注射液、活血药物血栓通注射液单用和共用为干预药物，开展随机对照临床试验、结合代谢组学、药代动力学等开展对清热活血药物的前瞻性临床疗效评价研究，揭示清热活血组分配伍的证效、量效、组效关系，深入探讨组分配伍的临床疗效、内在机制等科学

9、内涵，为多组分中药的临床评价新药提供科学依据。二、预期目标总体目标：在传统理论和临床经验指导下，以药效物质的体内过程和多靶点多途径调控机制为研究重点，结合临床系统评价，开展代表性方剂的示范研究，从多个层次揭示方剂配伍规律及其科学内涵，完善中药组分配伍的理论基础，为现代中药创制提供理论基础和技术方法学。五年预期目标：1理论创新及方法学研究：建立和完善基于效应的组分配伍新方法；从药物相互作用角度，建立现代中药组分配伍理论和配伍网络药理学研究方法，总结组分配伍应用规律，揭示七情和合配伍理论的科学内涵。2关键技术研究：建立中药组分ADME/T属性评价技术；建立基于多靶点生物效应的组分配伍相互作用研究技

10、术；建立基于代谢酶系统的方剂多成分相互作用评价技术；建立基于网络调控的多组分药物配伍优化技术等，为多组分中药研制及其注册标准制订提供技术支撑和科学依据。3人才培养：培养一批高水平中药学科带头人，培养博士后、博士研究生30名。4论文和专利：发表SCI收录论文50篇以上，申报发明专利12项。出版专著1部。三、研究方案1总体思路方剂的核心是配伍，合理配伍可以使方剂产生“既能使药各全其性，又能使药各失其性”的变化，发挥最佳疗效。因此，配伍规律研究是方剂现代研究的重要内容之一，采用现代先进技术方法和研究手段，揭示方剂配伍规律的科学内涵，是探索与发展传统方剂配伍理论的重要途径。本研究瞄准现代中药创制的技术

11、瓶颈，针对国家新药创制的重大需求，依托已完成的973项目“方剂关键科学问题研究”及“方剂配伍规律研究”工作基础和优势，选择复方丹参方、芪参益气方、参麦方、参附方等作为模型药物，围绕建立和完善组分配伍优化设计方法学，以药物间相互作用为切入点，围绕方剂配伍的体内过程、药效物质间相互作用、多靶点多途径药理毒理机制等方面进行系统研究，结合临床评价，阐明方剂配伍理论的科学内涵，构建组分配伍创制现代中药理论基础与技术体系。项目技术途径如下图所示： 图1 项目总体思路2. 创新点本课题的研究特色是在中医药理论指导下，采用现代分析化学、药物代谢学、药理学、毒理学、药物信息学、系统生物学等多学科手段，分别从不同

12、层次、不同水平研究方剂配伍规律。创新点包括：（1）创建中药“多组分”和“复杂物质背景”下的药代动力学研究方法，从ADME/T途径开展方剂药效物质间的转运与代谢作用研究，揭示方剂药效活性成分体内暴露调控机制及配伍作用，为临床用药和组方设计提供药代动力学信息。（2）建立和完善基于方剂综合效应接近最优的组分配伍、优化设计方法学，为多组分创新中药研发提供理论依据和技术支撑。（3）开拓中药网络药理学研究，通过组学分析、DOCKING、网络建模与实验验证等相结合的方法，揭示方剂组分配伍网络调控机制，为发展基于网络调控组分配伍优化方法提供依据。（4）从不同病理环节研究行气活血、益气活血、滋阴益气、温阳补气、

13、清热活血等不同配伍的药物间相互作用特点，从复杂性疾病治疗的角度诠释“七情和合”配伍理论科学内涵。3. 课题设置（1）课题设置思路本项目以组分间相互作用为基础，机体网络调控为特点，围绕组分配伍规律开展研究，探讨方剂多组分多靶点相互作用配伍机制，研究归结为三个层面（包括方剂配伍理论研究，方剂配伍规律的实验研究以及方剂配伍的临床系统评价），针对拟解决的关键科学问题，拟从组分配伍优化设计方法学及应用规律、组分配伍减毒增效机制、组分配伍体内药代动力学、组分配伍多靶点相互作用、组分配伍网络调控机制、组分配伍方药临床应用基础研究等六个方面开展研究，六个课题相互联系，相互依托，将方剂组分配伍规律作为各课题的技

14、术纽带贯穿整个研究工作，并通过上述研究诠释“君臣佐使”、“七情和合”等方剂配伍规律的科学内涵。在课题部署上，课题1主要开展基于文献的组分配伍与饮片配伍相关性研究和方剂配伍的系统评价研究，建立及发展基于效应的组分配伍优化设计方法，发现应用规律；课题2主要从P450酶系与肝转运体的角度研究多组分配伍与饮片配伍减毒增效作用相关性，研究方剂药效物质与毒性成分的相互作用，解决方剂多成分转运过程研究的关键共性问题，提供增效减毒配伍的科学内涵；课题3着重研究比较复杂物质背景下组分配伍、饮片配伍药效物质体内暴露和调控机制，探索并建立中药的“多药体系”和“复杂物质背景”药代动力学研究模式和方法，从体内吸收代谢过

15、程的角度诠释方剂配伍的科学内涵；课题4主要研究代表性方剂多成分多途径机制及作用靶标，比较研究方剂配伍与病证的相关性，揭示方剂药效物质对疾病不同病理环节的协同/拮抗、增效减毒的整合调节作用关系；课题5主要研究方剂多种药效物质对疾病-靶点网络的影响，从网络调控的角度诠释方剂配伍规律，探索基于网络调控的方剂配伍优化方法，为创制临床有效方剂为源泉的多组分药物提供新思路；课题6主要研究能够反映中医药疗效优势的临床评价方法，从临床的角度系统评价方剂配伍的科学性。六个课题有分工、有协作，也有多学科的交叉与融合，相互配合，形成一个有机整体。（2）各课题之间的关系各课题之间优势互补，相互联系。课题组1主要侧重于

16、理论层面研究，通过对传统方剂配伍知识以及现代方剂配伍研究新方法的集成、提炼及理论升华，最终形成从文献与临床经验中发现方剂配伍规律的知识源，从而为其他课题研究提供理论基础。课题2、3、4、5侧重于实验层面研究，分别从肝脏转运、吸收代谢、功能机制等角度研究方剂配伍规律，并为基于临床验方的现代中药配伍优化与新药研发提供科学依据。课题6则侧重于临床系统评价层面的研究，结合临床研究探讨如何从临床的角度系统评价方剂配伍的科学性，并为揭示的方剂配伍规律提供可靠的科学依据。图2课题设置关系图课题一 组分配伍优化设计方法学及应用规律研究以古今文献方剂配伍理论的挖掘为切入点，梳理、传承、发扬方剂配伍理论发展的，建立和完善基于效应的组分配伍优化设计方法，明确组分配伍的特点和应用规律，开展基于文献的组分配伍与饮片