药品生产企业许可证换证验收标准.docx

1、药品生产企业许可证换证验收标准 药品生产企业许可证换证验收标准国家药品监督管理局 二年四月 检查评定原则和方法1、根据中华人民共和国药品管理法、国家药品监督管理局颁布的药品生产质量管理规范（1998年修订）及其附录制定本标准。2、本标准分人员与机构、厂房与设施、设备、物料、卫生、生产管理、质量管理、其它等8个部分，共设评定条款178项，其中设重点条款（条款号前加“*”）62项，每条满分为10分，设一般条款116条，每条满分为5分。3、各条款评分系数应以达到该条款所要求的程度确定。各条款评分系数如下：(1) 达到要求的系数为1。(2) 基本达到要求的系数为0.6。(3) 达不到要求的系数为0。4

2、、验收评定时，按企业生产范围确定具体检查条目，每个部分的得分率占应得分的60%以上为合格。 检查评定项目和内容第一部分 人员与机构(7款，其中“*”4款)*1-1企业建立药品生产和质量管理机构，明确各级机构和人员的职责。 1-2配备与药品生产相适应的生产、质量管理人员和技术人员，并具有相应的专业知识。*1-3主管生产和质量管理的企业负责人具有医药或相关专业大专以上学历，或具有相应的专业技术职称，并具有药品生产和质量管理经验。*1-4生产管理和质量管理的部门负责人具有医药或相关专业大专以上学历，或具有相应的专业技术职称，并具有药品生产和质量管理的实践经验。*1-5生产管理和质量管理部门负责人不得

3、互相兼任。 1-6从事药品质量检验人员、生产操作的各类人员经相应的专业技术培训后上岗。 1-7从事药品生产的各级人员按GMP要求进行培训和考核。第二部分 厂房与设施(55款，其中“*”28款) 2-1企业药品生产环境整洁，厂区地面、路面及运输等对药品生产不造成污染。生产、行政、生活和辅助区总体布局合理。 2-2厂房按生产工艺流程及其所要求的空气洁净度等级进行合理布局；其面积和空间与生产规模相适应；各生产操作不互相妨碍。 2-3厂房有防止昆虫和其它动物进入的设施。 2-4洁净室（区）的内表面平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落、耐受清洗和消毒，门、窗及各种管道、风口、灯具等与洁净室内壁的连接

4、部位密封并且易于清洁；设备保温层表面平整光洁，无颗粒性物质脱落。 2-5洁净室（区）内使用无脱落物、易清洗、易消毒的卫生工具，限定使用区域，其存放地点不得对产品造成污染。 2-6（中药专项）中药生产的非洁净厂房内表面平整，易于清洁，不易脱落，无霉迹，对加工生产不造成污染。 2-7（中药专项）净选药材的厂房应设拣选工作台，工作台表面平整、不易产生脱落物。 2-8（中药专项）中药材、中药饮片的提取、浓缩、蒸、炒、炙、煅等厂房与其生产规模相适应。 2-9（原料药专项）原料药中间产品的质量检验与生产环境有交叉影响时，其检验场所不得设置在该生产区域内。 2-10生产储存区的面积和空间与生产规模相适应，物

5、料、中间产品、待验品的存放有防止差错和交叉污染的措施。 2-11（原料药专项）原料药的易燃、易爆、有毒、有害物质的生产和储存的厂房设施符合国家有关规定。*2-12洁净室(区)的空气按规定净化；空气净化系统定期按规定监测、清洁、维修、保养，并有记录存档。 2-13（中药专项）非创伤面外用中药制剂及其特殊制剂的生产厂房门窗应能密闭，必要时有良好的除湿、排风、除尘、降温等设施。 2-14（中药专项）用于直接入药的净药材和干膏的配料、粉碎、混合、过筛等厂房门窗应能密闭，有良好的通风、除尘等设施。 2-15洁净室(区)的净化空气如可循环使用，应采取有效措施避免污染和交叉污染。 2-16洁净室(区)的照度

