群体药物代谢动力学PPT资料.pptx

1、众所周知，所有药物都显示药 代动力学的差异性。由于受试对象的个体特征、营 养状况、遗传因素的不可造成药物体内过程的差异 性，致药代动力学参数具有很大的个体间及个体内 差异。通常I期临床试验中采用健康志愿者进行药代动力学研究，其结果未必代表在II、III期受治患者 群体。为了描述来自各受试者参数的离散程度与分 布情况，确定药动学参数平均值与标准差，以便能 估算单个病人的药动学参数，研究疾病对药动学的 影响，就必须研究药动学群体参数,群体药代动力学就是要依据被称之为固定效应（fixed effects）和随机,效应（random effects）的许多因素对群体病人内固有的动力学差异性 进行描述。

2、所谓固定效应是指药动学参数的平均值；随机效应是指不能5 通过固定效应加以解释的药动学差异性的定量描述。前者系不同患者特 征的函数。这些特征包括（1）年龄、体重、身高以及性别（2）基础病理学，如肝、肾功能损害以及（3）药物处置的其他影响因素，如同时给予的其它药物引起的药物相互 作用，吸烟饮酒习惯等。后者包括药动学的个体间及个体内差异性。对 这些固定效应和随机效应的估算能够使我们：,（1）设计适合于特定病人群体如老年人、儿童以及肝肾功能障碍者的给药 方案。,（2）设计并借助于反馈技术优化病人的给药方案。,6,第2节群体药代动力学研究所要求的资料及其搜集与分析,一、资料与搜集在群体药动学研究中资料搜

3、集极其重要，对研究之成功与否具 有相当大的影响。群体药动学通常要求两类资料，即动力学资 料（kinetic data）和人口学资料（demographic data）。,动力学资料又分两类，其一为与深度测定相关的给药方案资料，即剂量、给药途径、剂量间隔等，其二为浓度时间资料，即 血药浓度测定值及取样时间。血药浓度又有稳态谷浓度，平均 稳态浓度、静脉和口服给药后任何时间测得的浓度等。人口学 资料包括病人的病理生理状态，如年龄、性别、体重、身高、吸烟饮酒习惯、疾病性质及严重性、同时给予的其他药物、生 化及血液学指标等。,7,资料的整理归类是群体药动学研究中值得密切重视的一个方面。资料分析工作者需要

4、将众多不同来源的资料加以消化归类整理，这不仅需要时间且涉及相当多人员。必须强调的是应重视资料 的精确性和一致性，研究过程中测定方法检测限的改变以及操 作步骤的改变将无疑损害药动学结果。资料的搜集与储存可通 过特定设计的临床药动学/临床药效学资料库进行，现已有许多,适合的资料库程序可供使用，如dBASE（Ashton-Tate），,Louts 123（Lotus Development Corp.）等。,当资料被积累需要归纳整理时，图示法是一个非常值得提倡的 方法。通常采用的方法有散点图法和直方图法，例如浓度对时 间散点图，血清肌酐浓度、体重、年龄等的频度直方图。,二、资料分析,群体药动学资料的

5、分析有许多方法，通常有三种：,81.单纯聚集法将所有个体的同一时间点的浓度数据先平均，然后将平均血药浓度时 间资料拟合到适当的动力学模型，从而求得参数。2.二步法先对单个个体的原始浓度时间数据拟合适当的动力学模型，求出个体 的药动学参数，然后再求出所有个体的药动学参数的平均值及标准差。3.NONMEM程序法根据药动学群体参数以及新病例的临床常规数据如身高、体重和肾功能 等化验数据，利用计算机初步推算个体化给药方案，并预测可能达到的 血药浓度；然后根据实测血药浓度，对比修正个体药动学参数，如此继 续反馈修正，直至达到需要的血药浓度。,单纯聚集方法无视数据的差异，仅能得出参数的平均值，不能获得参数

6、 的标准差，故精确度差，应用价值不大；二步法目前应用较多，但每例 受试者采样次数较多，通常为10-15次，不易为患者接受，且研究费用很 大。而NONMEM法只要求每名受试者测定血药浓度1-2次，如同常规检,9,第3节,NONMEM程序,一、基本原理与特点NONMEM即非线性混合效应模式（Nonlinear Mixed Effects Model）。它对所观察到的血药浓度时间数据的描述是根据许多固定效应参数我QK和 两种类型的随机效应参数（个体间方差 QK2及个体 内方差 2）。NONMEM的功能誻要获得QK、QK2及 2 的平均值，于是如果资料是由一系列血 药浓度时间测定值Cij组成（角注是指

7、在第j个患者 第i次测定），则预期血药浓度Cij为：Cij=F（dosej，j，tij，CLj，Vdj（10-1）,更为有用的是NONMEM能将会这些参数值和病人的其它可确定 性加以联系，例如，药物消除率可能和血清肌酐浓度以及体重有 关。NONMEM将群体当着一个分析单元而不是个体，能够同时10 对所有受试者的资料加拟合并估算出参数，并且通常对每一个体 只需要很少的资料点，因而能够获得更加多的代表性样品，以致 一步就能表明动力学参数与病理生理特征之间的定量关系，这些 关系可以解释在群体内存在的大量的个体差异性。与目前正在使用中的大多数药代动力学计算机程序不同，NONMEM可以直接估算药动学群体

