分子生物网络分析-第7章-信号转导网络PPT资料.ppt

1、因此，多细胞生物对外界的刺激（如物理、化学因素），需要细胞间复杂的信号传递系统来传递。,7.1.2信号转导通路,实现信号转导的一系列特定反应系统称为信号转导通路（signal transduction pathway）.信号转导通路是多细胞生物细胞间进行通信的关键过程，细胞内的各种生物过程都与各种各样的信号通路有关。生物过程包括：蛋白质-蛋白质/DNA相互作用、蛋白质翻译后修饰和基因表达调控等。,7.1.3信号转导过程,大多数信号转导过程都涉及在细胞内系列化反应的指令序列，这些生化反应是由酶来催化的，被第二信使激活，从而形成一条信号转导路径。若干条信号转导路径就可组成信号转导网络（Signal

2、 Transduction Network,STN）,7.1.3信号转导过程,细胞外的信号被称为第一信使；细胞表面受体接受细胞外信号后转换而来的细胞内信号称为第二信使；第二信使一般具有两个基本特征：1.第一信使同其膜受体结合后最早在细胞内出现并只在细胞内起作用的信号分子2.能启动或调节细胞内随后出现的信号应答。,7.1.3信号转导过程,第二信使是指在胞内产生的小分子，其浓度变化应大于胞外信号与细胞表面受体的结合，并在细胞信号转导中行使功能。第二信使都是小的分子或离子，包括cAMP,cGMP,Ca2+和二酰甘油（DAG）等。,7.1.3信号转导过程,第二信使是指负责细胞内的信号转导的胞内信号分子

3、。这些分子相互作用而组成一个STN，它接受外界信号，引起细胞的应答反应，并最生物体对外界环境的变化产生最适当的反应。细胞外信号可能是光线、发育信息、生长因子、激素、神经传导物质及营养物质等。,7.1.3信号转导过程,尽管不同的信号是由不同的信号机制产生的，细胞内的信号转导过程如图所示：,7.1.3信号转导过程,主要由以下几个步骤：,1.细胞外的信号或刺激；,2.信号由细胞的特定受体接收；,3.受体对信号进行转换；,4.信号由一系列的生化进行转换；,5.信号传递到细胞核内，使得细胞对外界刺激作用反应。,7.1.3信号转导过程,信号转导通路由各种各样分子组成，不同的信号通路其分子组成不一样。信号转

4、导通路基本组成要素是一样的，都必须具有识别信号、对信号作出响、并发挥相应功能的作用。,基本要素：受体、第二信使蛋白激酶，G蛋白,7.1.3信号转导过程,不同形式的胞外信号首先被细胞表面的特异性受体所识别，受体接收信号后会启动整个信号转导过程。特异性是分子识别反应的主要特征，主要是由信号分子与受体上的特定位点相结合来实现的。,7.1.3信号转导过程,受体：是一种能够识别和选择性结合某种配体（信号分子）的大分子，多为糖蛋白。根据细胞上受体的存在位置，可将受体区分为：细胞内受体细胞表面受体,细胞内受体主要位于细胞质基质或核基质中要主要识别和结合小的脂溶性信号分子；,细胞表面受体主要识别和结合亲水性信

5、号分子，包括分泌型信号分子和膜结合型信号分子。,7.1.3信号转导过程,根据信号转导机制和受体蛋白类型的不同，细胞表面受体可以分为三大家族：离子通道耦联受体G蛋白耦联受体酶耦联受体,7.1.3信号转导过程,不管哪受类型受体，一般至少有两个功能域，即结合配体的功能域及产生效应的功能域，分别具有结合特异性和效应特异性。,7.1.3信号转导过程,配体与受体结合后，需要通过具有信号转换功能的调节蛋白的介导才能够进一步激活信号转导过程。在细胞内，起转换器功能的蛋白质与GTP结合的蛋白质（也就是G蛋白）。,7.1.3信号转导过程,信号传递至细胞内，会引发细胞内信号放大的级联反应，如果这种级联反应主要是通过