6、与生产要求相适应，厂房有应急照明设施；空气洁净度等级不同的相邻房间之间有指示压差的装置，静压差应符合规定；洁净室(区)的温度和相对湿度与药品生产工艺要求相适应。*2-17洁净室（区）的水池、地漏不得对药品产生污染，100级洁净室（区）内不得设置地漏。 2-18不同空气洁净度等级的洁净室(区)之间的人员和物料出入，有防止交叉污染的措施；洁净室(区)与非洁净室(区)之间设置缓冲设施，10000级洁净室（区）使用的传输设备不得穿越较低级别区域，洁净室(区)人流、物流走向合理。*2-19生产青霉素类等高致敏性药品使用独立的厂房与设施、独立的空气净化系统，其分装室保持相对负压，分装室排至室外的废气经净化

7、处理并符合要求，分装室排风口远离其他空气净化系统的进风口。*2-20生产内酰胺结构类药品与其它药品生产区域严格分开，使用专用设备和独立的空气净化系统。*2-21性激素类避孕药品生产厂房与其它药品生产厂房分开，装有独立的专用空气净化系统，气体排放经净化处理。*2-22生产激素类、抗肿瘤类化学药品不得与其它药品使用同一设备和空气净化系统；不可避免时，采取有效的防护措施和必要的验证。*2-23（生物制品专项）生产用菌毒种与非生产用菌毒种、生产用细胞与非生产用细胞、强毒与弱毒、死毒与活毒、脱毒前与脱毒后的制品和活疫苗与灭活疫苗、预防制品等加工或灌装不得同时在同一生产厂房内进行。*2-24（生物制品专项

8、）生产用菌毒种与非生产用菌毒种生产用细胞与非生产用细胞、强毒与弱毒、死毒与活毒、脱毒前与脱毒后的制品和活疫苗与灭活疫苗、预防制品等贮存严格分开。*2-25（生物制品专项）不同种类的活疫苗的处理、灌装应彼此分开。*2-26（生物制品专项）强毒微生物操作区与相邻区域应保持相对负压，有独立的空气净化系统，排出的空气不得循环使用。*2-27（生物制品专项）芽胞菌制品操作区与相邻区域应保持相对负压有独立的空气净化系统、排出的空气不得循环使用，芽胞菌制品的操作直至灭活过程完成之前应使用专用设备。*2-28（生物制品专项）各类生物制品生产过程中涉及高危致病因子的操作，其空气净化系统等设施应符合特殊要求。*2

9、-29（生物制品专项）生物制品生产过程中使用某些特定活生物体阶段的设备应专用，并在隔离或封闭系统内进行。*2-30（生物制品专项）卡介苗生产厂房和结核菌素生产厂房与其它制品生产厂房应严格分开，卡介苗生产设备要专用。*2-31（生物制品专项）炭疽杆菌、肉毒梭状芽胞杆菌和破伤风梭状芽胞杆菌应在相应专用设施内生产。 2-32（生物制品专项）设备专用于生产孢子形成体，当加工处理一种制品时应集中生产，某一设施或一套设施中分期轮换生产芽胞菌制品时，在规定时间内只能生产一种制品。*2-33（生物制品专项）生物制品生产的厂房与设施对原材料、中间体和成品不应存在潜在污染。*2-34（生物制品专项）聚合酶链反应试

10、剂(PCR)的生产和检定应在各自独立的建筑物中进行，防止扩增时形成的气溶胶造成交叉污染。*2-35（生物制品专项）生产人免疫缺陷病毒（HIV）等检测试剂，在使用阳性样品时，有符合相应规定的防护措施和设施。*2-36（生物制品专项）生产用种子批和细胞库在规定的储存条件下专库存放，只允许指定的人员进入。*2-37（生物制品专项）以人血、人血浆或动物脏器、组织为原料生产的制品应使用专用设备，并与其它生物制品的生产严格分开。*2-38（生物制品专项）使用密闭系统生物发酵罐生产生物制品可以在同一区域同时生产(如单克隆抗体和重组DNA制品)。*2-39（生物制品专项）各种灭活疫苗(包括重组DNA产品)、类