8、参数。这种程序与二步法中 以个体作为分析单位不同，它以群体作为分析单位，因此通常的 最小二乘法的基本假设已不再成立。最小二乘法是基于参数单态 以及通过适当转换变为正态分布这一假设的，对于多态或偏态分,布者不适用，目前一个替代性非参数极大拟然法（Non-para,metric Maximum Likelihood，NPML）已经开发以解决这 一问题，应用此法不需对参数的分布类型作出预先假设。,11,NONMEM程序的另一特点是将经典的药动学模型 与群体的统计模型结合起来。药动学参数估算中除了 个体间误差外还包含其它来源的误差，如测定误差，计算误差等，统称偶然误差。误差与血药浓度间存在 部分的比例

9、关系，故NONMEM程序中最后以下述 药动统计学的统一方程来描述群体血药浓度的变化 规律：,Cij=Mij+（,2Mij2+1）1/2,ij,（10-2）,（10-2）式中Mij=（F jDj/Vdj）eCLj/Vdj tij，,为比例,常数，描述误差与血药浓度之间的关系；ij为随机变 量。,12,NONMEM也有局限性，当药理反应与血药 浓度关系不佳时就不适用；NONMEM一般 要求每例收集血样24次，但每个亚群就需 积累50100例数据。,二、举例,为具体说明上述原理，现以地高辛为例说明之。该药吸收不完全，个体差13,异很大，片剂生物利用度变动在2090%之间；消除以肾脏排泄为主，肾 功能

10、影响半衰期，血尿素氮及肌酐清除率测定有助于剂量调整。根据以上 药动学特征，选定一室模型，并将生物利用度F，清除率CL及分布容积 Vd作为待测药动学参数。计算机的主要工作内容分实测血药浓度反馈前 及反馈两个阶段：反馈前阶段即实验开始阶段，此时新病例的血药浓度尚未测定，计算机输 入的主要项目为新病例的特征值，为性别、年龄、身高、体重、用药史、血清肌酐及血尿素氮值以及医师的治疗意图，包括目标血药浓度，达稳态 时间以及给药间隔。此阶段的主要计算项目有体表面积及肾功能，据此结 合药动学群体参数，估算新病例的药动学个体参数，进而根据一室开放模 型设计新病例的给药方案。,反馈阶段开始于获得血药浓度实测值之后

11、。此阶段主要输入项目包括上次 输入数据的修改与增加，血药浓度实测值与测定时间等。计算机根据反馈 信息，修正药动学个体参数，重新设计给药方案，如此重复进行12次，可使血药浓度逐步达到医师规定的目标浓度。,14,虽然每例仅测定23次血药浓度，但如例数较多，比,为100例以上，则完全可以为每一药动学参数确定这,100例群体的均值和标准差。药动学参数F、Vd及 CL必须相互独立，故在统计均值及标准差时，还应 测定它们间的相关性，三种参数应有三个均值，三个 标准差以及三个相关系数，总共9个统计参数与血药 浓度时间方程式一起，便可描述这一群体的药动学特征。如前所述，地高辛的清除率与肾功能有关，可 用下式表

12、示：,CLj=A+B CL,j,cr,（10-3）,j,上式中CL cr为j病例的肌酐清除率，可直接从血清肌,酐浓度来估算。A和B都是常数。,15,个体生理参数与药动学参数间存在函数关系 者，不限于肾功能和清除率，例如体表面积 与分布容积间也存在函数关系，体表面积又 与体重及身高有关。,国外已在应用NONMEM程序估算群体药动 学参数方面取得了相当多的成功经验，如地 高辛、庆大霉素、苯妥英钠、卡那霉素、茶 碱、5-氟脲嘧啶等。国内也有许多成功的经 验，如茶碱、丁胺卡那霉素等。,16,第4节群体药代动力学在临床的应用,（一）优化个体化给药方案根据NONMEM法估算的药代动力学群体参数以 及新病例

13、的临床常规数据如身高、体重、肾功能等，利用计算机初步推算个体化给药方案，并预测可能达到的血药浓度。然后根据实测血药浓度，对比修 正个体药代动力学参数，如此反馈修正，可快速，准确地获得个体药代动力学参数，制定合理的个体 化给药方案。,17,（二）治疗药物监测,NONMEM法已用于治疗药物监测并估算其群 体参数值。如抗癫痫药、茶碱、地高辛、利多卡因、华法林、环孢素、氨基苷类抗生素等。如Grevel等 考察134例成年肾移植病人环孢素的群体药代动力学 参数，收集1033对给药速率和平均稳态数据，用NONMEM法分析表明，米-曼氏动力学模型更适合环孢素的消除特点，而且肾移植后的前4个月中Km 值逐渐增

14、加，Vmax则不变，且显示有较大的个体 间变异，这些群体参数已用于口服环孢素的剂量调 整。,18,（三）特殊病人群体分析,特殊群体包括老年人、新生儿、儿童、妇女以及 肝肾功能障碍者，这些群体的药代动力学特征，对某些药物最适给药方案的设计与修订至关重要。NONMEM法仅需采血24次，很适用于开展这类群体的药代动力学研究。例如Seay研究并分析了192例婴儿万古霉素的 群体药代动力学，孕龄29.55.1周，年龄16.510.6,天，体重14921053g。采用二房室模型，t 1/2 为 2.83.7h，t 1/2 为13.433.7h，孕龄32周和合用 多巴胺对万古霉素的清除率有显著影响，并用群体 参数对30例婴儿的给药进行了设计与修正。,19,（四）生物利用度研究,生物利用度研究可用经典的药代动力学方法，但用 NONMEM法可突出能处理稀疏数据的优点，并可 提取较多信息。例如Graves等利用生物利用度测定的常规数据，对 伪麻黄碱的控释制剂，用NONMEM程度测定群体 生物利用度。虽然这些数据也可用经典药代动力学 方法分析，但NONMEM法具有经典法不具