精准肿瘤学新实践武汉于金明优质PPT.pptx

1、但肝癌/胰腺/脑瘤/子宫死亡率上升 常见肿瘤5年OS从50%66%;其中乳腺75%91%;肺12%19%;前列腺68%99%;结肠50%66%（CA 2017）,精准预防与重心前移是关键Science 2016;AACR 2016;Ca Statistic 2015,中美肿瘤发病率的变化趋势图,有的肿瘤行为因素比遗传因素更重要（重预防）健康的生活方式可降低约30%发病率和死亡率 有的肿瘤内在因素比行为因素更重要（重早查）肿瘤发生主要在于遗传因素占2/3（2016AACR）,基 因 因 素内因,行 为 因 素外因,新发166万/年 死亡59万/年,新发429万/年 死亡281万/年,200201

2、220195,20020036,美国肿瘤发病率和死亡率均持续双下降,在欧洲肿瘤死亡率已经超过心血管疾病（后者的病因和预测因素很明确且85%的发生与行为因素有关）,精准肿瘤学之界定,Current Status Precision Oncol肿瘤靶向治疗:Yes!肿瘤免疫治疗:Maybe 放化疗与手术:Not yet,在实体瘤靶向治疗中,以乳腺癌和淋巴瘤的疗效提高与治疗方式最为突出 2016 ASCO:基于分子标记物的精准治疗提高了疗效但是经济学毒性明显,RT/CT Stimulates Targets（EGFR/VEGF/ALK/PD-L1）,A Multicenter,Randomized,

3、Open-label,Phase II Trial Erlotinib vs EP with Concurrent RT in Unresectable StageIII NSCLC with Activating Mutation of EGFR（RECEL ML 28545;PI:Jinming Yu）,Primary Endpoint:PFS,Secondary Endpoint：ORR/LCR/OS/QOL/Toxicity/Molecular Marker,R,PD,Concurrent CRT（8wks）Cisplatin 50mg/m2,d1,8,29,36 Etoposide5

4、0mg/m2,d1-5,29-33 RT 60-66Gy/30-33fr,Concurrent Treatment（8wks）Tarceva 150mg/dayRT 60-66Gy/30-33fr,PD,Tarceva 150mg/day,up to 2 yrs,Inclusion criteriaChemonaive,inoperative stage IIIA/IIIB NSCLCEGFR mutation（+）Age:18-75 yrs,CCRT Vs CTRT for Stage-III/m（+）NSCLCRECEL Results:筛选260例而成功入组仅44例,RT+TKI,RT+

5、EP,PFS:27.9 vs 6.4mons,-survival%,EXCEL 0901,OS,2-year OS rate 80.00%（45 pts）,2-yr PFS rate 74.9%（45 pts）,PFS,2-yr OS:36%RTOG 8501（1998）,The Journal of Nuclear Medicine.Vol.52,No.10,October 2011,尼妥珠单抗+紫杉醇+顺铂+同步放疗（400mg）（45mg/m2）（20mg/m2）（59.4Gy）,颈胸段非手术 食管鳞癌患者（stage II-III期）,NXCELPhase III Trial:Ongo

6、ing,主要评价指标：生存期次要评价指标：临床缓解率、无进展生存期、EGFR表达,紫杉醇+顺铂+同步放疗+安慰剂（45mg/m2）（20mg/m2）（59.4Gy）,精准医学愿景,Missions of Precision Med2016 ASCO肿瘤进展-Dr Vose不能根据解剖和病理治疗 根据每位患者分子和基因选择给予治疗or 排除治疗希望精准肿瘤学可以精准到如测血型输血一样标准化 如测血压血糖体温之定量精准医学核心是个体与预测,个体化精准防治策略实现肿瘤个体化精准预防 筛查 诊断 分类 预测 治疗 预后,生物信息,分子遗传,分子影像,精准肿瘤学内涵与流程,临床医学和队列研究为平台,分子

7、病理,为何肿瘤治疗效果差,2015 ASCO Data for Lung Ca.医学是技术和艺术的完美融合关键靠真实世界的疗效而非数字游戏转化医学研究仍存在太多问题细胞动物;动物临床;体外体内局部整体;个体群体;静态动态机体的复杂性与肿瘤的未知性 各医院之间治疗水平的异质性LANSCLC 5 Yr OS 10%:J Natl Ca 2016科学的必然性并不能包含医学全部特殊性,Cancer Is A Tough Enemy,What are we doing,What is cancer doing,解决优化与完善 与循证医学依赖,解决标准与平衡 是表观的个体化,肿瘤治疗模式与进展,循证医学,

8、治疗决策=临床证据+临床经验+患者情况 精准医学已经达到提高疗效减轻损伤目的但也可能会掩盖了其它有效的治疗手段,Tr Advance:Art of Oncology智慧医学?精准医学拟解决最大与完美 依赖分子和大数据个体医学,Whats the Hotest Topic in 2016/2017?,Immunotherapy,x,Category:III/Indications:26/Tr:2nd1st lineWhy?,Tumor cell driver mutations,The marker defines the tumor targetThe marker defines a fac