11、毒素及细胞提取物，在其灭活或消毒后可以与其他无菌制品交替使用同一灌装间和灌装、冻干设施。但在一种制品分装后，必须进行有效的清洁和消毒，清洁消毒效果应定期验证。*2-40（生物制品专项）操作有致病作用的微生物应在专门的区域内进行，并保持相对负压。*2-41（生物制品专项）有菌(毒)操作区与无菌(毒)操作区应有各自独立的空气净化系统，来自病原体操作区的空气不得循环使用。*2-42（生物制品专项）来自危险度为二类以上病原体的空气应通过除菌过滤器排放，定期检查滤器的性能。使用二类以上病原体强污染性材料进行制品生产时，对其排出污物应有有效的消毒设施。 2-43（生物制品专项）用于加工处理活生物体的生物制

12、品生产操作区和设备应便于清洁和去除污染，能耐受熏蒸消毒。*2-44（中药专项）中药材的前处理、提取、浓缩和动物脏器、组织的洗涤或处理等生产操作与其制剂生产严格分开。 2-45（中药专项）中药材的蒸、炒、炙、煅等厂房有良好的通风、除尘、除烟、降温等设施；中药材的筛选、切片、粉碎等操作有有效的除尘、排风设施。 2-46（中药专项）中药材的前处理、中药饮片的提取、浓缩等厂房有良好的排风及防止污染和交叉污染等设施。 2-47非无菌药品产尘量大的洁净室（区）经捕尘处理不能避免交叉污染时，其空气净化系统不得利用回风。非无菌药品空气洁净度等级相同的区域，产尘量大的操作室应保持相对负压。 2-48与药品直接接

13、触的干燥用空气、压缩空气和惰性气体经净化处理，符合生产要求。 2-49仓储区保持清洁和干燥，安装照明和通风设施。仓储区的温度、湿度控制符合储存要求，按规定定期监测。取样时有防止污染和交叉污染的措施 2-50洁净室（区）内的称量室或备料室空气洁净度等级与生产要求一致，有捕尘设施，有防止交叉污染的措施。 2-51实验室、中药标本室、留样观察室应与生产区分开；生物检定、微生物限度检定应分室进行。 2-52有特殊要求的仪器、仪表安放在专门的仪器室内，有防止静电、振动、潮湿或其它外界因素影响的设施。 2-53实验动物房与其它区域严格分开，实验动物应符合国家有关规定。*2-54（生物制品专项）用于生物制品

14、生产的动物室、质量检定动物室应与制品生产区各自分开。*2-55（生物制品专项）生物制品所使用的动物的饲养管理要求应符合实验动物管理规定。第三部分 设备(15款，其中“*”3款) 3-1灭菌柜的容量与生产批量相适应，灭菌柜具有自动监测及记录装置。 3-2（生物制品专项）生物制品生产使用的管道系统、阀门和通气过滤器应便于清洁和灭菌，封闭性容器(如发酵罐)应用蒸汽灭菌。 3-3与药品直接接触的设备、容器、工具表面光洁、平整、不易产生脱落物；易清洗或消毒，耐腐蚀，不与药品发生化学变化或吸附药品。生产过程中应避免使用易碎、易脱屑、易长霉的器具；使用筛网时应有防止因筛网断裂而造成污染的措施。 3-4与药液

15、接触的设备、容器具、管路、阀门、输送泵等采用优质耐腐蚀材质，管路的安装应尽量减少连(焊)接处。 3-5过滤器材不得吸附药液组分和释放异物，禁止使用含有石棉的过滤器材；设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染。 3-6水处理及其配套系统的设计、安装和维护能确保供水达到设定的质量标准。*3-7注射用水的制备、储存和分配能防止微生物的滋生和污染，储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器，储存采用80以上保温、65以上保温循环或4以下存放。 3-8纯化水的制备、储存和分配应防止微生物的滋生和污染。*3-9储罐和输送管道所用材料无毒、耐腐蚀，管道的设计和安装避免死角、盲管，储罐和管道应规定

