怎么做验证.docx

1、怎么做验证怎么去验证验证是一个规定的程序，它与日常的生产方法和质量控制技术相结合，它提供了文件化的保证，确保某系统能按照预期要求运行，而且/ 或者，所得产品符合其预定的质量标准。验证的关键有以下几个方面：工艺开发：对工艺、产品或系统所开展的定义评价活动工艺文件：为实现所期望结果所规定的设备操作文件（批记录、程序、测试方法、取样计划）以及工艺（软件）设备确认：支持用于T 艺的物理设备（硬件）的质量标准、图纸、清单以及其他数据校准：建立数据准确性的方法与控制分析方法：评估工艺物料结果的方法清洁：用于清除设备中先前产品痕迹的特定工艺过程变更控制：评价文件、物料与设备变更的一种正式的工艺控制方案。验证

2、是一项全球性的对卫生保健业几乎每个工艺，即对药品、生物制品以及医疗设备的监管要求。世界各地的监管机构都希望企业验证其工艺流程，监管要求持续的协调统一的趋势最终会带来仝球性的对验证的共同期待。除了合规性以外，验证的其他效能当然是可利用的。把重点仅放在法规符合性并作为基本原则的做法，降低了一个企业从某一成熟的验证程序中获得其他益处的可见度。几年前笔者曾整理了一些有关验证的有形及无形的益处。在随后的几年间，也曾多次在其他大大小小的公司重复肯定了这些期望。遗憾的是，很少有人能对这些益处进行量化。基于合规性验证的优势所发起的一般是限定的对任何倡议所涉费用的一个客观讨论，但是，一旦工艺/ 产品经正确验证以

3、后，那些减少的样本量以及时间间隔看上去可以轻松地得到证明，因此对验证工作提供了一种可测量的回报。除r 公用系统以外，这点几乎从来不曾意识到，这是我们行业界在验证实施过程中的主要缺点之一。验证及验证类的活动见于多个行业，无论是监管的还是未监管的。银行、航空、软件、微电子、核电，除此以外所有结合的做法都类似于卫生保健产品生产中的验证，这类对于产品、工艺以及系统的核查活动在其他领域的应用也并不令人感到吃惊。保健业界对法规符合性的固守或许已经使我们对验证的真正价值熟视无睹。验证会长期存在，它已成为法规要求的一个有机组成部分，并且融人了全球卫生保健业界的日常生活。世界各地有数以百万计的验证文档页面存在，

4、它的存在为人类健康产品的质量提供了一种信心保证。通过验证（或任何其他影响产品质a 的活动）为病人带来的风险程度的降低将会最终决定其是否继续存在。一、组织今天组织验证的工作意味着什么？对于全面质量管理理念已经根深蒂同的公司，验证工作已经很难从公司范围持续改进使命中分离出来，验证工作仅仅是一个工具。大型跨国公旬是实践这个理念的主要角色，在这些公司中验证组织通常是生产或质量组织的一部分。当然验证使命受公司大小及其产品生产线的影响。经常是大型跨国公司将验证的概念整合到供应链业务模型中。小公司有时候只有几个产品，经常要依靠外部公司的验证支持。提供这种支撑是为了满足验证的基本原因，那就是法规的监管要求。在

5、某些情况下，承包商实际上可能是制造商或包装商，其承包产品制造或包装。在审査此示例中的验证组织结构，委托制造商可能不太像较大企业的组织结构。验证部门向制造或质量部门报告所制定的策略、书面的方案、实施方案，以及写人最后报告。这些报告为了得到批准，并在委托制造组织与客户的组织间转递。因为，在这些情况下，一个人有很多的职责，工艺验证仅仅是其中之一，在这样的情况下，需要依赖顾问提供项目所需要的支持。验证人员验证技术人员职位特别是在大型的制药公司可以有效地使用。这些人通常是从精通生产的操作者被提升到这个岗位的。职位给技术人员提供了致力于解决问题的机会，这个机会在生产环境中可能被压抑。到验证部门，为有能力的

