二甲双胍项目评估报告.docx

1、二甲双胍项目评估报告项目调研报告项目名称：二甲双胍报告撰写人：何彧评估日期：2016年11月15日一、二甲双胍简介1二甲双胍，1995年FDA正式批准二甲双胍用于治疗二型糖尿病，2004年，欧盟正式批准二甲双胍用于治疗10岁及以上的二型糖尿病患者，尽管近年来有多个新型降糖药物上市，但二甲双胍仍是全球控制糖尿病的核心药物，具有良好的单药/联合治疗的疗效和安全性证据。二甲双胍被推荐为治疗二型糖尿病的一线首选和全程用药，无论患者体重超重/肥胖或正常，国内外主要糖尿病指南均推荐二甲双胍为治疗二型糖尿病的首选用药。二甲双胍是第一个被证明能预防糖尿病或延缓糖尿病发生的药物，能有效降低糖尿病前期人群发生二型

2、糖尿病的风险，且具有良好的耐受性和长期的有效性，但在我国预防糖尿病尚不是二甲双胍的适应症 。二甲双胍具有心血管保护作用，是目前唯一被2013 AACE指南推荐有心血管获益证据的降糖药物。二甲双胍治疗糖尿病的作用机制包括：通过直接抑制肝脏的糖异生降低空腹血糖；通过提高外周组织(肌肉、脂肪)对葡萄糖的摄取和利用降低餐后血糖；减少小肠内葡萄糖吸收；通过抑制线粒体复合物I和线粒体氧化磷酸化，减少ATP合成，激活AMPK，促进脂肪酸进入线粒体进行脂肪酸氧化，减少脂肪合成，从而减轻胰岛素抵抗；改善胰腺胰岛素敏感性，提高细胞对血糖的应答；升高GLP-1水平。表1 共识中对糖尿病外其他疾病获益的推荐：推荐内容

3、推荐等级心血管益处二甲双胍具有明确的心血管保护作用，二甲双胍的治疗可减少新诊断的二型糖尿病患者及已经发生了心血管疾病的二型糖尿病患者的心血管疾病发生风险A降糖外益处二甲双胍能够改善脂肪合成与代谢，改善血脂谱，主要是改善TG、LDL-C及TC水平，对HDL-C改变不明显C二甲双胍对非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者的肝脏血清学酶谱及代谢紊乱均有显著改善，但组织学改变不明显C二甲双胍没有治疗多囊卵巢综合征（PCOS）的适应证，但可以提高PCOS患者的雌二醇水平，改善多毛症，使月经规律，诱导排卵。二甲双胍可作为PCOS合并2型糖尿病/IGT患者，生活方式干预(一线治疗)失败或月经不规则且无法应用避

4、孕药(二线治疗)情况下的一种治疗药物C二甲双胍的使用可能与2型糖尿病患者发生肿瘤的风险下降相关C注：A：强力推荐，证据肯定，能够改善健康结局，利大于弊；C：不作为常规推荐，有证据能够改善健康结局，但无法明确风险获益比二甲双胍医保：二甲双胍片（胶囊）、二甲双胍肠溶片（胶囊）是国家医保甲类品种，二甲双胍缓释片（胶囊）是国家医保乙类品种。复方制剂均未进入国家医保，部分复方是地方医保品种。二甲双胍基药情况：片剂、胶囊、肠溶（片剂、胶囊）：0.25g、0.5g，进入2012版基药目录二、国内已上市的二甲双胍制剂 目前国内已上市的二甲双胍制剂有单一成分的二甲双胍制剂及与其他口服降糖药组成的复方制剂，单方制

5、剂包括普通片或胶囊，缓释片或胶囊，肠溶片或胶囊，复方制剂主要有磺脲类+二甲双胍，格列奈类+二甲双胍，噻唑烷二酮类+二甲双胍，DPP-4抑制剂+二甲双胍四类，相关产品生产企业数量见下表。表2 国内已上市二甲双胍制剂通用名规格生产企业数量国产单方情况二甲双胍原料药17二甲双胍片0.25g1090.5g60.85g1二甲双胍胶囊0.25g2二甲双胍缓释片0.5g430.25g4二甲双胍缓释胶囊0.25g4盐酸二甲双胍肠溶片0.25g8二甲双胍肠溶胶囊0.25g50.5g1国产复方制剂情况磺脲类+二甲双胍二甲双胍格列本脲胶囊250mg/1.25mg17500mg/2.5mg2二甲双胍格列本脲片250m