16、清洗、灭菌周期。*3-10（生物制品专项）生物制品生产用注射用水应在制备后6小时内使用；制备后4小时内灭菌72小时内使用。 3-11生产和检验用仪器、仪表、量具、衡器等适用范围、精密度符合生产和检验要求，有明显的合格标志，并定期校验。 3-12生产设备有明显的状态标志；与设备连接的主要固定管道应标明管内内容物名称、流向。 3-13非无菌药品的干燥设备进风口有过滤装置，出风口有防止空气倒流装置。 3-14（生物制品专项）生物制品生产过程中污染病原体的物品和设备与未用过的灭菌物品和设备分开，并有明显标志。 3-15生产设备定期维修、保养，设备安装、维修、保养的操作，不影响产品的质量；生产、检验设备

17、有使用、维修、保养记录，并有专人管理。第四部分 物料(24款，其中“*”8款) 4-1物料的购入、储存、发放、使用等应制定管理制度。 4-2原料、辅料按品种、规格、批号分别存放。 4-3物料符合药品标准、包装材料标准或其他有关标准，不得对药品的质量产生不良影响。*4-4生产制剂用的原料药必须符合药品标准。 4-5原料、辅料按批取样检验。 4-6（原料药专项）原料药生产，难于精确按批号分开的大批量、大容量原料、溶媒等物料可按物料的入库编号取样检验。*4-7进口原料药、中药材、中药饮片有口岸药检所的药品检验报告。 4-8（中药专项）中药材按质量标准购入，产地保持相对稳定，购入中药材、中药饮片有详细

18、记录。 4-9（中药专项）中药材、中药饮片每件包装上附有明显标记，表明品名、规格、数量、产地、来源采收（加工）日期。 4-10物料从符合规定的单位购进，按规定入库。*4-11待验、合格、不合格物料严格管理；不合格的物料专区存放，有易于识别的明显标志，并按有关规定及时处理。 4-12有特殊要求的物料、中间产品和成品按规定条件储存。 4-13固体原料和液体原料分开储存，挥发性物料避免污染其它物料；易燃、易爆和其它危险品按规定验收、储存、保管。 4-14（中药专项）炮制、整理加工后的净药材使用清洁容器或包装、净药材与末加工、炮制约药材严格分开。*4-15麻醉药品、精神药品、毒性药品（药材）按规定验收

19、、储存、保管*4-16（生物制品专项）菌毒种按规定验收、储存、保管、使用、销毁。 4-17（生物制品专项）生物制品用动物源性的原材料使用时要详细记录，内容至少包括动物来源、动物繁殖和饲养条件、动物的健康情况。 4-18（生物制品专项）建立生产用菌毒种的原始种子批、主代种子批和工作种子批系统。种子批系统有菌毒种原始来源、菌毒种特征鉴定、传代谱系、菌毒种为单一纯微生物、生产和培育特征、最适保存条件等完整资料。 4-19（生物制品专项）生产用细胞应建立原始细胞库、主代细胞库和工作细胞库系统。细胞库系统应包括：细胞原始来源(核型分析、致瘤性)、群体倍增数、传代谱系、细胞为单一纯化细胞系、制备方法、最适

20、保存条件等。*4-20（中药专项）毒性药材、贵细药材分别设置专库或专柜。 4-21毒性药材、易燃易爆等药材外包装上有明显的规定标志。 4-22物料按规定的使用期限储存，期满后按规定复验；储存期内如有特殊情况及时复验。*4-23药品标签、使用说明书与药品监督管理部门批准的内容、式样、文字相一致，标签、使用说明书经质量管理部门校对无误后印制、发放、使用。印有与标签内容相同的药品包装物，按标签管理。*4-24标签、使用说明书按品种、规格专柜(库)存放，凭批包装指令发放。专人保管、领用、销毁，并有发放、使用、销毁记录。第五部分 卫生(17款，其中“*”2款) 5-1企业有防止污染的卫生措施和各项卫生管