6、员工提供的好处是稳定，而其他部门的岗位可能会更具动态。技术人员的存在还能为验证专业人员提供发展监督能力的机会。部门间相互合作一旦部门的使命已经正式形成并且已经组织验证操作，面临的挑战是实施该计划。执行方面，需要验证组织与许多平行组织相互配合。在公司中这些其他部门包括：1 .研发：参与新产品开发以及新工艺改进。2 .工程：参与新设施设备引进或设施设备改造。3 .生产：关注需要验证的工艺。4 .维护：关注变更控制、校准以及预防性维护。5 .质量控制：参与检测实验室。6 .质量保证：关注GMP符合性。另外，对于外包制造或其产品包装公司，这些交互发生在外包公司的验证部门。这会带来一套额外的动力。研发研

7、究组织参与新产品引人以及经常进行的工艺改进。在研发部门合作中，确保新产品或在制造领域中“ 改进” 工艺的可接受性（以及因此的可验证性）应该是验证部门的关键目标。一些公司有不在最佳水平实施的“ 旧” 工艺。验证目标成功实现来确保新产品或工艺遭受同样的命运。沟通是实现这个的关键。研发组织必须知道验证计划以及由此产生的验收标准。对这些预期的认识应能够促进研发检测方案，提高产品（或工艺）生产的可接受程度。它还在开发阶段为分析研发实验室提供开发和验证分析方法的机会。这项计划的结果是期望在生产厂对产品或工艺是可以验证的。当然，在这里也时常会有令人意想不到的情况，尤其是当一种产品未按预期放大生产时。在此情况

8、下，验证、制造、质量保证以及研发部门必须制定合适的解决方案，因为如果没有在中试厂进行先行验证，产品就不能引入到生产中。工程除了研发部门以外，参与新设备或设备启动的工程小组，拥有最有潜力的验证的长远利益。最初的投资方案阶段，是确保后续工艺可接受的理想时机。验证的考虑必须在设计阶段注人，并在构建中持续。注射用系统正确设计是一件事情，而构建是另外一回事。因此，在这个例子中，验证工作必须包括焊接质量与在施工分配管道坡证实活动的文件。关于在生物技术产品生产中的应用，H il与Beatrice于1989年讨论了确认与验证的挑战。他们说“实际工艺（操作）验证不应当是在生产厂对生物技术衍生产品设计后的事情。相

9、反，确认/验证程序的计划应该是工厂最初提出概念以及标准的一个组成部分” 。他们还说验证“ 不应仅仅被看做为了遵守FDA的要求的繁重需要，而要作为一种通过一贯产生出符合所有质量标准来提高生产效率的手段” 。一旦施工完成后，就可以开始确认。确认方案规定设计和运行标准由所有相关方来制订并签署。这可以避免对设施预期的误解。生产、质量保证、工程和验证都需要这个计划以书面形式获得批准。应该指出的是，验证演变的一个途径是清楚地显现设备制造商在验证中所发挥的作用越来越大。通常，他们随时准备为他们的产品提供确认，和/ 或，验证的支持服务。这通常以在其生产现场设备测试的形式来进行。设备采购企业应当利用这个在运输前

10、对设备测试的机会。这是发现缺陷的最佳时机，而不是随后跨大西洋运输到达后再发现缺陷。生产与生产人员的合作中应强调验证程序的益处。如果真正明白这个益处，生产人员将支持这些工作，而不是持怀疑态度。在2 1世纪遇到的此类问题可能比早些时候要少一些。当今生产人员经常看到周详的验证程序可以带给供应链与节约成本的贡献。减少了废品、重新测试、以及重新加工，这就意味着节省了成本。可以创建对生产计划高度信心，其实际上会达到。验证程序的这些积极影响可以证明验证的经济原因，而不仅仅是监管的符合性。在验证研究完成后，结果在一份书面报告中体现，这个报告随后由所有协议签署方批准。签署了报告应该分发到所有受影响的操作过程，以

11、便将从验证报告中所识别程序上的变更或可接受的工艺参数范围整合到SOP中。这个程序进一步确保生产SOP反映经过验证的条件。维护没有维护组织的支持与合作，最佳设计与实施的验证将很快就会变得毫无意义。这将立即使经过验证的设备部件产生没有记录的变更。因此，使维修人员了解他们的预防性或紧急维修活动的影响的教育计划是至关重要的。一旦明白了这点，必须就系统所有变更文件进行沟通，以便作出评估。必须认识到，变更干热灭菌器风扇马达的皮带可能影响灭菌器内的气流，并因此变更“ 冷点” 位置，同时也许会影响灭菌器的灭菌能力。质量控制因为对质量控制实验室检测支持的依赖，有效的沟通是极为重要的。这种沟通可能与一家大公司内的

