趋势分析PPT推荐.pptx

1、通常情况下，每种规格、每种内包装形式的药品，至少每年应当考察一个批次，除非当年没有生产。,2 相关法律法规,2022/10/7,WHO TRS996 Annex 35.Pharmaceutical quality system and quality risk management Due to the inherent variability of biological processes and starting materials,ongoing trend analysis and periodic review are particularly important elements

2、of PQS.Thus,special attention should be paid to starting material controls,change control,trend analysis and deviation management in order to ensure production consistency.由于生物学过程和原辅料存在固有的可变性，所以持续的趋势分析和定期回顾就构成了药品质量体系（PQS）的重点要素。因此，应当重点关注原辅料控制、变更控制、趋势分析和偏差管理，从而保证生产的一致性。,2022/10/7,21 CFR 211.110小节“中间产品

3、和成品取样和检验”要求，“合理的中间控制质量标准应当与药品最终质量标准一致。如果可能，应当由历史中可接受的工艺均值和变异估计得到。适用时，应当运用恰当的统计学方法确定。”211.165小节“成品检验和放行”要求，“质量部门的取样和检验的接受标准应恰当地保证药品批次满足每一项恰当的质量标准和统计质量控制标准，作为批准放行的条件。统计质量控制标准应当包含恰当的接受水平和（或）拒绝水平。”CFR 211.110小节“中间产品和成品取样和检验”要求，“应当建立书面的中间控制规程，对每批产品的中间物料取样检验，监测可能对中间物料和药品质量属性带来变异工艺。”,2 相关法律法规,2022/10/7,药品C

4、GMP法规的质量体系途径指南27建议，通过统计工艺控制方法持续识别和评估工艺趋势。工艺验证指南建议，在日常生产中持续地收集相关工艺趋势，物料、中间产品和成品的质量数据，由经专门训练的人员负责统计学趋势分析并审核。建议由统计学家或受过充分的统计工艺控制技能训练的人员制定数据收集方案和用于衡量工艺稳定性和工艺能力的统计学方法和流程。ICH 指南Q8（R2）药品开发指南建议，在生产中运用统计工艺控制的方法监测生产工艺。Q9质量风险管理列出建议使用的常用统计学工具，包括控制图，工艺能力分析等。,2 相关法律法规,2022/10/7,趋势分析的概念及意义相关法规要求趋势分析范围及指标武汉公司趋势分析执行

5、情况常见趋势分析方法,3.1 趋势分析范围,2022/10/7,对工艺参数、分析结果等内容汇总分析原辅材料、内包装材料验收、检验质量；中间品、成品及稳定性试验样品的检定结果；参考标准品检定结果；关键工艺参数；环境监测；工艺用水；动物质量；质量管理指标（不符合性的趋势分析、CAPA系统的运行情况）。设备设施验证及再验证关键设备维修情况不良反应趋势分析投诉趋势等,3.2 趋势分析指标,2022/10/7,关键质量 属性（CQA）,关键工艺参数（CPP）,物理、化学、生物学或微生物的性质或特征，其应在适当的限度、范围或分布内，以保证产品质量。,此工艺参数的变化会影响关键质量属性，因此需要被监测及控制

6、，确保生产产品的质量。,定量指标 定性指标,3.3 趋势分析指标选择,2022/10/7,2,1,3,4,危害分析 根据工艺流程，对每一个工艺步骤进行危害分析,确认关键控制点中的CQA和CPP建立关键限制/标准,趋势分析在CQA和CPP中确认趋势分析指标，进行监测控制,确定关键控制点 可以运用逻辑方法的决策树确定关键控制点.,产品工艺风险分析（HACCP）,趋势分析指标的选择,CPP、CQA,基于风险,2022/10/7,趋势分析的概念及意义相关法规要求趋势分析范围及指标武汉公司趋势分析执行情况常见趋势分析方法,2022/10/7,4.1 武汉公司趋势分析适用范围,产品关键质量指标（CQA）包

7、括中间品、成品、产品稳定性考察。,产品生产关键工艺参数、关键控制参数（CPP）如单一收获物、收率等其质量分析对产品有重要意义的，也应进行趋势分析。,质量回顾及风险控制风险分析、偏差调查、CAPA、质量回顾、OOS调查和OOT调查的数据分析与趋势分析。,2022/10/7,4.2 职责与流程,质量保证部,质量控制室,生产科室,负责评估关键工艺参数输出结果，并对确认的关键工艺参数输出结果开展数据收集和初步分析。负责关键控制参数的界定与评估，并对确定的关键控制参数开展数据收集和初步分析。,负责对检测数据（中间品、成品、稳定性考察）及时录入和初步分析。并按时提交生产部门和QA进行趋势分析,参与关键工艺