21、理制度，并有专人负责。*5-2按生产和空气洁净等级的要求分别制定厂房、设备、容器清洁规程，内容包括：清洁方法、程序、间隔时间，使用的清洁剂或消毒剂，清洁工具的清洁方法和存放地点。 5-3生产区不得存放非生产物品和个人杂物，生产中的废弃物应及时处理。 5-4（生物制品专项）在含有霍乱、鼠疫菌、免疫缺陷病毒（HIV）、乙肝病毒等高危病原体的生产操作结束后，对可疑的污染物品应在原位消毒，并单独灭菌后，方可移出工作区。 5-5更衣室、浴室及厕所的设置不得对洁净室（区）产生不良影响。 5-6工作服的选材与生产操作和空气洁净度等级相一致，并有明显区别，不得混用。洁净工作服的质地光滑、不产生静电、不脱落纤维

22、和颗粒物。 5-7无菌工作服的式样和穿戴方式能包盖全部头发、胡须及脚部，并能阻留人体脱落物。 5-8工作服应制定清洗周期。不同空气洁净度等级使用的工作服分别清洗、整理，必要时消毒或灭菌，100000以上区域的洁净工作服在洁净室（区）内洗涤，干燥、整理，应按要求灭菌。 5-9洁净室（区）限于该区域生产操作人员和经批准的人员进入，人员数量严格控制；临时外来人员应进行指导和监督。 5-10（生物制品专项）生物制品生产日内，生产人员未采取去污染措施，不得从操作活微生物或动物的区域穿越至其他制品或微生物的操作区域。 5-11（生物制品专项）进入疫苗类生产控制区必须穿无菌防护服。 5-12（生物制品专项）

23、从事生物制品生产操作的人员应与动物饲养人员分开。 5-13进入洁净室（区）的人员不得化妆和佩带饰物，不得裸手直接接触药品，100级洁净室（区）不得裸手操作，不可避免时手部应及时消毒。 5-14洁净室（区）定期消毒；消毒剂不得对设备、物料和成品产生污染，消毒剂品种定期更换，以防止产生耐药菌株。*5-15药品生产人员应有健康档案，直接接触药品的生产人员每年至少体检一次。传染病、皮肤病患者和体表有伤口者不得从事直接接触药品的生产。 5-16（生物制品专项）生物制品生产及维修、检验和动物饲养的操作人员、管理人员，应接种相应疫苗并定期进行体检。 5-17（生物制品专项）患有传染病、皮肤病、皮肤有伤口和对

24、生物制品质量产生潜在的不利影响的人员，不得进入生产区进行操作或进行质量检验。第六部分 生产管理(34款，其中“*”9款)*6-1企业应进行药品生产验证，生产一定周期后应进行再验证，应根据验证对象建立验证小组，提出验证项目、制定验证方案，并组织实施。 6-2药品生产过程的验证内容包括空气净化系统、工艺用水系统、生产工艺及其变更、设备清洗、主要原辅材料变更；关键设备及无菌药品的验证内容包括灭菌设备、药液滤过及灌封(分装)系统。 6-3验证过程中的数据和分析内容以文件形式归档保存，验证文件应包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。*6-4文件的制定应符合规定；建立文件的起草、修订、审查、批准、

25、撤销、印制及保管的管理制度。*6-5分发、使用的文件为批准的现行文本。已撤消和过时的文件除留档备查外，不得在工作现场出现。*6-6有生产工艺规程、岗位操作法或标准操作规程，并严格执行，不得任意更改，如需更改时按规定程序执行。 6-7（生物制品专项）生物制品应严格按照中国生物制品规程或国家药品监督管理部门批准的工艺方法生产。 6-8产品应进行物料平衡检查。物料平衡超出规定限度，应查明原因，在得出合理解释、确认无潜在质量事故后，方可按正常产品处理。 6-9（中药专项）中药制剂生产中所需贵细、毒性药材和中药饮片按规定监控投料，并有记录。 6-10应建立批生产记录和批包装记录，记录内容及时填写、字迹清

26、晰、内容真实、数据完整、并有操作人及复核人签名。 6-11批记录保持整洁、不得撕毁和任意涂改。批记录填写错误时，按规定更改。批生产记录按批号归档，保存至药品有效期后一年；未规定有效期的药品，批生产记录保存三年。 6-12（原料药专项）原料药的生产记录应具有可追踪性，其批生产记录至少从粗品的精制工序开始。*6-13药品按规定划分生产批次，并编制生产批号。 6-14制剂生产前应确认无上次生产遗留物。每一生产阶段完成后应由生产操作人员清场，填写清场记录内容；清场记录内容应完整，并纳入批生产记录。 6-15（原料药专项）原料药生产，在更换品种时必须对设备进行彻底地清洁；在同一设备连续生产同一品种时，如