12、质量控制部门或与外包的质量控制实验室进行。某些要求实验室支持的验证方案应当要求实验室管理层签发。这可以确保实验室人员知道不只是研究所需的测试数目与类型，而且也应了解如何将测试与整个验证程序融为一体。这为他们提供了这样的一个机会，了解如何使用数据，并尽量避免实验室人员对验证意图迸行无效测试。此外，验证工作人员应了解实验室测试程序。结果是进行双向的沟通，以确保对这两个组织的意图很好理解。确保对此正确理解与质量控制条件下的购人能够保证正确的商业判断。如果没有按照验证计划时间表来实施质量控制，则周详的计划不会按照时间表来实现，并且产品投产可能会被推迟。质量保证质量保证方面也会出现重大的合作。这些合作是

13、为了确保公司符合监管要求。正是因为验证小组中的人员具有技术能力并精通GMP要求，才能保证这些工作顺利实施。关键的一点是沟通，以便满足验证的监管要求目标。总之，尽管初期以来有些事件对验证有影响，但组织挑战验证方面没有明显的改变。无论是工艺原料药与辅料工艺或一个最后步骤；无论工艺是专业的精制工艺、蒸汽灭菌工艺，或常规的非无菌工艺；无论关注的是临床制造批次或商业生产；或无论是否在公司内完成，在一个外部委托生产协议项下共同完成，或由顾问协助，验证工作人员必须具备4 个方面的要求。即1 .专业技术知识，能透彻理解正在审查的工艺。2 .理解了验证基本原理，以及将它们应用到工艺中的能力。3 .处理所有组织内

14、外所需要的人际关系的能力。对委托制造企业有商业敏感性，这非常重要。4 .得到管理层的支持，这是一个企业成功验证工作中最关键的要素。这些都是基本的，能够确保验证工作成功完成的要素。在初期阶段这是真理，并且现在仍然是真理。二、设计设计、建造以及试运行对于制药产业的新设备是一个复杂的过程，包括各式各样工程、工艺与质量保证，以及控制训练，行业可能通过一系列不同阶段从概念，可行性研究，到最后详细的设计、建造、试运行，以及最后现场的验证活动。有个方式可以用于设计者保证设计、工程以及施工过程满足GMP需求。此方式有时被称为验证总计划。通常，业界开发一个验证总计划涵盖操作单元验证的所有方面，例如：工艺验证、清

15、洁确认、自动化验证以及设施与设备确认。设施的工程设计过程工程或可行性设计典型过程的各阶段：概念设计、设计开发、详细工程、采购、施工、预调试、调试。每个阶段有各自的工程目标，因此确认要求在每个阶段有不同的范围和程度。我们将对每个阶段的确认概念进行描述。概念设计实际的工艺设计比工程设计更早开始，药品的发现、设计和生产是行业的关键要素，这些关键的要素将为概念设计研究提供基础，随后的全规模的工艺验证数据收集也已经开始。很明显，目前的监管部门所强调的证明药物等效性，即最后生产批次必须具有与在临床试验中所使用的物质相同的生物与化学活性，任何后续提交资料的情况对制造路线、工程设计和设备选型.会有重大影响。概

16、念研究必须考虑所有的这些方面并将其需求纳人到早期设计中。因此，需要一个计划来保证整合GMP、确认与工艺的需求。目的：概念研究主要目的是提供：设计理念的协商基础，以便能够转人下一阶段开发（通常称为工程承包组织的前端设计或有时称为设计开发或基础工程）。提供原始的创办成本估计，通常由高级管理层批准初步预算。概念设计经常作为可行性研究（即我们应该进或退）。可交付结果，这一阶段典型的可交付结果：设计基础陈述、GMP陈述、工艺流程图或示意图、主要设备项目列表、概念性布局和流程安排、建筑及暖通空调理念、公用设施系统概述、控制理念概述、安全方面考虑、预算。方法：通常情况下，由一位研发经理来领导的一个训练有素的

