可多华临床研究新进展优质PPT.pptx

1、a1A:63%;a1B:6%;a1D:31%BPH患者:85%;1%;14%,a 受体阻滞剂：阻断前列腺及膀胱出,1口处的a受体，缓解梗阻症状1A,Doessubtypeselectivityofferadvantages?,Does a,1D,-AR blockade preferentially,decrease symptoms?,Selective a,1A,-AR blockade increased,flow rate,but had no effect on symptoms,Effects of a1-AR Antagonists onBPH,Blockadeofprostat

2、ica-ARsdoes notpredicttherapeuticoutcome,Isthebladderresponsible?,Clinical,BPH,a受体阻滞剂的前列腺外作用1,膀胱中枢神经系统,a1-andb-ARsinthehumanbladder,Normally,b-ARs predominate,over a-ARs,Is this changed in outflow,obstruction?,Distribution of a1-ARs,a1-ARmRNAexpressioninthehumanbladde,Malloy et al,J Urol 160:937,199

3、8,a,1,-AR expression is low（6.31.0,fmol/mg）,but reproducible,a,1d,:,66%,a,1a,:,34%,a,1b,:,0%,Distribution of a1-ARs,膀胱：梗阻后a受体亚型上调1D,大鼠膀胱a1D mRNA的表达在梗阻后上调,Hampel et al.,J Urol 167:1513-1521,2000,Combination Therapy for BPH,Bladder OveractivityDoxazosin+Antimuscarinic?（Tolterodine）,a受体阻滞剂的前列腺外作用1,膀胱中枢

4、神经系统,SpinalCord,DRG,Detrusor,TrigoneUrethra,Afferent Pathways,a1-AR mRNAexpressioninthehuman spinalcord,Smith et al,Brain Res Mol Brain Res 63:254,1999,a,1A,-,a,1B,-,and a,1D,-AR mRNA,can be demonstrated in th,parasympathetic nucleus in,sacral spinal cord,a,1D,-AR mRNA predominates,Spinal Distributi

5、on of a1-ARs,Sitesof action,Does bladder hypertrophy,secondary to outflow obstruction,modify spinal/supraspinal a,1,-AR,functions?,Effectsofa1-AR Antagonists,Prazosin ICV,Prazosin ICV,Normalrat,Obstructedrat,CNS Effects ofa1-AR Antagonists,Innormalrats,andinratswithoutflowobstruction,volume-inducedb

6、ladderactivityinvolvesspinalandsupraspinala1-ARsBladderoutletobstructionseemstoenhancetheimportanceofthesereceptors,CNS Effects of,a,1,-AR Antagonists,a1-ARsand spontaneously hypertensiverats（SHR）SHR have increased noradrenergic innervation,increased voiding frequency,and bladder overactivity,The a1

7、-Adrenergic Receptor BPH,Effectsof intrathecal（i.t.）doxazosinon micturitioninSHR,The a1-Adrenergic Receptor Hypertension and BPH,a 受体阻滞剂：阻断膀胱及CNS的a,11D受体，缓解刺激症状,Lower Urinary Tract Symptoms（LUTS）Associated With BPH,Obstructive symptomsPhysical MassMuscle Tone,Irritative symptoms,LUTS=prostate+bladde

8、r+CNS,（a1A）（b,a1D）,（a1D）,LUTS,a 受体阻滞剂对受体亚型的亲和力1,多沙唑嗪 特拉唑嗪 坦索罗辛 萘哌地尔,亲和力a1A:a1D1:1.61:212.6:11:3,Forray C,et al.Exp.Opin.Invest.Drugs 1999;8（12）:2073-2094 Takei R,et al.Jpn J Pharmacol 1999 Apr;79（4）:447-54,是否a1受体阻滞剂都一样？,-可多华与坦索罗辛交叉对照试验,可多华与坦索罗辛交叉对照试验,随机、双盲、多中心、交叉对照英国的个试验中心共入选名患者期各周的治疗期，间隔周药物清洗期可多华起始

9、剂量，最大剂量 坦索罗辛起始剂量，最大对比、及安全性,Kirby R.BJU International.2003;91:41-44,试验设计,安慰剂清洗期,多沙唑嗪,坦索罗辛,坦索罗辛,多沙唑嗪,2周,随机分组,8周,清洗期,8周,2周,Kirby R.BJU International.2003;41-44,可多华改善 IPSS 优于坦索罗辛,IPSS与基线值的改变,6.4 0.5,8.0 0.5*与坦索罗辛相比 P0.05,Kirby R.BJU International.2003;41-44,可多华改善 Qmax 优于坦索罗辛,Qmax与基线值的改变,*与坦索罗辛相比 P=0.089

