高甘油三酯血症的治疗目标与措施.docx

1、高甘油三酯血症的治疗目标与措施高甘油三酯血症的治疗目标与措施来源：心脏病学实践作者：黄岚宋明时间：2007-1-10 11:16:07一、概述 心血管疾病在我国居于死亡原因的前位，而冠心病（coronary heart disease，CHD）的发病与死亡率正呈明显上升趋势。干预冠心病发病中的危险因素显示其积极的作用，干预的危险因素涉及高胆固醇血症、高血压、吸烟、糖尿病和低高密度脂蛋白血症。在以上各种因素中高胆固醇血症最被重视，临床意义也已经被反复证实，随血胆固醇的长期增高，冠心病事件的发生率增加，长期控制血胆固醇至合适的水平，可以预防动脉粥样硬化，降低血胆固醇可以减轻动脉粥样硬化。而在临床上

2、常见的高甘油三酯血症（hypertriglyceridemia，HTG）在动脉粥样硬化形成中的作用，但最近证据显示它的重要性较以前认识的有所增加。基于人群研究获得的资料显示，甘油三酯（triglyceride，TG）水平升高是心血管事件的独立危险因素。Physicians Health Study和Copenhagen Male study两个前瞻性试验发现甘油三酯水平冠心病的一个独立预测因素。但是，其他的前瞻性试验并未得出同样的结论，甘油三酯水平是否是冠心病独立预测因素的争论仍然没有停息。即便目前仍未取得共识，最近美国国立胆固醇教育计划（National Cholesterol Educat

3、ion Program，NCEP）成人组（Adult Treatment Panel ，ATP ）断定在最新的研究报告中血清TG和冠心病的联系将会比以往认识到的更加密切，该指南认为TG水平超过200mg/dl，患冠心病的危险将增加。二、HTG血症是CHD独立危险因素的新证据 HTG与粥样硬化性疾病之间的关系目前仍难以明确并存有争议。主要原因是HTG通常与其他致动脉粥样硬化因素同时存在，如低高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）胆固醇、高低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）胆固醇、胰岛素抵抗、糖尿病、高血压及肥胖等，而不能够独立

4、研究HTG影响。但大量的研究提示HTG是冠心病的一个独立危险因素。一个多中心包括17个人群57000多受试者的前瞻性试验分析也提示即使剔除HDL胆固醇、年龄、总胆固醇、LDL胆固醇、吸烟、身体指数及血压等因素的影响后，HTG仍然是心脏事件的独立预测因素。该研究同时发现，TG水平增加90mg/dl，男性冠心病的危险增加14%，而女性增加37%，从而为HTG血症是CHD的独立危险因素提供了有力的证据。Miller等为了评价冠脉事件的长期预测因子，对350例冠脉造影确诊为冠心病患者进行了18年随访，经多因素回归分析显示TG100mg/dl是CHD的独立危险因素，且Kaplan-Meier分析结果表明

5、TG100mg/dl者的CHD相关生存离明显低于TG100mg/dl者。Assmann等对4849例男性随访8年发现，在同一LDL胆固醇或HDL胆固醇水平的亚组中，冠脉事件随TG浓度升高而增加。当TG增高至200mg/dl可使CHD发病率增加1/31倍。Stampfer等随访7年的报道亦表明HTG是发生心肌梗死的独立因素。VA-HIT（Veterans Affairs High-Density Lipoptotein Intervention Trial）发现贝特类药物gemfibrozil治疗后能使TG水平降低31%、HDL水平升高6%，并使发生主要冠脉事件的相对危险性减少22%。在Fram

6、ingham数据库资料荟萃分析中发现，TG水平在250400mg/dl者患冠心病的危险性是TG水平在50100mg/dl患者两倍。Mnster Heart Study(PROCAM)对13737例男性及5961例女性随访8年发现，TG中度升高是独立于LDL和HDL胆固醇的冠心病危险因素。Copenhagen Male Study发现在中老年男性白种人中空腹HTG是独立于包括HDL胆固醇在内的其他主要危险因素的冠心病强危险因素。该研究还发现与TG在90mg/dl受试者相比，TG水平在90180mg/dl时患冠心病的危险性增加超过100%。Caerphilly Heart Disease Stud