6、g/1.25mg35250mg/2.5mg7500mg/2.5mg6二甲双胍格列吡嗪片250mg/2.5mg9500mg/2.5mg2二甲双胍格列吡嗪胶囊250mg/2.5mg3二甲双胍格列齐特片250mg/40mg2格列奈类+二甲双胍瑞格列奈二甲双胍片1mg/500mg12mg/500mg1噻唑烷二酮类+二甲双胍吡格列酮二甲双胍片15mg/500mg2进口单方情况二甲双胍原料药2二甲双胍片0.5g1二甲双胍缓释片0.5g1进口复方制剂情况噻唑烷二酮类+二甲双胍二甲双胍马来酸罗格列酮片500mg/2mg11g/4mg1DPP-4抑制剂+二甲双胍二甲双胍维格列汀片850mg/50mg11000m

7、g/50mg1西格列汀二甲双胍片50mg/500mg150mg/850mg1格列奈类+二甲双胍瑞格列奈二甲双胍片1mg/500mg12mg/500mg1三、申报注册（一）背景2014年11月，CFDA发布第二批过度过重复药品品种目录，其中有二甲双胍口服制剂（也有苯磺酸左旋氨氯地平口服制剂，发布重复药品品种目录是国家食品药品监督管理总局推进药品注册审批制度改革的重要举措，是调整药品审评审批策略的最新成果，对引导社会投资和医药产业结构优化升级具有重要指导意义。下一步，国家食品药品监督管理总局将根据药品注册审批情况，继续完善药品注册信息发布制度，有效引导药物研发的立项和选题，将有限的资源向具有临床价

8、值的创新药和临床急需仿制药的审评审批倾斜，避免大量重复研发和资源浪费。申报二甲双胍单方制剂的品种，其承办日期有在2014年11月后的有6个（2010年至今有42个，对应32家企业），这些均未上市。该政策对申报数量未见明显影响。（二）国内二甲双胍制剂申报注册情况国内新适应症申报情况：CDE上暂未查到二甲双胍用于糖尿病外的其他疾病的适应症申报。由于二甲双胍制剂申报的信息多，仅查询整理了2010年1月1日至今（2016年11月7日）的申报注册情况。2010年以来，二甲双胍制剂申报的适应症均为糖尿病，未见其他适应症；尽管已有大量二甲双胍单方制剂上市，但2010年以来仍有新申报的单方制剂获批临床，至今未

9、见其产品上市；2010年以来，二甲双胍制剂的申报注册以复方制剂为主，从作用机制上看包括DPP-4抑制剂+二甲双胍、-葡萄糖苷酶抑制剂+二甲双胍、噻唑烷二酮类+二甲双胍、SGLT-2抑制剂+二甲双胍、磺脲类+二甲双胍和格列奈类+二甲双胍等。恩格列净二甲双胍片只有进口申报，没有国内仿制。江苏恒瑞申报1.5类新药瑞格列汀二甲双胍片，2014年8月完成审评，未获批临床；沈阳药科大学申报1.5类新药二甲双胍牛磺酸胶囊，2012年6月完成审评，未获批临床。日本武田的阿格列汀二甲双胍片于2013年2月获批临床，2015年10月完成三期临床，但尚未见申报生产。从复方的组成类别上看DPP-4抑制剂+二甲双胍和磺

10、脲类类+二甲双胍的数量较多，从申报企业的数量上看格列奈类+二甲双胍（瑞格列奈+二甲双胍，产品已有进口和国产上市）的数量最多，简单情况见下表，详细情况可点击表头超链接进行查看。表3 2010年至今二甲双胍制剂申报注册情况类别名称国内是否已有产品上市受理号数量申报企业数量审评结论二甲双胍单方制剂二甲双胍+硬脂酸镁否21基本都已批准临床控释片否11普通片是106肠溶片44肠溶胶囊43缓释片1613缓释胶囊22肠溶缓释片否32DPP-4抑制剂+二甲双胍阿格列汀二甲双胍片否116日本武田已批准临床，并完成三期，其他均为申报临床，均已获批利格列汀二甲双胍片否183勃林格殷格翰生产批件在审评；其他已批临床沙