6、酶的逐级激活来实现的话，其结果：将会改变细胞的代谢活性，或通过调控因子影响细胞内的基因表达，或通过细胞骨架的修饰改变细胞的形状。,7.1.3信号转导过程,2008年，美国内布拉斯加大学病理学和微生物学系及医学中心的Tom Helikar指出：细胞内信号转导是细胞外的化学信号通过细胞质向细胞系统传送，并由细胞系统对这些信号作出适当反应的过程。,7.2信号转导网络,7.2.1信号转导通路与疾病7.2.2 信号转导网络数据库资源7.2.3信号转导网络的研究进展7.2.4 信号转导网络研究展望,7.2信号转导网络,生物体的信息物质和受体种类繁多，细胞内的信息传递形成一个极其复杂网络系统。2003年，德

7、国布伦瑞克大学教授R.D.Schmid在论文中给出了利用计算机模拟方法研究STN的反应物浓度承时间变化的示意图，如图所示。,7.2.1信号转导通路与疾病,信号转导过程十分复杂：一个信号往往不是单一传导，而是存在许多其他蛋白质或信号去增强它、抑制它，构成了一个复杂的信号转导网络。难以进行类比、组织和分析。,7.2.1信号转导通路与疾病,现有研究表明，许多疾病的发生是由信号通路紊乱所导致的。例如，胰岛素信号通路的失调容易引起糖尿病和肥胖症等。Wnt/Notch信号通路与胰腺癌有关。因此，很多科学家一直致力于寻找与疾病相关的信号通路，并将其作为可能的生物标记（biomarker）。,7.2.1信号转

8、导通路与疾病,例如，Ideker等和Tan等利用信号通路信息和基因表达数据，找到了与疾病相关的信号通路；Levin等和李霞等通过综合考虑信号通路和基因组关联（GWAS）数据，找到了与疾病相关信号通路。因此，信号转导通路可以帮助人们理解疾病的产生过程，并可以帮助开发有效的治疗药物。,7.2.2 信号转导网络数据库资源,目前，虽然公共数据库像KEGG和BioCarta等保存有一些已知的信号通路，但是这些信号通路还只是实际信号通路的一部分，而且即便是这一小部分通路中的很多信号分子也是未知的。,7.2.2 信号转导网络数据库资源,因此，在有关信号通路的研究中，发现信号通路中的新组分和确定信号通路的网络

9、结构是非常重要也是必要的一步。目前生物学家们利用各种各样的实验手段，像RNAi，基因敲除或抑制、高通量单分子成像技术等，可以确定信号通路中的组分，但是实验手段来确定信号通路是一个费时费力而又代价高昂的过程。,7.2.2 信号转导网络数据库资源,随着信号转导数据的不断积累,有必要建立大规模的数据库收集已知的信号通路,为解释生物过程和疾病机理提供帮助.针对不同需求,人们已经建立了多种生物通路和分子相互作用的数据库,数据存储和展现形式各不相同.,7.2.2 信号转导网络数据库资源,7.2.2 信号转导网络数据库资源,Biocarta 是目前覆盖范围最广的信号通路数据库,包含了大量的通路细节知识,方便

10、进行单个分子的查询,但是单个通路规模较小,不提供批量下载.,KEGG和Reactome作为经典的信号通路数据库建立时间较早,图示清楚,下载方便,但与 Biocarta相比包含的通路数据不够全面.,7.2.2 信号转导网络数据库资源,近10年来，快速发展的生物信息学越来越引起人们的重视。与生物实验相比，利用生物信息学方法识别信号通路大大降低了实验的成本和周期，并且可以为实验提供指导。在信号转导过程中，信号的传递基本上是由一系列的蛋白质相互作用来实现的。,7.2.2 信号转导网络数据库资源,因此，蛋白质相互作用数据能有助于理解和揭示信号通路的形成和作用机制。近年来，随着高通量生物实验技术的进步，越