7、y对4362例年龄在4563岁的男性患者随访10年后发现，血清TG、总胆固醇和HDL胆固醇均是冠心病的独立危险预测因素。美国国立心肺血液研究所家族性心脏病研究是基于人群的多中心研究，目的是确定和评价冠心病和冠心病危险因素的遗传和非遗传决定因素，结果发现家族性HTG与冠心病患病危险增高有关，并独立于共存的代谢综合征。最近，Hopkins等调查了653例未成年的冠心病患者和1029例对照者，结果发现冠心病患者的血清TG水平显著增高，多在500799mg/dl。在用HDL胆固醇、代谢综合征的其他万分及冠心病的其他危险因素校正后发现，即使HDL胆固醇大于40mg/dl，当TG水平大于200mg/dl时

8、其患冠心病的危险开始增加，当TG水平大于200mg/dl或HDL胆固醇小于40mg/dl时，危险性增加接近两倍，而TG水平大于200mg/dl且HDL胆固醇小于40mg/dl时患冠心病的危险增加4倍。Shankar A等对2904名澳大利亚老年人随访7年也同样发现，血清TG水平与心血管病死亡率相关。三、脂蛋白代谢及HTG的病因（一）脂蛋白代谢 了解HTG的病因必须要了解脂蛋白的代谢。脂蛋白是一种具有亲脂性核及亲水性外层的微粒，这种结构有助于其在血浆中的运输，它们通过载脂蛋白来调节其与酶或受体的结合。食物TG由胰脂肪酶水解并由小肠黏膜细胞吸收，然后分泌至肠淋巴结形成乳糜微粒（chylomicro

9、ns，CM）。CM包含3种表面载脂蛋白：CM特有的B48、apoC和apoE。在进入循环后，CM结合至肌肉及脂肪组织的毛细血管内皮上的结合点，同时apoC激活脂蛋白脂酶，脂蛋白脂酶使TG从CM上分离下来并转运至细胞被利用或储存。耗尽TG的残余CM由表达apoE受体的肝细胞内化。极低密度脂蛋白（very lowdensity lipoprotein，VLDL）的作用与CM类似，但其是当食物中热量过多时由肝脏从血浆中摄取游离脂肪酸来合成。VLDL包含apoB100、C及E，并通过肌肉及脂肪组织中的脂蛋白脂酶（lipoprotein lipase，LPL）经apoC水解。 降解的或TG含量减少的VL

10、DL微粒称为中密度脂蛋白（intermediate-density lipoprotein，IDL），它反映了TG含量减少、微粒密度增加但微粒体积减小的事实。大约一半的IDL的TG含量进一步减少并成为LDL，而另外一半被肝脏摄取。LDL含有大量的胆固醇，其载脂蛋白主要是apoB100。LDL受体存在于所有细胞当中，以肝细胞的含量最多。大约2/3的LDL由组织通过apoB100摄取而被清除，另外1/3由单个核细胞及肌肉细胞清除。另外，脂蛋白（a），也叫apoa是一种修饰的LDL微粒，其中LDL的apoB蛋白通过共价键与apoa结合。apoa的生物学功能目前仍不清楚，其与凝血酶原的编码序列有高度同

11、源性，正是由于种结构相似性，apoa可与凝血酶原竞争结合而干预纤溶过程，从而抑制血栓溶解，这可能与发生冠心病的危险性增加相关。 HDL主要由蛋白和磷脂组成，并含有非常少的胆固醇和TG，它主要是清除血浆中未脂化的胆固醇，该过程由apoA辅助完成。胆固醇从HDL转化为IDL或LDL，后由肝脏从循环中清除。HDL也是apoC的贮备库。然而，当HDL水平降低时，相关apoC减少使肌肉和脂肪组织CM和VLDL代谢受损，进而导致TG水平升高。（二）HTG的病因 HTG可分为原发性HTG和继发性HTG两大类。 1.原发性HTG血症 脂蛋白是一组与脂质合成、运输及代谢相关的蛋白，其任何一个结构蛋白或酶的缺陷均