11、格列汀二甲双胍片否83AstraZeneca AB生产在审评，其他已批临床维格列汀二甲双胍片是125南京优科生产批件在审评，其他临床已审评完毕，但未见结论西格列汀二甲双胍片是125广东东阳光药业和北京万生药业生产批件已制证完毕，但未见是否批准，其他临床已获批瑞格列汀二甲双胍片否21恒瑞1.5类新药未获批临床-葡萄糖苷酶抑制剂+二甲双胍阿卡波糖二甲双胍片否53拜耳已批临床，海正临床未批准，哈尔滨科信必成结论未见噻唑烷二酮类+二甲双胍吡格列酮二甲双胍片是54均为申报临床，均已获批SGLT2抑制剂+二甲双胍恩格列净二甲双胍片否101勃林格殷格翰2013年获得临床批件，目前验证性临床在审评坎格列净二甲

12、双胍片否621家临床获批，1家临床在审评磺脲类+二甲双胍格列本脲二甲双胍片是11书面发补格列吡嗪二甲双胍片是43均已批准临床格列美脲二甲双胍片否116赛诺菲已批生产，但未见上市，其他已批临床格列奈类+二甲双胍瑞格列奈二甲双胍片是6033除江苏恒瑞外，基本均获得临床批件二甲双胍牛磺酸胶囊否11沈阳药科大学1.5类新药未获批临床四、二甲双胍制剂的相关临床研究 在CDE登记的与二甲双胍相关的临床试验共36个，其中有13个是以二甲双胍或其复方为试验药物，其他23个是以二甲双胍为对照药开展的临床研究。表4 以二甲双胍为试验药物开展的临床研究序号登记号试验状态药物名称试验通俗题目申报单位第一例受试者入组日

13、期试验终止日期对应产品是否已在国内上市二甲双胍单方制剂的临床研究1CTR20150886已完成盐酸二甲双胍缓释片盐酸二甲双胍缓释片人体生物等效性试验悦康药业集团有限公司2015-12-152016-01-07是2CTR20150371已完成盐酸二甲双胍缓释片（悦达宁）盐酸二甲双胍缓释片人体生物等效性试验悦康药业集团有限公司2015-11-032015-11-19是3CTR20140002已完成盐酸二甲双胍肠溶胶囊盐酸二甲双胍生物等效性试验咸阳步长制药有限公司2013-10-082013-12-05否4CTR20131607进行中招募完成盐酸二甲双胍肠溶胶囊盐酸二甲双胍生物等效性试验咸阳步长制药

14、有限公司2013-10-08未填写否5CTR20160145进行中尚未招募盐酸二甲双胍片盐酸二甲双胍片临床试验研究石药集团欧意药业有限公司2016-05-25否6CTR20132364进行中尚未招募盐酸二甲双胍缓释片盐酸二甲双胍缓释片人体生物等效性试验北京赛诺源制药有限公司未填写未填写否7CTR20132223进行中招募中盐酸二甲双胍肠溶片盐酸二甲双胍肠溶片临床试验研究深圳市中联制药有限公司未填写未填写否二甲双胍复方制剂的临床研究8CTR20132231已完成利格列汀盐酸二甲双胍复方制剂评价利格列汀复方作为糖尿病初始治疗的有效性和安全性勃林格殷格翰2012-10-152014-06-03否9C

15、TR20140374已完成Empagliflozin 12.5 mg/二甲双胍 850 mg固定剂量复方片Empagliflozin/二甲双胍复方片与单药联合服用的相对生物利用度研究勃林格殷格翰2014-06-042014-09-30否10CTR20130254已完成SYR-322MET Tablets阿格列汀和二甲双胍合用对糖尿病患者安全性有效性研究日本武田2013-08-272015-09-02否11CTR20132709进行中招募中盐酸二甲双胍格列本脲胃肠复合型胶囊肠复合型胶囊人体生物等效性研究方案北京华安佛医药研究中心有限公司未填写未填写否12CTR20131721进行中尚未招募格列吡