11、来越多模式生物的蛋白质相互作用数据开始涌现。这使得生物信息学家利用蛋白质相互作用网络开发精确的计算模型来识别信号通路及其所涉及的组件成为可能。,7.2.3信号转导网络的研究进展,自1977年1月以来至2007年12月，总共发表有关信号转导的论文48377篇，其中有11211篇被他人引用。,7.2.3信号转导网络的研究进展,1980年，生物化学和分子内分泌科学家、美国环境卫生科学研究院教授Martin Rodbell在信号转导研究中取得了具有里程碑意义的成果。他同药理学家、美国得克萨斯大学西南医学中心教授Alfred G.Gilman发现了G蛋白质及其在细胞信号转导中的作用，共获1994年诺贝尔

12、生理学或医学奖。,7.2.3信号转导网络的研究进展,细胞信号转导联盟：2002年，Alfred G.Gilman倡导成立了由美国、加拿大和英国等20多个研究机构的50多名科学家和1500多研究人员组成的“细胞信号转导联盟”（Alliance for Cellular Signaling,AfCS），制订了10年研究计划，每年有1000万美元的研究经费。,7.2.3信号转导网络的研究进展,AfCS计划研究了6个核心问题和对实验、新技术的需求：,7.2.3信号转导网络的研究进展,由于信号转导通路在生命中的重要性，在过去年半个世界，科学家们一直致力于信号通路的研究。与信号通路相关的学术论文在过去20

13、年中也在每年呈指数级增长。与此同时，多位科学家由于在信号通路研究方面的突出贡献荣获诺贝尔奖。,7.2.3信号转导网络的研究进展,7.2.3信号转导网络的研究进展,7.2.3信号转导网络的研究进展,7.2.4 信号转导网络研究展望,信号转导网络中广泛存在的交叉调控关系是生物复杂性的体现,与其承担的重要生物学功能有关,同时也给信号转导网络的生物信息学分析带来了许多困难.未来几年在该领域可能出现以下几个研究热点:,7.2.4 信号转导网络研究展望,（）随着现有通路不断的补充和扩展,可能发现通路之间更多的交叉联系,组成大规模的信号转导网络.对于大规模信号转导网络的结构属性分析成为可能,从而揭示信号转导

14、的一般作用机制和规律.,7.2.4 信号转导网络研究展望,（）为了满足实验人员的需要,可能出现更多的专门针对信号转导网络设计的生物信息学分析工具,寻找信号转导通路中的结构、功能模块和薄弱环节,发现可能的疾病标志物以及药物靶标.,7.2.4 信号转导网络研究展望,（）随着多种信号通路的作用机制被揭示,信号转导通路的定量数据不断积累,为动态模拟信号转导过程提供了基础.动态信号转导数据库的规模将扩大,同时信号转导的动态模拟和分析将成为主要的研究方向.,7.3信号转导网络的生物信息学分析,7.3.1 信号转导网络的特点7.3.2 信号转导网络的结构属性分析7.3.3 信号转导网络的建模和仿真,7.3.

15、1 信号转导网络的特点,信号转导网络的特点：动态性复杂性专一性,7.3.1 信号转导网络的特点,动态性,细胞信号在细胞、组织之间动态的穿梭.在信号转导通路中,各种分子被激活完成信号传递,然后恢复钝化状态,准备接受下一波的刺激.信号转导通路中各个反应相互衔接,形成一个连续而又有序的反应过程,完成动态的信号传递.,7.3.1 信号转导网络的特点,复杂性,机体内蛋白质相互作用十分复杂,一个信号往往不是单一传导,而是存在许多其他蛋白或信号去增强它、抑制它,构成了一个复杂的信号反馈系统,从而保证了信号传导的精确性。,7.3.1 信号转导网络的特点,专一性,鉴于细胞内存在多条信号转导通路,各条通路之间存在部分共同的信号分子,为了保证对不同的刺激能够产生特定的细胞响应,需要