12、可导致临床上脂质异常。因表型和基因型表达相互重叠导致家族性高脂血症的命名有时比较混乱，一种基因缺陷可导致多种表型综合征。1967年Fredrickson等首先提出高脂蛋白血症的分型法。他们基于各种血浆脂蛋白升高的程度不同而进行分型，将高脂蛋白血症分为五型（、和型）。这种高脂蛋白症分型法不但促进了人们对高脂血症的了解，并且有利于临床上对高脂血症的诊断和治疗，所以逐渐广泛被采用。1970年世界卫生组织（WHO）对Fredrickson等提出高脂蛋白血症分型法进行了部分修改，将其中的型分为两型即a型和b型（见表42-1）。除a型外其余各型均伴有HTG。 （1）型：LPL或apoC完全缺乏所致的家族性

13、高脂血症。机体因缺乏LPL或apoC而不能将 CM及血清TG运至组织。主要表现为CM 及血清TG升高。 （2）B型：也是已知的家族性混合性高脂血症（FCHL）的一种，是与VLDL相关的肝细胞来源的B100过度表达为特征的常染色体病。FCHL与患冠心病危险性增加有明确的相关性，并占冠心病家族性因素的1/31/2。FCHL的主要缺陷目前仍不清楚，但近来确定在1q21位点发生改变。患者通常表现为高胆固醇血症和HTG，其胆固醇水平和TG水平均300400mg/dl之间。偶尔也可发现只有一种血脂异常的患者，可能是该病表型的部分可变性所致，LPL缺乏时患者表现出来HTG更加突出。 （3）型：也称之谓家族性

14、异常脂蛋白血症，是常染色体隐性遗传的多因素相关的疾病，主要特征是存在2个apoE2等位基因。本病通常与早期冠心病和外周血管疾病有关，体格检查时可见掌皱纹黄色瘤及结节疹性黄色瘤。 （4）型：即家族性HTG，是一种常染色体显性遗传病，主要表现为血清TG中度升高（常在200500mg/dl之间）。本病多伴有胰岛素抵抗、高血糖、高血压及高尿酸血症。患者常为LPL基因失活的杂合子，典型患者常伴有血清HDL水平降低。家族性HTG与冠心病危险性增加有关，常见于早发冠心病患者。 （5）型：混合性HTG。由于患者VLDL及CM均升高而使其血清TG水平多在人群的第99百分位数以上。血清TG显著增高（大于1000m

15、g/dl）的患者可导致乳糜血症。临床症状主要包括近期记忆力减退、腹痛和/或胰腺炎、肝脾大、疹性黄色瘤、饮酒后面红、呼吸困难及脂血症视网膜炎等。大多数病人为继发性的，主要是在部分apoC或LPL缺乏的情况下合并一种及以上获得性疾病所致。表42-1 高脂蛋白血症Fredrickson分型分型升高的脂蛋白总胆固醇水平TG水平相对发病率备注CM正常+1%aLDL+正常10%易发冠心病（FHC）bLDL/VLDL+40%易发冠心病（FCH）IDL+1%易发冠心病VLDL正常或+45%易发冠心病（FHT）CM+5%易发胰腺炎VLDLCM：乳糜微粒，LDL：低密度脂蛋白，VLDL：极低密度脂蛋白，IDL：中

16、间密度脂蛋白，FHC：家族性高胆固醇血症，FCH：家族性混合型高脂血症，FHT：家族性HTG，+：轻中度升高，+：中重度升高 2. 继发性HTG 导致继发性HTG的常见病因有糖尿病、甲状腺功能低下、肥胖、饮酒、肾病综合征及服用某些药物如受体阻滞剂、利尿剂、雌激素、糖皮质激素、免疫抑制剂、三苯氧胺、抗精神病药物及蛋白酶抑制剂等。少见的原因包括肢端肥大症、糖原累积症、垂体功能减退症、先天性或获得性脂肪代谢障碍及系统性红斑狼疮等。四、HTG血症致CHD危险性增加的机制（一）富含甘油三酯的脂蛋白致动脉粥样硬化作用 血清TG主要存于富含甘油三酯的脂蛋白VLDL和CM中，有关HTG血症与CHD关系的争论，

