遗传.docx

1、遗传（二）血红蛋白病的分类和分子基础血红蛋白病可分为两大类，即异常血红蛋白病和地中海贫血。1异常血红蛋白病 异常血红蛋白（abnormalhemoglobin）是指由于珠蛋白基因突变导致珠蛋白肽链结构异常，如有临床表现者称为异常血红蛋白病或异常血红蛋白综合征。至今全世界已发现异常血红蛋白471种。国内已发现60种，其中20种是世界首报。尽管异常血红蛋白种类繁多，但仅约40的异常血红蛋白对人体有不同程度的功能障碍。（1）异常血红蛋白病的类型：1）镰形细胞病（sickle cell disease）：此病主要见于黑人。该病系由于链第6位谷氨酸被缬氨酸取代，形成HbS，导致电荷改变，在脱氧情况下Hb

2、S聚合形成长棒状聚合物，使红细胞镰变，由于镰变引起血粘度增高，导致血管梗阻性继发症状，一过性剧痛（肌肉骨骼痛、腹痛），急性大面积组织损伤，心肌梗塞可致死，镰变细胞的变性降低还可引起溶血。HbS纯合子（HbSHbS）表现为镰形细胞性贫血，杂合子（HbAHbS）表现为镰形细胞性状，大部分无症状，但也可有轻度慢性贫血。2）不稳定血红蛋白病（unstable hemoglobinpathies）:已发现的不稳定血红蛋白在80种以上。由于Hb不稳定容易自发（或在氧化剂作用下）变性，形成变性珠蛋白小体（Heinz小体）。Heinz小体粘附红细胞膜上，导致了离子通透性增加；另外，由于变形性降低，当红细胞通过

3、微循环时，红细胞被阻留破坏，导致血管内、外溶血。不稳定Hb病一般呈常染色体显性遗传（不完全显性），杂合子可有临床症状，纯合子可致死。临床表现与Hb不稳定程度、产生高铁血红蛋白的多少以及不稳定Hb的氧亲和力大小有关。轻者仅在服用磺胺等药物或有感染时溶血；重者需反复输血才能维持生命。3）血红蛋白病（HbM）：HbM是因肽链中与血红素铁原子连接的组氨酸或邻近的氨基酸发生了替代，导致部分铁原子呈稳定的高铁状态，从而影响了正常的带氧功能，使组织供氧不足，导致临床上出现紫绀和继发性红细胞增多。本病呈常染色体显性遗传，杂合子HbM含量一般在30以内，可引起紫绀症状。4）氧亲和力改变的血红蛋白病：这类血红蛋白

4、病是指由于肽链上氨基酸替代而使血红蛋白分子与氧的亲和力增高或降低，致运输氧功能改变。如引起Hb与氧亲和力增高，输送给组织的氧量减少，导致红细胞增多症；如引起Hb与氧亲和力降低，则使动脉血的氧饱和度下降，严重者可引起紫绀症状。（2）异常血红蛋白的分子基础：异常血红蛋白的发生涉及基因突变的各种类型，概括举例如下。1）单个碱基置换：大多数异常血红蛋白是由于珠蛋白基因发生单个碱基置换所致，其中多为错义突变。错义突变：例如镰形细胞贫血是基因第6位密码子GAG变成GTG。中国人较常见的HbE是基因第26位密码子由GAG（谷）AAG（赖）所致。无义突变：例如HbMckees-Rock,其链只有144个氨基酸

5、组成，原因是基因第145位酪氨酸密码子TAT改变为终止密码子TAA，使肽链合成提前终止。终止密码突变：例如Hb Constant Spring就是由于珠蛋白基因第142位终止密码子TAA（mtRNA为UAA）突变为CAA（谷氨酰胺），结果延长为172个氨基酸，这种突变基因转形成的mRNAI不稳定，所以导致链合成减少，表现为地中海贫血。2）移码突变：例如Hb Wagne是由于链第138位丝氨酸密码子UCC丢失一个C，致使其3端碱基顺序依次位移，重新编码，第142位终止信号变为可读密码，致使翻译至147位才终止（图413）。3）整码突变：例如Hb Gum Hiu是链缺失第9195氨基酸（亮组半胱门

6、冬赖），但其前后氨基酸顺序正常（图413）。图413 人类链和链mRNAR不同突变类型4）融合基因：例如Hb Lepore的类链是由链和链连接而成，肽链的N端像链，C端像链，故称为链，相反，Hb反Lepore(Hbanti-Lepore)其N端像链，C端却像链，称为链。这是由于染色体的错配联会和不等交换而形成的融合基因（fusion gene）(图414)。图414 血红蛋白融合基因形成机理2地中海贫血由于珠蛋白基因缺失或突变导致某种珠蛋的链合成障碍，造成链和链合成失去平衡面导致的溶血性贫血称为地中海贫血（thalassemia）。根据合成障碍的肽链不同可把地中海贫血分为和地中海贫血两类。此外