16、嗪盐酸二甲双胍片格列吡嗪盐酸二甲双胍片人体药代动力学试验成都恒瑞制药有限公司未填写未填写否13CTR20131720进行中尚未招募格列吡嗪盐酸二甲双胍片格列吡嗪盐酸二甲双胍片人体药代动力学试验成都恒瑞制药有限公司未填写未填写否五、不同剂型单方制剂的区别（一）已上市单方制剂剂型对比各种剂型制剂的主要区别在于：1、给药后溶出释放行为不同：普通片在胃内崩解释放，肠溶片（胶囊）从胃排空到肠道后崩解释放，缓释片（胶囊）在胃肠道内缓慢地溶出、释放1；2、药代动力学行为不同：普通片在胃内溶出速度较快，肠溶片（胶囊）次之，缓释片（胶囊）最慢，因而每种制剂给药后血药浓度峰值、达峰时间、半衰期等参数存在一定差异1

17、；3、缓释片（胶囊）或肠溶片（胶囊）相对于普通片而言可减少给药后的胃肠道反应，提高患者的依从性1；4、普通片与食物一起服用，吸收程度会降低，峰浓度下降，达峰时间延迟。口服同等剂量的盐酸二甲双胍缓释片血浆峰浓度比普通片低20%，但吸收程度相似。盐酸二甲双胍缓释片同食物一起服用，吸收量大约增加50%，食物对缓释片的血浆峰浓度和达峰时间无影响3。表 5 不同剂型制剂药代动力学参数对比参数普通片2缓释片肠溶片生物利用度（%）50-60较普通片相对生物利用度为：114.68.15达峰时间（h）23.40.853.130.787峰浓度（g /ml）21.180.3262.610.857吸收半衰期（h）0.

18、9-2.6消除半衰期（h）1.7-4.55.793.0563.800.997排泄肾肾3肾4日服用最大剂量2g2g32g4通常日服用次数2-3次1次32-3次4服药时间餐中或餐中即刻随晚餐单次服药3餐前4注：普通片的药代动力学参数来源于药品说明书，缓释片和肠溶片源于文献。（二）二甲双胍新剂型二甲双胍本身生物利用度低，半衰期短，普通片需要大剂量反复给药，蓄积可能会引起乳酸中毒。可以提高生物利用度、延长半衰期的剂型有1、滴丸：苯巴比妥滴丸的生物利用度为片剂的316%，说明滴丸剂能提高苯巴比妥的生物利用度37。2、双层片：王素云等以HPMC作为骨架材料，制备不同释放速度的颗粒，利用双层压片技术将二甲双

19、胍制成双层片，速释层能在1h内完全溶出，迅速达到有效的血药浓度，缓释层能够持续10h以上，兼得速效与长效的双重效果。二甲双胍格列吡嗪双层缓释片，二甲双胍体外释放符合Higuchi方程，而格列吡嗪的体外释放符合零级方程38。六、不同组合复方制剂对比1、磺脲类+二甲双胍：二甲双胍可改善胰岛素抵抗，降低肝糖输出，磺脲类药物可促进胰岛素分泌，两类药物联合，作用机制互补，具有更全面针对二型糖尿病病理生理缺陷的特点1。可能也是这一原因，此类组合已上市和申报的数量较多。国内已上市的该类复方有3种组合，对应多家生产企业，该类组合无进口品种。2、噻唑烷二酮类+二甲双胍：对于严重胰岛素抵抗，二甲双胍联合噻唑烷二酮

20、类药物能更好地降低HbA1c，显著改善胰岛功能和胰岛素抵抗，且有剂量依赖性趋势，但不良反应(体重增加、升高LDL-C)高于二甲双胍单用；罗格列酮/二甲双胍的复合制剂与单用二甲双胍比较，复合制剂降低HbA1c和空腹血糖更显著。故在胰岛素抵抗严重，且排除两药的使用禁忌证时，可考虑二甲双胍联合噻唑烷二酮类药物的治疗方案(级) 1。国内已上市的该类复方有吡格列酮+二甲双胍和罗格列酮+二甲双胍，对应2家国产和1家进口。3、格列奈类+二甲双胍：格列奈类药物属于短效促胰岛素分泌剂，与二甲双胍联用具有协同作用。在二甲双胍联合磺脲类药物且低血糖发生风险较高时，可考虑选用格列奈类+二甲双胍1。国内已上市的该类复方