17、实质上是涉及到这两类脂蛋白颗粒及其残粒是否具有致动脉粥样硬化作用。最有可能在TG致动脉粥样硬化病理过程中起作用的微粒是残余脂蛋白，包括VLDL、IDL。这些富含TG的微粒均有一些低密度脂蛋白的特性。在实践中检测这些残余脂蛋白的最可行的方法是检测血清VLDL。VLDL、CM及其残粒统称富含甘油三酯的脂蛋白（TRL）。已有报道TRL具有直接致动脉粥样硬化作用。Chuangg和Segrest报告TRL的脂解代谢物有血管内皮细胞毒作用，他们发现动脉斑块内脂质颗粒特征相似于TRL脂解产物，富含磷脂和载脂蛋白A1（apoA）。作者推测可能这些脂质颗粒TRL被动脉壁表面细胞脂解、修饰后的残粒，并认为这些残粒

18、对动脉粥样硬化形成起重要作用。一些关于脂蛋白颗粒转运人兔主动脉的研究证实，动脉组织潴留的脂蛋白颗粒直径可达750，超过VLDL的大颗粒。TRL致粥样硬化的另一机制可能是促泡沫细胞形成。Gianturco等发现HTG血症患者的TRL颗粒能与巨噬细胞上的受体结合。这些TRL颗粒富含TC和TG，巨噬细胞摄入这些TRL颗粒后容易导致胆固醇堆积的泡沫细胞形成。Krauss等亦指出，LDL胆固醇是CHD的最好预测指标。在晚近的Mack等研究中，冠状动脉造影随访结果亦证实CHD与LDL胆固醇明显相关。Blankenhom等研究表明：TRL代谢清除延缓是动脉粥样硬化损伤进度更具意义的危险因素，并发现其对轻中度

19、损伤进展或动脉粥样硬化早期阶段影响较大。（二）HTG血症对其他致动脉粥样硬化因素影响 HTG血症不仅仅是TG问题，而可能是脂质代谢紊乱的标志。HTG除在动脉粥样硬化形成过程中的直接作用外，还与其他条件有关，这些条件均倾向于促进动脉粥样硬化形成，包括HDL水平降低、小的致密LDL水平增加、apoB水平升高和胰岛素抵抗。LDL胆固醇按照大小及密度分类，小的致密LDL与冠心病的关系最密切。对脂质代谢的研究发现，HTG血症可通过脂质交换使小而密LDL胆固醇升高、HDL胆固醇降低，三者在代谢上关系密切，称为致动脉粥样硬化表型（ALP）或脂质三联症。ALP是有高度致动脉粥样硬化脂蛋白的脂质紊乱状态。ALP

20、的产生机制是：血浆中各种脂蛋白的脂质不断交换，处于动态平衡中，当富含TG脂蛋白CM、VLDL增多时，循环中脂蛋白在胆固醇酯转运蛋白的介导下产生脂质交换，HDL胆固醇、LDL胆固醇输出胆固醇酯回收TG。当转运LDL胆固醇、HDL胆固醇的TG增加到一定程度时，被肝脂酶水解，结果是LDL胆固醇和HDL胆固醇的TC含量减少、颗粒变小、密度增大，形成小HDL胆固醇和小LDL（small LDL，SLDL）。80SLDL的生成由TG水平决定，TG越高，生成SLDL越多。HTG促进SLDL生成，当TG115mg/dl时，SLDL开始增高。SLDL由于：不易被受体识别和清除，在血浆中停留久，半衰期长；易穿入动

21、脉内膜；易被氧化，易被巨噬细胞摄取而形成泡沫细胞，从而使致动脉粥样硬化作用变强。小而密的HDL胆固醇血流清除较快，从而使之血浆深度降低，将胆固醇从周围组织转运到肝脏内的保护作用减弱。Gardner等从19791990年5个横断面调查的人群中，选择了124例冠心病患者及配对的对照者，分析入选时冻存血浆LDLC颗粒直径峰值，发现冠心病患者LDL胆固醇颗粒明显较对照组小。所有危险因素中LDL胆固醇大小是判别冠心病最好的指标。关于HDL胆固醇与CHD的关系，晚近的临床与流行病学研究已经确认低HDL胆固醇是早发冠心病的强有力的独立危险因素。 除上述以外，HTG血症还是代谢综合征的一部分，HTG血症可加速

