肺癌脑转移中国治疗指南版.docx

1、肺癌脑转移中国治疗指南版肺癌脑转移中国治疗指南（2021年版）肺癌患者脑转移发生率高、预后差、自然生存时间短。近年来，随着外科手术、放射治疗和内科治疗水平的不断提高，肺癌脑转移患者的治疗选择越来越多，生存时间得以延长。为了及时反映国内外肺癌脑转移治疗的新进展，进一步提高肺癌脑转移患者的规范化治疗水平，中国医师协会肿瘤医师分会和中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会组织专家编写了肺癌脑转移中国治疗指南（2021年版），以供临床医师参考。原发性肺癌（以下简称肺癌）是中国最常见的恶性肿瘤之一，根据国家癌症中心2019年发布的统计数据，2015年中国新发肺癌病例约为78.7万例，发病率为57.26/1

2、0万，位于恶性肿瘤发病率第1位；2015年中国肺癌死亡病例约为63.1万例，死亡率为45.87/10万，位于恶性肿瘤死亡率的第1位。肺癌最常见的远处转移部位之一是脑部，肺癌脑转移患者预后差，自然平均生存时间仅为12个月。外科手术、放射治疗技术和内科治疗的迅速发展为肺癌脑转移患者提供了越来越多的治疗选择，中国期原发性肺癌的治疗水平在不断提高，改善了肺癌脑转移患者的生活质量、延长了生存时间。为了进一步规范我国肺癌脑转移患者的治疗，中国医师协会肿瘤医师分会和中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会组织全国专家在中国肺癌脑转移诊治专家共识（2017年版）的基础上，编写了肺癌脑转移中国治疗指南（2021年

3、版）。一、流行病学特点脑转移性肿瘤包括脑实质转移和脑膜转移。脑实质转移瘤最常见的发生部位为大脑半球，其次为小脑和脑干。脑膜转移较脑实质转移少见，但预后更差。近年来，随着肺癌发病率的上升，诊疗技术不断发展，使患者生存时间延长，肺癌脑转移的发生和诊断率也逐年升高。肺癌脑转移发生率明显高于黑色素瘤、乳腺癌、肾癌和结直肠癌，20%65%的肺癌患者在病程中会发生脑转移，是脑转移性肿瘤中最常见的类型。各组织学类型肺癌脑转移的发生率存在差异，美国国立癌症研究所监测、流行病学和最终结果（Surveillance, Epidemiology, and End Results, SEER）数据库的一项长期随访结果

4、显示，在非转移性非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者中，肺腺癌、鳞癌和大细胞癌发生脑转移的风险分别为11%、6%和12%。小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）患者首次就诊时脑转移的发生率为10%，诊疗过程中为40%50%，生存2年以上的患者脑转移达60%80%，是影响SCLC患者生存和生活质量的重要因素之一。二、 临床表现肺癌脑实质内转移和脑膜转移临床表现有其共性，又各有特点。（一）脑实质转移脑实质转移瘤的临床表现主要包括共性的颅内压增高、特异性的局灶性症状和体征。1. 颅内压增高：颅内压增高的症状和体征主要表

5、现为头痛、呕吐和视神经乳头水肿。除这3个主要症状外，还可出现复视、黑朦、视力减退、头晕、淡漠、意识障碍、二便失禁、脉搏徐缓和血压增高等征象。症状常常呈进行性加重，当转移瘤囊性变或瘤内卒中时可出现急性颅内压增高症状。2. 局灶性症状和体征：大脑半球功能区附近的转移瘤早期可出现局部刺激症状，晚期则出现神经功能破坏性症状，且不同部位肿瘤可产生不同的定位症状和体征，包括：（1）精神症状：常见于额叶肿瘤，可表现为性情改变、反应迟钝、痴呆等；（2）癫痫发作：额叶肿瘤较多见，其次为颞叶、顶叶肿瘤。可为全身阵挛性大发作或局限性发作；（3）感觉障碍：为顶叶转移瘤的常见症状，表现为两点辨别觉、实体觉和对侧肢体的位