17、汇集了研究、开发、生产，以及工程学科的综合团队来运行概念研究。虽然质量保证并没有在此阶段方面发挥重要作用，但团队已获得适当的人员这很重要。在制药设施的设计中，开发最重要的一个方面就是布局。一种典型做法是，开发一个流程安排。这个流程的不同的数据，通常汇集专业学科，其中包括一名了解布局开发的工程师。这个早期的过程是一个重复的阶段，在这期间.所有学科都将其内容输人流程安排，虽然它最好是一个一个的，精通于布局开发，协调活动并提供初步图纸供团组审査。一旦布局第一次商定，必须对其GMP符合性进行正式审核。已经开发的布局是反复的，这个过程也是反复的，因此，GMP的基本原则必须在早期就生人设计中。整个过程确保

18、最终布局符合GMP并且进行记录。这是设计确认的一个部分，并且是关键的-DQ ( 设计确认）文件” , 其必须经过适当的团队成员的批准。确认活动在此阶段，设施确认是在其最早阶段，并且必须强调设计确认，这可以通过对所建议的设计根据用户要求标准进行审核来完成。初步的研究性质限定了审核的深度。其应当满足用户规格标准以及GMP的要求。确认成本很清楚的是，如果概念阶段为该项目提供成本估计，那么确认必须模拟在这个阶段的估计。某种形式的确认需要陈述与方针至少确定其未来的范围。某些用户可能希望开发一个初步设施和设备计划（参见设施确认一节）。采取哪条路线的决定可能视研究的范围以及公司政策方针而定。没有重大的设施和

19、其内容的细节，关键确认的特定成本不能轻易地决定，除非有类似项目成本可以利用。在此阶段中，基于内部或设计工程师的经验留有余地可能比较正常。重要的是要有反映这个研究的估计。如果这项研究在25%范围内，那么确认的估计在此限度内就是合理的。设计开发目的这一设计开发阶段的主要目标：建立详细设计的基础；推进设计建立项目的技术、能力和安全方面的内容；提供必要的设计数据进行评估，随后，符合项目相关的官方监管、环境及项目的规划要求；提供修正后项S 的成本估计，使项目得到批准。方法一旦作出项目管理的选择，团队必须在项目经理管理下组合，这个项目经理最好将看到全部后续阶段，以便提供高度连续性。这是考虑这个重要职位的重

20、要因素。这一阶段开发重点：确定并适合建筑规模布局；确定所有设备主要项；确定管道和仪器要求，用管道和仪表流程图来表示。布局开发从概念设计开始，物料、人员与产品流就已经商定并确定了理念。在此阶段中，每个要求都将受到挑战并进行详细开发。一旦完成,除了小的流程可允许最后设备安装要求有微小变化，在详细设计中就不应再变更。通常，所作出的决定对设计确认和随后的验证过程都有影响。设计开发在这一阶段的选择对布局、布局的确认以及稍后的操作组实施的验证要求都有影响。这些要求可以覆盖在GMP审核中，这个审核是设计确认的关键部分，并可用作为选择评估的一部分。布局在此阶段应只出现微小变更，并且这些应该是开发详细人员、物料

21、、成分、产品的流动信息的一部分。最后施工图是关键的，并且应当完成等问题。这些都是重要的文件，这些是证明规范设计的重要文件，并常常用于向官方进行情况说明，例如，FDA、EMEA、英国M H R A ,从而在施工前获得他们的意见。这不是一个必须的项目，但在可能的情况下，推荐这样做。设备大部分设备已经按照顺序安放，设备确认关键是必须从用户要求规格标准开始。这可以从最初的工程师询价开始，这个阶段有个工厂验收测试（FAT)。这是在项目中或对后续的验证阶段的一个重要的步骤。工厂验收测试不仅仅是项目的物理检查，也是选择供应商的一个因素。通常情况下，文件与提供的测试范围低于规定。需要推进策略发展来确定谁来准备

22、、审阅、批准和执行每个部件的工厂验收测试。一个实施规范的工厂验收测试可大大有助于现场安装确认以及一些运行确认，如果在供应商的工厂，按照批准的方案，来进行这个测试，这肯定将减少在现场的工作。规划安装和施工阶段的详细规划在这一阶段开始，大部分的验证实施开始于施工阶段的中期和末期。验证规划需要在主要项目计划的同时进行开发，以确保满足关键目标和关键点的要求，并识别执行阶段所需的资源。其中，不少人在安装确认中发挥作用，方法应包括在设备供应商开发的总体规划中，并遵循这个规划。此外，有必要识别验证服务要求范围，特别是文件、图纸、测试方法以及证书。在许多情况下，这将需要在安装确认中提供关键文件（例如，将要求无