22、胰岛素抵抗的形成，诱导凝血功能缺损，后者在急性冠脉综合征中起重要作用。五、HTG的临床表现及诊断（一）临床表现 HTG通常是在常规血脂检查时被发现。严重的HTG可引起胰腺炎、疹性黄色瘤及脂血症性视网膜炎。一些病例中，非常高的CM可引起乳糜血症而表现为反复腹痛、恶心、呕吐及胰腺炎等，在这种情况下TG水平大于 2000mgdl。疹性黄色瘤是直径为13mm的高出皮面的黄色丘疹，可见于身体任何部位，但以背部、胸部及近端肢体常见。（二）HTG的诊断 HTG的诊断主要依靠血脂检查。NCEP建议从20岁开始每5年检查一次空腹血脂，检查项目包括总胆固醇、低密度脂蛋白、HDL及TG。无危险因素的健康无症状患者可

23、每5年查一次非空腹的总胆固醇及HDL胆固醇水平（推荐分级见表422、表423）。对于冠心病患者、患有与冠心病同样危险疾病的患者、家族性血脂异常及具有冠心病危险因素的患者每年应复查一次血脂。NCEP ATP 将TG水平在150mg/dl定义为正常（见表424）。若检查结果血TG水平大于150mgdl，应在禁食1216小时后再次复查以日明确诊断。若TG大于 1000mg/dl，应通过超速离心及电泳技术进行定量分析以明确血脂异常性质。2种最常见的血脂异常是家族性混合性高脂血症（b型）和家族性HTG（型）。在b型血脂异常中，总胆固醇、低密度脂蛋白及TG水平均升高。在型血脂异常中，总胆固醇及LDL水平正

24、常，而TG水平升高，常在5001000mgdl之间。型血脂异常患者对饮食调整非常敏感。HTG的发现常为诊断代谢综合征提供线索。在这种情况下，应评价患者有无空腹高血糖、高血压、腹型肥胖、HDL水平降低等状况。同时还应评价患者甲状腺及肾功能如查甲状腺素、血清尿素氮、肌酐及尿常规的指标。在药物治疗前应检查患者基础肝功能。如果临床上怀疑胰腺炎，还应查血淀粉酶及脂肪酶水平。空腹胰岛素水平检查有助于寻找患者有无胰岛素抵抗。当空腹胰岛素在15ug/ml以上即为异常。此时应计算空腹血糖与空腹胰岛素比值，这是一个诊断胰岛素抵抗的更敏感及特异的指标。该比值正常为4.5，如4.5则提示存在胰岛素抵抗。表42-2 血

25、脂检查的推荐分级关键的临床推荐推荐级别20岁开始行空腹血脂检查C对HTG患者寻找是否存在其它代谢综合征的表现C控制TG在500mg/dl以预防胰腺炎B降低TG水平及升高HDL水平以预防心血管事件B表42-3 ATP 成人血脂筛查建议危险分层筛查开始年龄筛查频率筛查项目冠心病2012年空腹血脂检查存在冠心病等疾病或有2个及以上危险因素家族性血脂异常或有家族性早发冠心病史20每两年空腹血脂检查无危险20每五年空腹因脂检查或非空腹总胆固醇/HDL危险因素包括：吸烟、高血压或服用降压药物、HDL40、冠心病的一级相关因素（男性小于55岁，女性小于65岁）及年龄（男性大于45，女性大于55）表42-4

26、ATP 推荐的TG水平分级分级血清TG水平（mg/dl）分级血清TG水平（mg/dl）正常150高200499临界高值150199非常高500六、HTG的规范化治疗（一）HTG的治疗目标 NCEP ATP 指出以血清升高的TG及富含TG脂蛋白作为治疗目标。在过重、肥胖及吸烟患者中，升高的TG是一系列治疗目标中的一种。生活方式的改变如控制体重、运动及戒烟等将有力地减轻多种危险因素包括升高的TG。因此，升高的血清TG是治疗性生活方式改变的可能目标。在治疗TG的目标中，残余脂蛋白是旨在降低冠心病危险性的直接临床干预中最强候选目标。过重及肥胖者减轻体重或服用降脂药物能降低致动脉粥样硬化的残余脂蛋白水平