6、置觉障碍；（4）运动障碍：表现为肿瘤对侧肢体或肌力减弱或完全性上运动神经元瘫痪；（5）失语症：见于优势大脑半球语言中枢区转移瘤，可表现为运动性失语、感觉性失语、混合性失语和命名性失语等；（6）视野损害：枕叶和顶叶、颞叶深部肿瘤因累及视辐射，而引起对侧同象限性视野缺损或对侧同向性偏盲。丘脑转移瘤可产生丘脑综合征，主要表现为：对侧的感觉缺失和（或）刺激症状，对侧不自主运动，并可有情感和记忆障碍。小脑转移瘤的临床表现：（1）小脑半球肿瘤：可出现爆破性语言、眼球震颤、患侧肢体协调动作障碍、同侧肌张力减低、腱反射迟钝、易向患侧倾倒等；（2）小脑蚓部肿瘤：主要表现为步态不稳、行走困难、站立时向后倾倒；（3

7、）肿瘤阻塞第四脑室的早期即出现脑积水和颅内压增高表现。脑干转移瘤大都出现交叉性瘫痪，即病灶侧脑神经周围性瘫痪和对侧肢体中枢性瘫痪和感觉障碍。根据受损脑神经可定位转移瘤的位置，如第对脑神经麻痹则肿瘤位于中脑；第、对脑神经麻痹则肿瘤位居脑桥；第、对脑神经麻痹则肿瘤侵犯延髓。（二）脑膜转移脑膜转移患者的临床表现常因肿瘤细胞侵犯部位不同而复杂多样，缺乏特异性，有时很难与脑实质转移引起的症状和治疗原发肿瘤出现的毒副反应相鉴别；部分患者因颈肩部疼痛进行性加重而被确诊为脑膜转移。脑膜转移的主要临床表现有：（1）脑实质受累和脑膜刺激表现：头痛、呕吐、颈项强直、脑膜刺激征、精神状态改变、意识朦胧、认知障碍、癫痫

8、发作和肢体活动障碍等；（2）颅神经受累表现：常见的受累脑神经有视神经、动眼神经、滑车神经、外展神经、面神经、听神经等，表现为视力下降、复视、面部麻木、味觉和听觉异常、吞咽和发音困难等；（3）颅内压增高表现（头痛、呕吐、视神经乳头水肿）和脑积水压迫脑组织引起的进行性脑功能障碍表现（智力障碍、步行障碍、尿失禁）等；（4）如同时伴有脊膜播散则还可出现脊髓和脊神经根刺激表现，这些也有助于脑膜转移的诊断，如神经根性疼痛、节段性感觉缺损、肢体麻木、感觉性共济失调、腱反射减弱或消失、括约肌功能障碍等。三、 辅助检查1.头颅磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）：头颅平扫

9、MRI典型脑转移瘤可见T1中低、T2中高异常信号，病灶周围水肿，增强扫描后可见较明显强化。增强MRI对微小病灶、水肿和脑膜转移较增强CT敏感，在肺癌脑转移的诊断、疗效评价和治疗后随访中均具有重要作用，应作为首选的影像学检查方法。2. 头颅计算机断层扫描（computed tomography, CT）：CT平扫时脑转移瘤多表现为等密度或低密度，少数为高密度灶。典型脑转移瘤在增强CT上强化明显，周围可见水肿。CT对于肺癌脑转移的诊断、疗效评价和治疗后随访具有重要意义，有头颅MRI检查禁忌证的患者应行CT检查。3.正电子发射计算机断层扫描（positron emission tomography/

10、computed tomography, PET-CT）：PET-CT能够评价肿瘤和正常组织的代谢差异，有助于肿瘤的定性诊断，同时可寻找原发肿瘤。由于正常脑组织对18F-脱氧葡萄（18F-fluorodeoxyglucose, 18F-FDG，简称为FDG）呈高摄取，故FDG PET-CT对脑转移瘤、尤其是小的脑转移灶不敏感，应结合头颅MRI或增强CT扫描增加检出率。4. 腰椎穿刺和脑脊液检查：腰椎穿刺可测量脑脊液压力、收集脑脊液并进行脑脊液常规、生化和细胞病理学检查，脑转移尤其是脑膜转移的患者可出现脑脊液压力增高、蛋白含量增高，如细胞学检查发现肿瘤细胞可明确诊断。5. 血清肿瘤标志物：肺癌相