7、还有少见的和地中海贫血。（1）地中海贫血（-thalassemia,简称地贫）是由于珠蛋白基因的缺失或缺陷使珠蛋白链（简称链）的合成受到抑制而引起的溶血性贫血。如果一条16号染色体缺失1个基因者称地贫（亦称地2），缺失2个基因者称为0地贫（亦称地1）。地1的基因型可写作，地2的单倍型则写成-/.以上每种地贫基因型与正常型配合可构成各种地贫杂合子.各种地贫基因型杂合子相互配合可构成各种纯合子或双重杂合子.地中海贫血在我国多见于南方各省.1)地贫的临床类型:根据临床表现程度,依受累基因数量不同而有差异,基本上可分为4类型.HbBarts胎儿水肿综合征(HbBarts hydrops fetalis

8、 syndrome):是两条16染色体的4个基因全部缺失或缺陷,基因型为0地贫纯合子(-/-),完全不能合成链,不能形成胎儿HbF,相对过多的链形成四聚体(4)称为HbBarts(4).HbBarts对氧亲和力非常高,因而释放给组织的氧减少,造成组织严重缺氧导致胎儿水肿,引起死胎或新生儿死亡.患儿血红蛋白60%以上为HbBarts,其余为 HbPortland.患儿父母均为0地贫杂合子,基因型为/-.他们若再生育,则胎儿有1/4的机会为HbBarts水肿胎儿,1/4为正常人,1/2为0地贫杂合子(地1)血红蛋白H病：是0地贫和+地贫的双重杂合子，即有3个基因缺失或缺陷，基因型为-/-或-/-,

9、也可为T/-(T代表有突变,如Hb Constant Spring)。因缺失3个基因，只能合成少量链，链相对过多，形成四聚体(4)，易被氧化，导致4解体成游离的单链，游离链沉淀聚积包涵体，附着于红细胞膜上，使红细胞膜受损，失去柔韧性，易被脾破坏，导致中等度或较严重的溶血性贫血，称为血红蛋白H病（Hbh disease） .患者双亲的基因型多为0地贫杂合子（/-）和+地贫杂合子（/），或为0地贫杂合子（/-）和非缺失型地贫杂合子（T/）。婚配后其子女有1/4机会为正常人1/4为+地贫杂合子，1/4为0地贫杂合子及1/4为HbH病。如父母一方有T，则导致非缺失型HbH病。轻型（标准型 ）地中海贫血

10、：为0地贫杂分子（-/）或+地贫杂合子（/-），缺失两个基因，间或有轻度贫血，我国主要是0地贫杂合子。轻型地贫患者之间婚配，生育子女中可有1/4机会为HbBart水肿胎儿综合征。静止型地中海贫血：仅缺失一个基因，为+地贫杂合子（-/），无症状。静止型地贫与轻型地中海贫血个体婚配，可有1/4机会生育HbH病患儿。2）地中海贫血的分子基础：从基因缺陷程度来区分，可把地贫分为缺失型和非缺失型（点突变）。基因缺失：可分为+和0地贫两种。+地贫有两种基因型：左侧缺失（leftward deletion）,缺失一个包括2基因在内的DNA片段；右侧缺失（right ward deletion）, 缺失范围包

11、括2基因3端和1基因的5端，结果形成了由1的3端和2的5端构成的融合基因。其发生机理是类基因发生不等交换的结果。0地贫基因缺失范围差别很大（图4-15）。图4-15 类基因簇缺失类型非缺失型（点突变：（类型见表4-1）。（2）地中海贫血：地中海贫血（梩halassemia,简称地贫），是由于珠蛋白基因的缺失或缺陷使珠蛋白链（简称链）的合成受到抑制而引起的溶血性贫血。完全不能合成链者称0地贫；能部分合成链者（约为正常的5%-30%）称+地贫。此外，还有地贫。它们可以有不同的组合，即0地贫纯合子（00）、0地贫双重杂合子（0/+）、0地贫杂合子（0A）、+地贫纯合子（+/+）和+地贫杂合子（+/A

12、）。地贫在我国南方较常见。1）临床分类：大致可有4种主要类型。重型地中海贫血：患者是+地贫、0地贫或0地贫的纯合子（其基因型分别为+/+、0/0和0/0）或是+和0地贫的双重杂合子（基因型为0/+）。这些患者的链几乎不能合成，或合成量很少，以致无HbA或量很低，链的合成相对增加，使HbFt GbA2比率升高。由于HbF较HbA的氧亲和力高，在组织中不易释放出氧，所有地贫患者有组织缺氧症状。组织缺氧促使红细胞生成素大量分泌，刺激骨髓的造血功能，使红骨髓大量增生，骨质受锓蚀致骨质疏松，可出现“地中海贫血面容”（头颅大，额顶及枕部隆起，鼻梁塌陷，上颌及牙齿前突，眼距宽，眼睑浮肿）。由于链合成受抑制，

