DLBCL精准治疗策略.pptx

1、弥漫性大B细胞淋巴瘤精准治疗,DLBCL分子分型和预后,DLBCL治疗现状,010203,目录 CONTENTS,基于基因分型指导的DLBCL的治疗,我国DLBCL的发病率约占NHL的54%,迄今为止，DLBCL是成人B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）的最常见类别和疾病实体，在世界上大多数发达地 区都是死亡率最高的B细胞NHL。在欧洲和美国，目前每年的NHL发病率估计为15-20例/100000。54%30-40%DLBCL的发病率占ZHL比例,Camicia R,et al.Mol Cancer.2015 Dec 11;14:207.中华医学会血液学分会,等.中华血液学杂志,2013,34(11

2、):988-993.,DLBCL的分类分型,以3种抗体CD10、bcl-6 和mum-1为依据：GCB样亚型非GCB样亚型,以5种抗体CDl0、bcl-6、Mum-1、GCETl和 FOXPI为依据：GCB型ABC型,Hans CP,et al.Blood.2004 Jan 1;103(1):275-82.Swerdllow SH，Campo E，Harris NL，et alWHO classification of tumours of heamatopoietic and lymphoid tissuesLyon：IARC Press2008：233-238 Aster J,et al.

3、Clin Cancer Res.2009 Sep 1;15(17):5291-3.Meyer PN,et al.J Clin Oncol.2011 Jan 10;29(2):200-7.中国临床肿瘤学会指南工作委员会.CSCO淋巴瘤诊疗指南.人民卫生出版社,2019,4:1-195.,GCBABCPMBCL,DLBCL分型-免疫组化Hans法则,生发中心型：CD10+或BCL6+和 MUM1-非生发中心型：CD10-和 MUM1+或CD10-和 BCL6-,Blood.2004;103:275-282,基于Hans分型，non-GCB型DLBCL的治疗均未取得明显突破,美国国家癌症研究所的数据

4、显示，DA-R-EPOCH对non-GCB DLBCL的治愈率只有40%硼替佐米联合Rituximab、CTX、ADM、PDN作为一线方案治疗非GCB亚型患者的期随机对照试验中，联用硼替佐米未能明显改善非GCB亚型患者的预后ROBUST研究在初治ABC亚型DLBCL患者中比较R2CHOP和R-CHOP一线治疗疗效的期全球多中心随 机对照试验，但结果发现一线应用R2CHOP未能改善患者预后靶向p53通路的APR-246对DLBCL治疗是否有效尚需进一步验证溴结构域抑制剂在DLBCL中的疗效还需进一步的评价,non-GCB型DLBCL,Cabanillas F,et al.Clin Lymphom

5、a Myeloma Leuk.2017 Dec;17(12):783-796.Offner F,et al.Blood.2015 Oct 15;126(16):1893-901.何旭华.中国癌症防治杂志,2019,11(4):276-281.,NCCN-IPI,来源于2000-2010年NCCN database，7个NCCN癌症中心，利妥昔单抗时代新诊断的1650例DLBCL患者,Zhou Z,et al.Blood.2014;6;123:837-842.,DLBCL分型-遗传学,美国的部分科学家联合加拿大、德国部分科学家对DLBCL做了进一步研究，根据已知的DLBCL遗 传学改变，对其做了

6、进一步的遗传学分类，并试图根据肿瘤遗传学改变找出新的治疗方向,The New England journal of medicine,2018,378(15):1396-1407.,根据该研究设计的方案，研究作者确定出DLBCL四个主要遗传学亚型，并分别将其命名为：MCD型（同时出现MYD88、CD79B的突变）;BN2型（具有BCL6融合与NOTCH2突变）;N1型（具有NOTCH1突变）;EZB型（具有EHZ2突变及BCL2易位）,DLBCL分型-遗传学,The New England journal of medicine,2018,378(15):1396-1407.,DLBCL分型-

7、遗传学,Figure 2.Genetic Aberrations That Distinguish Genetic Subtypes of DLBCLMCD:MYD88L265P and CD79B mutations BN2:BCL6 fusions and NOTCH2 mutations N1:NOTCH1 mutationsEZB:EZH2 mutations and BCL2 translocations,The New England journal of medicine,2018,378(15):1396-1407.,DLBCL分型-遗传学,这四种亚型之间的遗传学标记不同，且对

8、免疫治疗及 化疗的反应也有所不同：BN2型及EZB型疗效较好，而 MCD型和N1型预后较差。遗传学通路分析表明具有MYD88L265P和CD79B突变 的侵袭性淋巴瘤通常对伊布替尼有反应，并且可能具 有“慢性活化型”B细胞受体信号通路。,这些遗传亚型提供了一个概念性的构架，可 以据此为这些侵袭性癌症开发精确的疗法。,The New England journal of medicine,2018,378(15):1396-1407.,双打击淋巴瘤（DHL）具有c-MYC和BCL2和/或BCL6重排的DLBCL占新诊断DLBCL的5%-10%新的独立亚型，标准R-CHOP治疗预后很差双表达淋巴瘤

9、（DEL）经免疫组化检测，伴有c-MYC和BCL2蛋白双表达的DLBCL（不包括BCL-6）通常Cut-off值：MYC40%；BCL250%-70%占新诊断DLBCL的21%-34%，non-GCB亚型中30%-40%为DEL不是独立亚型，预后指导意义仍有争议DHL和DEL机制不同，二者有重叠的部分 20%DHL患者既不表达MYC也不表达BCL2，这部分的患者预后好于既表达MYC也表达 BCL2的DHL患者图1.双打击淋巴瘤和双表达淋巴瘤的关系,British Journal of Haematology,Vol.168,No.6,01.01.2015,p.784-795.,DLBCL分型-