11、关的血清肿瘤标志物包括癌胚抗原（carcinoembryonic antigen, CEA）、细胞角蛋白片段19（cytokeratin fragment, CYFRA21-1）、鳞状上皮细胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen, SCC）等，SCLC具有神经内分泌特征，可有促胃泌素释放肽前体（progastrin-releasing peptide, ProGRP）、神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase, NSE）、肌酸激酶BB（creatine kinaseBB, CK-BB）以及嗜铬蛋白A（chromograninA, C

12、gA） 等异常升高。上述肺癌相关的血清肿瘤标志物可作为监测疗效和病情变化的辅助指标。6. 分子病理检测：对于腺癌或含腺癌成分的其他类型肺癌，应在进行病理诊断的同时常规进行表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）基因突变、间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）融合基因和ROS1融合基因检测。如有必要可进行转染时发生重排（rearranged during transfection, RET）融合基因、鼠类肉瘤病毒癌基因（kisten ratsarcoma riral oncogene homolo

13、g， KRAS）、鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体B（v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B， BRAF）基因V600E突变、人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor-2， HER-2）基因突变、神经营养型受体酪氨酸激酶（neurotrophic receptor kinase, NTRK）融合基因、间质上皮转化（mesenchymal to epithelial transition, MET）基因扩增及MET基因14号外显子跳跃缺失突变等分子检测。脑脊液标本经细胞病理学诊断后，如发现

14、肿瘤细胞，可以应用脑脊液标本中肿瘤细胞和（或）无细胞脑脊液上清作为基因检测的标本。四、治疗（一）治疗原则肺癌脑转移患者的治疗应该在全身治疗的基础上进行针对脑转移的治疗，包括外科手术、全脑放疗（whole brain radiotherapy, WBRT）、立体定向放疗（stereotactic radiotherapy, SRT）、内科治疗在内的多学科综合治疗，其目的是治疗转移病灶、改善患者症状和生活质量，最大程度地延长患者的生存时间。1. NSCLC患者脑转移的治疗：对于无症状的NSCLC脑转移患者，可先行全身治疗：（1）EGFR基因敏感突变阳性的患者优先推荐第三代和第一代表皮生长因子受体酪

15、氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs）治疗，如奥希替尼、阿美替尼、吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼等；ALK融合基因阳性的患者优先推荐第二代间变性淋巴瘤激酶融合基因酪氨酸激酶抑制剂（anaplastic lymphoma kinase-tyrosine kinase inhibitors, ALK-TKIs）治疗，如阿来替尼、塞瑞替尼、恩莎替尼等，第一代ALK-TKIs作为可选方案，如克唑替尼；ROS1融合基因阳性患者推荐ROS1酪氨酸激酶抑制剂克唑替尼治疗。（2）EGFR基因敏

16、感突变阴性、ALK融合基因阴性、ROS1融合基因阴性，或上述驱动基因表达状况未知并伴有脑转移的患者，参考期原发性肺癌中国治疗指南(2021年版)。对于有症状脑转移而颅外病灶稳定的NSCLC患者，应积极进行局部治疗。如脑转移瘤数目3个，可采用以下治疗方案：（1）手术切除脑转移瘤；（2）SRT；（3）SRT联合WBRT。如脑转移瘤数目3个，可行WBRT或SRT。2. SCLC患者脑转移的治疗：对于初治无症状的SCLC脑转移患者，可先行全身化疗后再行WBRT；对于有症状的SCLC脑转移患者，应积极行WBRT，预期生存时间4个月的患者，可采用序贯SRT或同步加量的调强放疗对脑转移灶进行更高剂量的治疗。之前接受过全脑预防照射（prophylactic cranial irradiation, PCI）等WBRT的复发患者，再次进行WBRT时要谨慎评估，或建议对复发病灶进行SRT治疗。（二）外科手术治疗与内科治