21、只有瑞格列奈+二甲双胍，1家进口，1家国产。4、-葡萄糖苷酶抑制剂+二甲双胍：二甲双胍与-糖苷酶抑制剂联合，可兼顾空腹血糖和餐后血糖，一项在中国二型糖尿病人群中的对照研究显示，二甲双胍和阿卡波糖联用的降糖效果劣于二甲双胍和磺脲类联用，这两种药物都有一定的胃肠道不良反应，联合用药有可能增加胃肠不适1。拜耳申请的阿卡波糖二甲双胍片于2013年12月获批临床，在CDE上未查到其临床研究的登记信息，至今未见申请上市。浙江海正2015年申请阿卡波糖二甲双胍片临床研究未获批准。国内无该类复方上市。5、DPP-4抑制剂+二甲双胍：二甲双胍联合DPP-4抑制剂在降低空腹血糖、HbA1c、体重的幅度均强于两药单

22、用，但是对心血管危险因素、低血糖、胃肠道作用无统计学意义。二甲双胍联合DPP-4抑制剂的疗效与二甲双胍联合磺脲类药物的降糖疗效相当，但体重增加和低血糖发生的风险低于二甲双胍联合磺脲类药物。由于DPP-4抑制剂上市时间较短，关于二甲双胍和DPP-4抑制剂的联合用药的疗效和安全性，还需要更多的研究验证1。目前国内上市和在研以DPP-4抑制剂为基础的复方制剂，共有9种组合，其中6种是DPP-4抑制剂+二甲双胍，6种中2种已上市（进口），分别为二甲双胍维格列汀片和西格列汀二甲双胍片。4种在研的分别为阿格列汀二甲双胍片、利格列汀二甲双胍片、瑞格列汀二甲双胍片、沙格列汀二甲双胍缓释片。非二甲双胍的组合为依

23、帕列净利格列汀片，恩格列净利格列汀片，西格列汀辛伐他汀片，目前国内均未上市。6、SGLT-2+二甲双胍：一项Meta分析结果显示，SGLT-2抑制剂联合二甲双胍组较单用二甲双胍组能更有效地改善糖化血红蛋白水平、空腹血糖水平，减轻体重，降低收缩压水平、舒张压水平；增加了发生生殖系统感染的风险，但在发生低血糖的风险、泌尿系统感染的风险、常见不良反应的风险及至少发生一次严重不良事件的风险方面差异无统计学意义。说明SGLT-2抑制剂联合二甲双胍是一种安全且有效的治疗二型糖尿病的降糖方法，但上述结论尚有待开展更多大样本、高质量的研究予以证实8。经查询，国内已上市的和申报的SGLT-2复方制剂都是加的二甲

24、双胍。七、二甲双胍的其他适应症或药理作用：关于二甲双胍，网络报道了很多降糖外的其他作用，现将这些作用整理如下：（一）二甲双胍专家共识中提到的其他作用1、高脂血症有利观点：（1）国外多项研究显示，二甲双胍可显著降低二型糖尿病患者TG、LDL-C及水平，对HDL-C改变不明显1。（2）二甲双胍可降低TC、LDL-C、TG及体重，升高HDL-C。肥胖组患者在使用二甲双胍后，TC、LDL-C的降低幅度与非肥胖组相比，无统计学差异（P0.05），但TC的降低有统计学差异（P0.05）9。不利观点：（1）二甲双胍专家共识中推荐等级为C级（2）以上国外几项研究中病例数不多，4项研究中涉及的病例数最多196例