23、菌洁净室的管道系统安装商有书面的安装与测试方法，以确认安装的关键部分）。同样，需要墙壁、地板和天花板的专门承建商提供测试程序以及证书来确认完工符合规格标准与需要。这一级别要求的详细信息需要考虑每个方面，并且必须测定其对确认的恰当性以及相关性。三、确认现场运行确认：一般该阶段有两个关键目标：1.确保系统或子系统按照预定工作与执行；2 .确保操作人员获得有关培训和经验。在这一阶段执行巳经制备的方案和程序。这种执行将联合使用，由工程师、操作人员及质量控制人员共同进行。使用经过批准的方案对系统进行测试，这将作为培训的一种手段。有一个完全文件化的系统与程序至关重要。应当完成调试，系统应当具备全部功能。关

24、键的仪器应当经过校准和控制回路能按预期执行。操作确认将确保这些进行过程确认的操作人员是在后续的应用中具有资格的人员。没有这个过程，则未受过培训的人员进行后续的过程确认是否有效将遭到质疑。设施确认计划:工艺验证为建立文件证据来提供了特定的工艺能持续生产符合预定的规格标准与质量属性产品的保证高度这些定义都强调，必须证明系统做其预期要做的。为了能够执行这点，有一个计划至关重要。对于单个系统，达到这个要求是通过一个方案，简单来说是一项计划，按照这个方案执行。对于一个完整的设施预计其运行，我们需要一项计划，包括验证与确认的所有方面，通常其称为验证总计划。它将涵盖设施与设备、自动化、清洁、工艺与实验室和分

25、析系统。这些往往会有他们自己的子计划，就我们的设施而言，我们将其称为设施与设备确认，或设施与设备确认（F EQ )计划。内容典型的设施与设备确认内容：简介、方法、确认、设计确认、安装确认、运行确认、性能确认、人员与职责、日程、预防性维护、变更控制、程序、文件、附录。简介介绍确认过程、设施与设备、以及在事前准备的目的，潜在观众的意识是非常重要的，因为这个计划可用于各种目的（例如，作为公司文件，或检验和监管机构对确认的介绍）。后者是可能更典型的潜在观众。它应包括设施、其建筑与设备以及目的的说明。应当设置确认的目的与范围。在本节中，应当涉及其他现场有关的策略与计划，及与此相关的特定计划。这些可能包括

26、工厂或公司策略声明，例如，GMP、质量保证等。方法验证标准将通常包括以下三个要素：监管法规以及指南文件；国家标准（或等同标准）；企业标准；监管与指南文件将包括；欧盟药品生产质量管理规范指南第四卷；无菌过程药物生产指南；曰本药品生产质量管理规范法规；药品检查公约的药品生产质量管理规范确认确认阶段包括，例如，设计、安装、运行和性能。本节的目的，为确认与其范围的元素定义如下：设计确认定义“ 提供文件证实所有设计、采购和安装关键方面都按照已经批准的意图，并且已经恰当考虑了所有制造商建议”。安装确认被定义为“ 提供文件证实所有设计、采购和安装关键方面都按照已经批准的意图，并且已经恰当考虑了所有制造商建议

27、” 。运行确认定义为“提供文件证明系统和子系统按照所有预期的运行范围运行” 。性能确认定义为“ 提供文件证实系统性能与工作符合预定要求”。设计确认设计确认涵盖设施与设备设计与采购的所有方面。其目的在于包括所有可能在设计阶段，详细的、与开发相关的所有活动，包括与设备采购以及在供应商工厂核对的相关活动。设备确认是一个核实设计满足用户要求，特别侧重于那些与药品生产质量管理规范以及产品质量相关的要求。设计确认的范围可能取决于合同安排。设计可能分包给供应商或承包商，应当在计划中规定如何涵盖这些内容。设计确认不是监管要求，而是在确认过程中的一个给力的活动。设计确认不是一个具体的步骤，按照现行监管对设施与设