10、2.6 0.4*1.7 0.4,Kirby R.BJU International.2003;41-44,两组安全性、耐受性相似,Kirby R.BJU International.2003;41-44,试验结论,可多华的疗效优于坦索罗辛两种药物都良好耐受使用坦索罗辛期间的患者因出现不良 事件退出试验，使用可多华期间无一例 退出,Kirby R.BJU International.2003;41-44,a 受体阻滞剂与下尿路症状1,及受体都与LUTS有密切关系单纯阻断某种受体亚型可能造成LUTS 临床改善的不充分？可多华阻断及受体作用较全面，改善LUTS更显著,可多华改善BPH症状的其他机制,

11、多沙唑嗪改善膀胱、前列腺血运的作用,受体阻滞剂改善LUTS的机制，除阻 断CNS、膀胱、前列腺的、受体 外，是否还有其它作用？多沙唑嗪阻断受体，改善膀胱 和前列腺的血运及缺氧的研究,Das AK,et al.Neurourology and Urodynamics 2002;21:160166.,多沙唑嗪改善膀胱血运的实验,32只大鼠平均分为两组对照组治疗组，服用4周的多沙唑嗪4周后，两组各取一半，使膀胱流出 道部分梗阻梗阻2周后，比较两组的膀胱血运和膀 胱功能,Das AK,et al.Neurourology and Urodynamics 2002;160166.,多沙唑嗪改善膀胱的血运

12、,Das AK,et al.Neurourology and Urodynamics 2002;160166.,多沙唑嗪降低梗阻后的膀胱肥厚程度,Das AK,et al.Neurourology and Urodynamics 2002;160166.,多沙唑嗪在一定程度上改善 梗阻引起的膀胱收缩异常,Das AK,et al.Neurourology and Urodynamics 2002;160166.,二、可多华与代谢综合征,-可多华在老年患者中的应用,BPH往往与其它老年疾病携手而来,Boyle,2002,BPH,高血压,血脂异常,肥胖,2型糖尿病,ED,高血压,血脂异常,肥胖,高

13、胰岛素血症,代谢综合征,BPH,Metabolic Syndrome,代谢综合征与BPH,高血压、肥胖、高胰岛素血症、BPH 的症状都与交感神经张力增加有关联BPH是否是代谢综合征的一部分？,代谢综合征与BPH：交感神经张力,代谢综合征,BPH,交感神经张力,a1受体阻滞剂与高血压,在大于60岁的老年男性中，每8人就有1 人同时患有BPH和高血压，这些疾病在 发病机制上存在一定的联系，治疗上更 需要作为一个整体来考虑受体阻滞剂是治疗高血压的一线药物 之一,a1受体阻滞剂的降压效果 与交感神经张力有关,坐位血压的变化（mmHg）,048121620,SBPDBPSBPDBPSBPDBPSBPDB

14、P,多沙唑嗪对于血压正常者/高血压患者血压的影响血压正常患者高血压患者多沙唑嗪安慰剂多沙唑嗪安慰剂,血脂改变的比例（%）,*,*,*,p=0.0001,Pool JL.Br J Clin Pract Suppl 1994;74:812.,可多华与血脂代谢多沙唑嗪对血脂具有有利影响,总胆固醇的变化（mg/dL）,TOHMS研究,可多华与血脂代谢多沙唑嗪对血脂具有有利影响,可多华对脂质代谢的作用,提高脂蛋白脂肪酶的活性甘油三酯HDL抑制VLDL的合成与分泌,总胆固醇,甘油三酯使LDL受体上调LDL抑制胆固醇的合成,LDL载脂蛋白 B,胰岛素抵抗/2型糖尿病：老年常见疾病,糖耐量异常,糖尿病逐渐加重

15、,死亡,严重事件,胰岛素抵抗 高胰岛素血症 HDL甘油三酯 高血压,动脉粥样硬化 高血糖,动脉硬化进展 视网膜病变 神经病变肾脏病变,冠心病 截肢 失明 肾衰,遗传因素 环境因素营养肥胖缺乏运动,糖尿病发病,合并症,胰岛素抵抗,高血压,纤溶系统,障碍,高胰岛素,血症,高血糖,高甘油三酯,血症,VLDL,升高,HDL-C,降低,高凝状态,动脉粥样硬化,内皮功能,障碍,胰岛素抵抗与动脉粥样硬化的关系,血糖,mg/dL,胰岛素,micU/ml,使用可多华前 使用可多华后,150,180,210,240,270,300,330,360,10,20,30,40,50,60,70,80,*,0,30,90,120,0,30,90,120,*p0.05 by ANOVA,60时间（分）,60时间（分）,n=36,n=36,血糖反应,胰岛素反应,可多华改善胰岛素敏感性,使用可多华前 使用可多华后,Dominguez LJ et al.Am