25、，最少22例。国内相关的研究质量更低。（3）二甲双胍对照辛伐他汀联合二甲双胍治疗二型糖尿病高脂血症的研究，两组在降血脂方面，差异有统计学意义（P0.01）10。二甲双胍在高脂血症方面，只有一定的改善作用，而无治疗作用。2、非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝病是一组与胰岛素抵抗和肥胖有关的，以肝细胞内脂质过度沉积为主要表现在综合征。近20年亚洲国家非酒精性脂肪性肝病增长迅速且呈低龄化发病趋势，上海、广州和香港等发达地区成人的发病率在15%左右。有利观点：（1）共识中：二甲双胍对非酒精性脂肪性肝病患者的肝脏血清学酶谱及代谢紊乱均有显著改善，但组织学改变不明显（2）2010年非酒精性脂肪性肝病诊疗指

26、南中指出：合并肥胖的非酒精性脂肪性肝患者如果改变生活方式6-12个月体质量未能降低5%以上，建议慎重选用二甲双胍、西布曲明、奥利司他等药物进行二级干预（证据等级-1：非随机对照试验，-2：分组或病例对照分析研究）；除非存在明显的肝损伤，肝功能不全或失代偿期肝硬化等情况，非酒精性脂肪性肝病患者可安全使用血管紧张素受体阻滞剂、胰岛素增敏剂（二甲双胍、吡格列酮、罗格列酮）以及他汀类药物，以降低血压和防治糖脂代谢紊乱及动脉硬化。（推荐等级级：专家、权威的意见和经验，流行病学描述）11。不利观点：（1）二甲双胍专家共识中推荐等级为C级（2）目前尚未有大型的随机对照临床试验能说明二甲双胍对非酒精性脂肪性肝

27、病有效。（3）一项荟萃分析结果显示：二甲双胍联合饮食控制对非酒精性脂肪性肝病患者肝脏组织学的改善作用并不优于单纯饮食控制，并不能明显降低肝脏炎症评分和肝脏纤维化评分12。（4）2014 WGO 全球指南：患有非酒精性脂肪性肝病或非酒精性脂肪性肝病危险因素的患者，应先进行饮食和运动治疗，可给这些患者添加维生素E或己酮可可碱，只有经改变生活方式6-12个月后体重减少仍未达5-10%的患者，才考虑实验性治疗，治疗药物有胰岛素抵抗药物，如二甲双胍、噻唑烷二酮类、抗氧化剂、抗纤维化药物和己酮可可碱，这种治疗是实验性治疗，因为他们的使用并没有双盲对照试验的充分数据支持13。二甲双胍对非酒精性脂肪性肝病患者

28、，只有一定的改善作用，作用有限，且缺乏随机对照临床研究证据。3、多囊卵巢综合征多囊卵巢综合征（PCOS）是生育年龄妇女常见的一种复杂的内分泌及代谢异常所致的疾病，以慢性无排卵（排卵功能紊乱或丧失）和高雄激素血症（妇女体内男性激素产生过剩）为特征，主要临床表现为月经周期不规律、不孕、多毛和/或痤疮，是最常见的女性内分泌疾病。有利观点：（1）二甲双胍没有治疗多囊卵巢综合征（PCOS）的适应证，但可以提高PCOS患者的雌二醇水平，改善多毛症，使月经规律，诱导排卵。二甲双胍可作为PCOS合并2型糖尿病/IGT患者，生活方式干预(一线治疗)失败或月经不规则且无法应用避孕药(二线治疗)情况下的一种治疗药物

29、不利观点：（1）二甲双胍专家共识中推荐等级为C级（2）二甲双胍可调整多囊卵巢综合征患者的月经周期，促进排卵，提高妊娠率，并改善脂质代谢，降低患者超促排卵过度刺激及妊娠糖尿病的发生，但其长期疗效、个体剂量和可能的不良影响尚待研究14。（3）二甲双胍治疗多囊卵巢综合症的常用剂量为0.5g或0.85g，其不良反应主要为胃肠道反应，发生率为5-20%，大约有5%的患者不能耐受。此外二甲双胍用于多囊卵巢综合症仍需大量随机对照的临床研究来证实15。（4）二甲双胍在治疗多囊卵巢综合征的过程中可起到一定作用，且由于已应用多年，不良反应小，无致畸作用，但就目前的研究结果很难对二甲双胍治疗多囊卵巢综合征的效果做出定论，因为多数研究为观察性、无对照和短期的结果，缺乏设计科学合理的随机对照临床试验16。