28、备进行适当设计和适当目的的要求，它仍是在确认过程中对设计方面证明的基本要求。安装确认设施与设备确认的安装确认要素应当明确规定这些方面以及将要进行确认的设备系统的项目。这个目录取决于设施的性质而有所不同。无菌灌装单元可能包括以下方面。在识别下一阶段将确认的系统后，要开发制订一项确认计划。这是一个方案。这个方案将包含以下内容：明确规定目的、执行计划、谁将汇总实施、如何实施、需要哪些程序、验收标准、规定记录结果的方法、最后验收审核、确认证书方式。运行确认运行确认是仿照安装确认的模式建立的。在运行确认中的关键方法是识别以及规定哪些系统需要进行确认。设施应当划分成有明确规定边界的系统。这应当涵盖设施整体

29、，通常应当与已经开发的安装确认相一致。所识别的系统类型将取决于设施的性质，但对于一个次要的灭菌设施如典型示例目录如下所示：设施、100级、10,000级、100,000级空调系统、注射用水、工艺气体：空气、氮气、二氧化碳、丙烷、在线灭菌系统、在线清洗系统、西林瓶清洗机、西林瓶隧道灭菌机、西林瓶灌装与加塞机、冷冻干燥机、西林瓶轧盖机、西林瓶检查、西林瓶内包装、高压蒸汽灭菌器、干热灭菌器、塞清洗机一高压蒸汽灭菌器、溶液制备系统。一旦规定了所有的系统，然后可以编写每个特定方案。这些都与安装确认的描述有相似的格式。安装确认与运行确认的资料经常出现在识别这些将要确认的矩阵中。运行测试该系统在其正常的整个

30、运行范围内。性能确认这一般适用于那些需要在一段时间内扩展测试的系统，诸如水系统、加热系统；以及通风系统，例如洁净室的通风系统；以及清洁室的实际性能在全部运行时间内符合规定的运行标准。一些组织可能将这类测试包含在运行确认中。工艺验证工艺确认是制造工艺与程序批准后所进行的确认阶段。无论内部还是外部，它通常不会涉及工程组织方面。它是生产和质量控制部门的首要责任。对这点进行详细讨论不是这一章的意图，但已经建议提出的安装确认、运行确认与性能确认的方法对于T 艺验证是有效的。识别工艺与工艺系统后，可以编写方案并实施这个方案。通常绘制一个矩阵来识别所有的系统以及是否需要验证，并在何种程度上验证。人员在任何的

31、验证中，人是成功的关键。美国联邦法规第21部分 见第211. 21 ( 2 ) 节说明“从事并负责监督制造、加工、包装或存储药品的每一个人，都必须经过教育、培训、并具有经验，或它们的组合，能够使这些人员能履行分派给其的职能” 。这合理地暗含了在作为药品生产质量管理规范以及质量保证过程的一个部分的工艺验证，必须满足此要求。因此，如果使用不具备资质与培训的人员来实施这个过程，那么，验证可能被视为无效。设施与设备确认应制定对人员要求的原则。在验证过程的每个阶段，这是必须关注的方面。在整个程设计、施工与调试过程中，都会存在人员变更的情况。确保具有适当资质、培训以及相关经验的人员的任务可能落在不同组织身

32、上（例如，制药公司的工程承包商）。可以通过书面的简历或履历来证明经验。详细程度将随项0 的阶段而不同。当需要培训来增加经验与资质时，可以提供内部或外部培训。课程应当由专家或设备供应商来提供。最理想的情况可能是这些方面相结合。培训记录是必不可少的，并且是GMP所必需的（1，2)。日程工作计划是必不可少的，并且应当在早期阶段进行编写。它列出验证过程的关键点，并将它们合并到整体项目日程中。通常会用条型图的方式与网络关键路径，并需要以整个项目相同的深度加以规划。计划的重要性随着复杂性的增加变得明显。一个好的计划将包含所有必要的功能，以确定适当的、执行各项活动的时间，并向外界证明该项目是受控的。这样，在适当的时间内分配资源，从而完成活动。典型的例子就是完成满足要求的工艺规格标准，供应商后续交付文件，进一步推动设计和方案的筹备工作。它可以确保该项目感兴趣的各方都知道的不只是工程的目标，也包括验证的目标，并协助各界人士参与其中，从执行人员到最高级管理层。它还可以显示最重要的最终检查日期。预防性维护这个要素通