10、双打击和双表达,DLBCL分型-双打击和双表达,预后：non-DHL DHLDEL DHL,Green TM,et al.J Clin Oncol 2012;30:3460 Johnson NA,et al.J Clin Oncol 2012;30:3452,DLBCL分子分型和预后,DLBCL治疗现状,010203,目录 CONTENTS,基于基因分型指导的DLBCL的治疗,DLBCL易复发，治疗方案有限,1,对于年轻高危或中高危患者，目前尚无标准治疗方案。,2,大约30至40的DLBCL患者会发展为复发/难治性疾病，其预后较差，由于治疗方 法有限，只有约10的患者最终可以完全治愈。,3,多

11、数DLBCL患者单独使用CHOP治疗时最初反应良好，但最终约60复发，若不进行 自体干细胞移植，复发的抗CHOP淋巴瘤会转移并高度致死。,4,ASCT后复发的患者骨髓储备受损，且其他患者年老体弱，因此有必要采用毒性可接受 的挽救方案，需要寻找新的、更有效、更安全的挽救组合。,中国临床肿瘤学会指南工作委员会.CSCO淋巴瘤诊疗指南.人民卫生出版社,2019,4:1-195.Camicia R,et al.Mol Cancer.2015 Dec 11;14:207.Cabanillas F,et al.Clin Lymphoma Myeloma Leuk.2017 Dec;17(12):783-7

12、96.,ASCT：自体造血干细胞移植,现有DLBCL一线治疗R-CHOP,年轻低危的DLBCL患者，是否可以减少化疗疗程？,FLYER 研究：4 x R-CHOP+2 x R vs 6 x R-CHOP主要目的：减少2周期CHOP，保持疗效，减低毒性对于预后良好的DLBCL患者(aaIPI=0，无巨 块)，4xR-CHOP+2xR方案的疗效并不差于 标准6xR-CHOP方案。4xR-CHOP+2xR方案不良事件的发生率下 降了1/3，可以使患者明显受益。长期随访，两种治疗方案的复发率相似。中位随访时间为66个月,Smith SM.Treatment of aggressive B-cell l

13、ymphomas.Hematol Oncol.2017;35 Suppl 1:84-87.,高风险亚组R-CHOP治疗的预期结果,ABC：活化B细胞；CR：完全缓解；DLBCL：弥漫大B 细胞淋巴瘤；IPI：国际 预后指数；OS：总生存期；PFS：无进展生存期,高IPI老年Non-GC表型双打击淋巴瘤 双表达淋巴瘤,异质性对治疗潜力的临床影响低IPI低分期GC表型,R-CHOP不能治愈的 患者类型,R-CHOP存在的挑战很多患者亚型不能治愈,高风险组R-CHOP的有效性下降。GC：生发中心B细胞；IPI：国际预后指数结外淋巴瘤：PCNSL,睾丸，GI.,DLBCL分子分型和预后,DLBCL治疗

14、现状,010203,目录 CONTENTS,基于基因分型指导的DLBCL的治疗,DLBCL不同分子分型靶向治疗的优选药物,根据靶标和患者亚组最可能受益选择DLBCL新型靶向药物,Sven de Vos,EHA 2013 Abstract S1180 Sehn LH,et al.Blood.2015;125(1):22-32.,复发/难治性DLBCL中ABC亚型对伊布替尼的反应率高,一项前瞻性、标签开放、非随机临床试验研究，纳入80例难治性DLBCL患者，给予伊布替尼治疗，评估分析伊 布替尼治疗难治性DLBCL的效果,ABC DLBCL患者对伊布替尼治 疗的反应率为37%（14/38），GCB

15、DLBCL患者对伊布替尼治疗的反应率仅为5%（1/20）；ABC DLBCL患者平均PFS为 2.02个月，GCB DLBCL患者 平均PFS为1.31个月；ABC DLBCL患者平均OS为 10.32个月，GCB DLBCL患者 平均OS为3.35个月。,Wilson WH,et al.Nat Med.2015 Aug;21(8):922-6.,ABC亚型DLBCL不同基因突变对伊布替尼治疗的反应率,Wilson WH,et al.Nat Med.2015 Aug;21(8):922-6.,MYD88和CD79B突变是DLBCL的重要治疗靶标,177例DLBCL中MYD88和CD79B突变的

16、患病率,MYD88的体细胞获得性突变（介导toll样受体和白介素-1受体信号转导的衔接蛋白）可通过促进NF-B和 Janus Kinase（JAK）控制这种淋巴瘤类型的细胞存活MYD88 L265P是生物学上最有效的突变体，并且在组 织包含磷酸化IRAK1的稳定信号传导复合物方面具有独 特能力,MYD88突变在免疫特权位点相关的DLBCL（IP-DLBCL）中最普遍，75%的原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）都会出现该突变MYD88和CD79B突变主要存在于ABC型DLBCL中，并 且通常在同一肿瘤中共存,突变病例百分率,Kraan W,et al.Blood Cancer J.2013 Sep 6;3:e139.,在CD79B和/或MYD88突变的患者中，伊布替尼单 药治疗应答率达94%,一项研究，共纳入18例PCNSL合并CD79B和/或MYD88突变患者（中位年龄66岁），其中5例初治、13例复发（N=2）或难治性（N=11）疾病。该研究将伊布替尼加入到DA-TEDDI-R方案中，在开始第一周期治疗前，受试者均接受伊布替尼单药治疗共14天，剂量范围为560-840mg（N=6