27、。然而所有的这些干预措施并不只是降低残余脂蛋白水平，它们也能调整所有脂蛋白谱的含量或特性，从而导致很难通过临床试验来确定些干预措施降低残余脂蛋白水平的疗效。尽管如此，升高的残余脂蛋白独立致动脉粥样硬化的证据仍使其成为降胆固醇治疗的理想目标。残余脂蛋白检测复杂，临床上不易推广。以残余脂蛋白水平升高为特征的遗传性血脂异常与早发CHD的发病有关，残余脂蛋白对动脉粥样硬化的进展有很强的预测作用。另外，在观察研究及临床试验中均发现，载脂蛋白B水平反应所有循环的致动脉粥样硬化的微粒（LDL和VLDL）并与发生心血管事件的危险有很强的相关性，强于LDL胆固醇水平。基于这些证据，ATP 将非-HDL胆固醇（非

28、-HDL胆固醇=VLDL胆固醇+LDL胆固醇）定为HTG患者（TG水平200mg/dl）的次级治疗目标。根据不同危险性分层，非-HDL胆固醇目标值为在LDL胆固醇目标值的基础上加30mg/dl（见表42-5）。表42-5 NCEP ATP 对3种危险分层的目标值危险分层LDL-C目标值（mg/dl）Non-HDL-C目标值（mg/dl）CHD和CHD等疾病（10年患CHD的危险20%）100130多个（2）危险因素和10年危险性20%13016001和危险因素160190危险因素包括：吸烟、高血压或服用降压药物、HDL40、冠心病的一级相关因素（男性小于55岁，女性小于65岁）及年龄（男性大于

29、45，女性大于55）表42-4 ATP 推荐的TG水平分级分级血清TG水平（mg/dl）分级血清TG水平（mg/dl）正常150高200499临界高值150199非常高500六、HTG的规范化治疗（一）HTG的治疗目标 NCEP ATP 指出以血清升高的TG及富含TG脂蛋白作为治疗目标。在过重、肥胖及吸烟患者中，升高的TG是一系列治疗目标中的一种。生活方式的改变如控制体重、运动及戒烟等将有力地减轻多种危险因素包括升高的TG。因此，升高的血清TG是治疗性生活方式改变的可能目标。在治疗TG的目标中，残余脂蛋白是旨在降低冠心病危险性的直接临床干预中最强候选目标。过重及肥胖者减轻体重或服用降脂药物能降

30、低致动脉粥样硬化的残余脂蛋白水平。然而所有的这些干预措施并不只是降低残余脂蛋白水平，它们也能调整所有脂蛋白谱的含量或特性，从而导致很难通过临床试验来确定些干预措施降低残余脂蛋白水平的疗效。尽管如此，升高的残余脂蛋白独立致动脉粥样硬化的证据仍使其成为降胆固醇治疗的理想目标。残余脂蛋白检测复杂，临床上不易推广。以残余脂蛋白水平升高为特征的遗传性血脂异常与早发CHD的发病有关，残余脂蛋白对动脉粥样硬化的进展有很强的预测作用。另外，在观察研究及临床试验中均发现，载脂蛋白B水平反应所有循环的致动脉粥样硬化的微粒（LDL和VLDL）并与发生心血管事件的危险有很强的相关性，强于LDL胆固醇水平。基于这些证据

31、，ATP 将非-HDL胆固醇（非-HDL胆固醇=VLDL胆固醇+LDL胆固醇）定为HTG患者（TG水平200mg/dl）的次级治疗目标。根据不同危险性分层，非-HDL胆固醇目标值为在LDL胆固醇目标值的基础上加30mg/dl（见表42-5）。表42-5 NCEP ATP 对3种危险分层的目标值危险分层LDL-C目标值（mg/dl）Non-HDL-C目标值（mg/dl）CHD和CHD等疾病（10年患CHD的危险20%）100130多个（2）危险因素和10年危险性20%13016001和危险因素160190LDL-C:LDL胆固醇，Non-HDL-C:非-HDL胆固醇（二）HTG治疗的措施 NCEP ATP 推荐的高脂血症治疗流程如图42-1所示，具体分述如下： 1.治疗性生活方式调整 2001年，NCEP ATP 发表了修改后的HTG治疗建议，该建议指出血清TG水平升高经常与生活习惯有关，