27、有影响产品质量的残留物，更换批次时，也应对设备进行彻底地清洁。清洁记录内容，应填写完整，并纳入批生产记录。*6-16不同产品品种、规格的生产操作不得在同一操作间同时进行。*6-17有数条包装线同时包装时，采用隔离或其他有效防止污染和混淆的设施。 6-18应有防止物料及产品所产生的气体、蒸汽、喷雾物或生物体等引起的交叉污染。 6-19无菌药品生产直接接触药品的包装材料不应回收使用；无菌药品生产直接接触药品的包装材料、设备和其他物品的清洗、干燥、灭菌到使用的时间间隔应有规定。 6-20无菌药品的药液从配制到灭菌或除菌过滤的时间间隔有规定。 6-21每一生产操作间或生产用设备、容器应有所生产产品或物

28、料名称、批号、数量等状态标志。 6-22非无菌药品的药品上直接印字所用油墨符合食用标准要求。 6-23非无菌药品的液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等过程应在规定时间内完成。 6-24非无菌药品的软膏剂、眼膏剂、栓剂生产中的中间产品应规定贮存期和贮存条件。 6-25（原料药专项）原料药生产使用敞口设备或打开设备操作时，应有避免污染措施。物料、中间产品和原料药在厂房内或厂房间的流转有避免混淆和污染的措施。 6-26（原料药专项）原料药生产应建立发酵用菌种保管、使用、储存、复壮、筛选等管理制度，并有记录。 6-27（中药专项）中药制剂生产过程中，中药材不得直接接触地面。 6-28（中药专项）含有毒性

29、药材的生产操作，有防止交叉污染的特殊措施。 6-29（中药专项）拣选后药材的洗涤应使用流动水，用过的水不能再洗涤其它药材；不同药性的药材不能在一起洗涤，洗涤后的药材及切制和炮制品不能露天干燥。 6-30（中药专项）直接入药的药材粉末，配料前应做微生物检查。 6-31（中药专项）中药材使用前按规定进行拣选、整理、剪选、炮制、洗涤等加工，需要浸润的中药材应做到药透水尽。*6-32根据产品工艺规程选用工艺用水，工艺用水符合质量标准，应根据验证结果，规定检验周期，并定期检验，有检验记录。 6-33药品零头包装只限两个批号为一个合箱。合箱外标明全部批号，并建立合箱记录。 6-34（原料药专项）原料药可以

30、重复使用的包装容器，应根据书面程序清洗干净，并去除原有的标签。第七部分 质量管理(18款，其中“*”6款)*7-1质量管理部门由企业负责人直接领导。 7-2质量管理和检验人员的数量与药品生产规模相适应。 7-3有与药品生产规模、品种、检验要求相适应的场所、仪器、设备。 7-4（生物制品专项）生物制品原辅料、原液、半成品、成品应严格按照中国生物制品规程或国家药品监督管理部门批准的质量标准进行检定。 7-5（生物制品专项）生物制品国家标准由国家药品检验机构统一制备、标化和分发。生产企业应根据国家标准品制备其工作品标准。*7-6质量管理部门履行制定和修订物料、中间产品和产品的内控标准和检验操作规程的职责。 7-7质量管理部门履行制定取样和留样制度的职责。 7-8质量管理部门履行制定检验用设备、仪器、试剂、试液、标准品(或对照品)、滴定液、培养基、实验动物等管理办法的职责。*7-9质量管理部门履行决定物料和中间产品使用的职责。*7-10药品放行前由质量管理部门对有关记录进行审核。审核内容是否包括：配料、称重过程中的复核情况；各生产工序检查记录；清场记录；中间产品质量检验结果；偏差处理；成品检验结果等。符合要求并有审核人员签字后方可放行。*7-11质量管理部门履行审核不合格品处理程序的职责。