9、tor in host responseVery different types of biomarkers,but together they define the immune landscape,Lymphocytes,Endothelial cells blood vessels,Microenvironment changes,两类不同治疗靶点:肿瘤和微环境,17,Elimination,Equllibrium,Escape,免疫治疗:阴阳五行与相生相克,CheckMate 012:Nivo+Ipi:ORR 39-47%Beyond（avastin+paclitaxel+Carbop

10、latin）:ORR 54%,Median PFS 9.2m,Median OS 24.3m2016 ASCO,Dual Checkpoint InhibitorsCheckMate 012 phase 1b:Nivo+Ipi vs Nivo,1st-line,advanced NSCLC,Combine Nivo&Ipi for Recurrent SCLCCheckMate 032:Lancet Oncol 2016,ORR=19-23%;PFS=3.4 No correlation ORR with PD-L1 expressions ORR=25%from NCCN Guildline

11、 in 2nd line ChT for ES SCLC and 26.7%-84.3%from publications,Socinski M et al ESMO 2016,Nivolumab,Chemotherapy,Months,24,21,18,15,12,9,6,3,27,100,80,60,40,0,20,0,Nivolumab n=211,Chemotherapy n=212,Median PFS,months（95%CI）,4.2（3.0,5.6）,5.9（5.4,6.9）,1-year PFS rate,%,23.6,23.2,All randomized patients

12、（1%PD-L1+）:HR=1.17（95%CI:0.95,1.43）,HR=1.15（95%CI:0.91,1.45）,P=0.2511,CheckMate 026:Nivolumab vs ChT in 1st-line NSCLC Primary Endpoint（PFS 5%PD-L1+）,KEYNOTE-021:免疫加化疗Vs化疗,Langer C et al Lancet Oncology 2016,肿瘤免疫表型与治疗疗效分类,免疫沙漠型,免疫豁免型,免疫炎症型,Chen et al.2017 Nature,肿瘤免疫表型分类与治疗疗效,免疫沙漠型,免疫豁免型,Response免疫炎

13、症型,Non-response,2017 Nature,影响肿瘤免疫治疗有多重因素,2017 Nature,影响肿瘤免疫治疗有多重因素,免疫治疗预测指标:多重复杂/动态变化,2017 Nature,Why Anti-PD-1/L1 Resistance缺乏肿瘤相关抗原的递呈表达淋巴细胞功能的下降或者耗竭活化免疫细胞无法浸润肿瘤内肿瘤负荷大难以逆转免疫逃逸免疫治疗药物的药效脱失靶点,免疫治疗耐药机制,晚期NSCLC治疗:成功/失败,Most ExpensiveBest Care:2015 ASCOEarly palliative care:2.7 mons（11.6 vs 8.9）Support

14、ive Care,RT:$6000/yr（N Engl J Med）Bevacizumab（ECOG 4599）:1.2 Nivo+Ipim:$28万/yrMedscape 2016:PD-1成本提出阈值Benefit4mons免疫类爆炸和替尼扎堆同质化竞争与差异化发展 少数人的治疗推荐不应作为临床指南或临床实践,2016 ASCO&ASTRO,key Words of OncologyEnhancing Value&improving Outcome:2016 ASTRO We dont need papers,We need Outcome:2016 ASCOUS Vice Preside

15、ng BidenOutcomeValue=All Cost,美国现有13台质子只有2家在盈利,其中1家已破产.ASTRO 2013 Prostate&2016 for NSCLC:疗效和损伤无差别但cost:$1.1/1.6/3.2万（3DCRT Vs IMRT Vs PT）,RTOG 1308尚未发现优势,肿瘤免疫治疗,肿瘤免疫治疗:在争议中前行,Clinical Trial Evidence still Elusive,2016 ASCO Annual Meeting,肿瘤因素,肿瘤微环境,宿主因素,驱动 基因,分子 标志物,免疫 细胞,肿瘤 间质,免疫 因子,分泌 因子,免疫治疗与免疫逃

16、避之标志物,理想标记物包括临床/基因/免疫三要素,理想肿瘤标记物,Tumor Biomarkers能够指导肿瘤的精准治疗 100%的敏感性与特异性 和肿瘤分期及负荷正相关 具有所在器官特异性特点 能实现理想的预后和预测相关预后预测标记物肯定是多个而并非一个 肿瘤治疗相关通道也同样是多条而并非一条,免疫治疗面临严峻挑战,Challenges of IT标志物空间时间与选择的异质性PD-L1;TILS or Others检测技术误差及标准临界值选择 标记物表达肿瘤细胞或免疫细胞 治疗有效后下一步免疫治疗选择停药/减量/原剂量继续治疗的时间疗效评价也没有理想的评价标准缓解/混合缓解/假性进展/超级进展,NICE免疫治疗符合成本效益要求:PD-L1表达/药物降价/可减小药物剂量,免疫指标