8、参数、关键控制参数和关键质量参数的评估和确认。负责收集产品的质量数据，负责完成中间品、成品、稳定性的趋势分析。负责收集其他部门、科室提供的周期性趋势分析数据与资料。,数据收集，初步分析,关键工艺参数，关键控制参数,日常监控,日常监控,数据收集，初步分析,各种检测数据,提交数据,数据核对,数据录入,是否建立警戒限、行动限,是,否,趋势判断,建立警戒限、行动限,不符合,符合,警戒限、行动限通知,质量稳定,启动调查、CAPA,2022/10/7,以折线图表示要标明该指标的警戒限、行动限、平均线、法规限度或企业标准限度。,统计其在样本中所占的百分比此类数据主要是指定性检测或监控的结果，如阴性、阳性、合

9、格、不合格等。,01,02,4.3 趋势分析方法,2022/10/7,01,05,04,02,03,数值型数据,各质量参数警戒限与行动限具体值的设置必须符合该产品的企业注册标准，以年度生产周期的全部合格数据分析结果制定，新上市产品和年度生产批次较少的产品，以最近6批生产的全部合格数据分析结果制定。,当数据符合正态分布，可采用警戒限以算数平均值2个标准偏差计算；行动限以算数平均值3个标准偏差计算。若以标准偏差计算出的警戒限或行动限超出标准限，则应考虑依据其他方法制定，如阀值法、公差限值法等。,阀值法：直接取0.95分位数，例如微生物数据。将所有数据排序，取其0.95分位数作为警戒限，取其0.99

10、分位数作为行动限，若该数为整数，则取此数为限。若不为整数，数值取较小邻近值。公差限值法：即根据标准值的百分比限度作为警戒限和行动限。,单侧和双侧统计方式均可用于趋势分析。如CQA、CCP、CPP值为接受点或双侧区间，宜采用双侧限值；若CQA、CCP、CPP值为表述为“高于”或“低于”等标准时,也宜采用双侧限值，以此来判断参数波动大小。,在质量趋势分析中，对涉及标准品更换、工艺发生变更等，对变更批次的节点进行标注，通过对节点前后的质量趋势进行对比，判断变更后的质量是否发生异常波动。,4.3 趋势分析方法,2022/10/7,4.4 趋势分析中警戒限和行动限确认通知,每年质量回顾完成后相关QA人员

11、根据上年度产品CQA、CPP、CCP的趋势分析结果，确定本年度该产品相关CQA、CPP、CCP趋势分析的警戒限和行动限。,QA确定限值,该警戒限和行动限经QA经理审核批准后，由相关QA人员发放相关部门。相关部门以此限值为标准进行相关数据的趋势分析与日常监控。,QA发放文件,该报告发原件由质保部保存，复印件加盖质保部部门公章后发放相应部门并以此执行。,相关部门执行,2022/10/7,4.5 趋势分析异常的处理,当定量指标未达到警戒限限值，但连续7个点向着超警戒趋势发展,异常处理,应立即报告相关科室负责人及QA，开展调查并确定（可能的）根本原因，制定相应的纠正预防措施。,当定量指标超出警戒限限值

12、,科室或QA人员应立即向部门、科室负责人发出警告，同时向上级QA人员汇报，密切关注该指标的运行趋势，并进行连续批次的监控，如有必要，应开展调查并确定根本原因。当定量指标连续三次结果超出警戒限时，开展调查并确定（可能的）根本原因，制定相应的纠正预防措施。,当定量指标超出行动限限值,应立即报告相关科室负责人及QA，开展调查并确定（可能的）根本原因，制定相应的纠正预防措施。,当定量指标不符合上下情况，但趋势图上连续10个点在均值的一侧,则应立即发出警告，提示相关科室负责人、QA引起重视，密切关注该指标的运行趋势。必要时调查并确定根本原因，进行连接批次的监控。,当定性指标有异常（如合格率下降等）,应立

13、即报告相关科室负责人及QA，必要时也应对出现的不良趋势展开跟踪调查并有书面记录。,2022/10/7,小结及思考,趋势分析能否解决技术问题？趋势分析对于稳定的生产工艺是管理问题的手段、对于工艺研发及质量提升可以发现不良或进一步优化的趋势，进而调整技术思路或方法，达到解决技术问题的目的。质量源于设计：工艺路线、CPP CQA,2022/10/7,2022/10/7,趋势分析的概念及意义相关法规要求趋势分析范围及指标武汉公司趋势分析执行情况常见趋势分析方法,5.1 统计过程控制,2022/10/7,统计过程控制（Statistical Process Control.SPC）,定义：主要是指应用统

14、计分析技术对生产过程进行实时监控，科学的区分出生产过程中产品质量的随机波动与异常波动，从而对生产过程的异常趋势提出预警，以便生产管理人员及时采取措施，消除异常，回复过程的稳定，从而达到提高和控制质量的目的。目的：利用控制图分析过程的稳定性，对过程存在的异常因素进行预警；,5.2 控制图,2022/10/7,控制图又称管理图。它是用来区分由异常原因引起的波动，或是由过程固有的随机原因引起的偶然波动的一种工具。控制图建立在数理统计学的基础上，它利用有效数据建立控制界限。控制界限一般分为上控制限（UCL）和下控制限（LCL）。,5.3 警戒限和行动限制定的相关报告及标准,2022/10/7,PDA TR No.59 Utilization of Statistical Methods For Production Monitoring