13、过剩的游离链形成链包涵体，引起溶血性贫血，靠输血维持生命。表4-1 点突变引起的地中海贫血分子缺陷类型1、生成无功能或稳定性降低的无义突变a116GAG-TAG,(G-T)移码突变a130/31(-4bp)终止密码突变142TAA-CAA(T-C)形成Hb Constant Spring起始密码突变a2ATG-ACG(T-C)2、RNA加工突变剪接改变IVSI（GGTGAGGCT-GGCT）Poly(A)信号缺陷AATAAAA -AATAAG3、产生不稳定Ha2125CTG（亮）CCG（脯）生成Hb QuongSze轻型地中海贫血：患者是+地贫、0地贫或0地贫的杂合子，基因型分别为+/A、0/

14、+和0/A。这类患者由于还能合成相当量的链，所以症状较轻，贫血不明显或轻度贫血。本病特点是HbA2升高（可达4%-8%）或（和）HbF升高。中间型地中海贫血：患者通常是某些地贫变异型的纯合子，如+地贫（高F）/+地贫（高F）或两种不同变异型地贫的双重杂合子，如+，地贫/+地贫。其症状介于重型和轻型之间，故称为中间型地中海贫血。遗传胎儿血红蛋白持续增多症：患者是由于基因簇中某些DNA片段的缺失或者点突变，使和链合成受抑制，而链的合成明显增加，使成人红细胞内HbF含量持续增多，故称为遗传性胎儿血红蛋白持续增多症（hereditarypersistance of fetal hemoglobin,H

15、PFH）.HPFH的特点是HbF的成年人仍持续较高水平，无明显的临床症状。2）地中海贫血的分子基因：地中海贫血迄今已发现100多种突变类型，其中10多种为缺失型，其余均为点突变。我国已报道17种点突变。点突变：绝大多数地中海贫血是由于基因发生点突变所致，突变涉及基因内及旁侧表达顺序的各个环节。主要类型有4种。a.编码区的无义突变、移码突变和起始密码突变：使生成的mRNA稳定性降低或形成无功能的mRNA，从而不能合成正常的珠蛋白链，多数产生0地贫，少数为+地贫。例如无义突变密码子17（AG）、43（GT）都产生0地贫；称码突变41/42（-TCTT），71/71（+A）和0地贫；以及起始密码子突

16、变ATGAGG导致的0都属这类。见于中国人。b.非编码区IVS-1和IVS-2突变：影响前mRNA剪接等加工过程不能准确进行，形成异常的mRNA，导致0或+地贫。例如IVS-1的1位GT为RNA拼接处改变；中国人中常见的IVS-2654，为内含子中由于碱基置换形成了一个新的裂解信号，影响正常位点的剪接，产生异常mRNA；还有一种是内含子中剪接位点的通用顺序上的同义突变，从而激活内含子或外显子中隐蔽裂解位点（cryptic splicihng site,CSS）如IVS-15（GC）。CSS即DNA的一段顺序在点突变后可以形成剪切识别顺序（CCTATTGGT）的第7个碱基G如变为A，则产生新的切

17、点，即CCTATTAGT）。c.影响转录的突变：这类突变主要集中于起始位点上游的启动子TATA框，使转录效率降低，mRNA生成量减少而产生+地贫。中国人的-29AG，-28AG都属于这类。dRNA裂解部位缺陷：这类突变是由于异常的RNA加帽部位和多聚腺苷酸化信号的突变，从而影响RNA转录而不能准确裂解，产生不稳定的mRNA，使正常链生成量减少，导致+地贫。例如在mRNA加帽部位发生AC颠换，引起+地贫（亚洲人。）又如，多聚腺苷酸化信号AATAAAAACAAA，引起+地贫。e.编码区的外显子突变引起剪接作用的改变：这类突变是由于编码区的单碱基突变（错义突变或同义突变）激活邻近的隐蔽裂解信号，影响

18、IVS正常位点的剪接，产生异常的mRNA。如东南亚常见HbE,是一种轻型的地贫，其原因是当链26位密码子发生GA错义突变时，其相邻的裂解信号被激活，生成异常mRNA，产生HbE（图4-16）。图4-16 干扰正常珠蛋白剪接的突变举例HbE:密码子26（G-A）谷赖GAGAAG（QAJ）（错义突变）+（HbA 60%） E(HbE 40%)3)类基因缺失：按类珠蛋白基因簇缺失长短大致可分为4种，即0、地中海贫血及遗传性胎儿血红蛋白持续增多症；单纯由于0基因缺失引起的地中海贫血罕见；融合基因，如HbLeproe，是类基因缺失7kb导致融合基因，形成0地贫。二、免疫缺陷病免疫缺陷病（immunode

19、ficiency）是指免疫系统功能障碍引起的一类疾病，就其原因可分为遗传性（原发性）与继发性两大类。根据参与免疫反应的细胞又可分为B细胞和T细胞以及联合免疫缺陷病。本节主要阐述具有免疫功能的各种蛋白质遗传性缺陷引起的免疫缺陷病。主要有下列几种：1.无丙球蛋白血症 无丙球蛋白血症（agammaglobulinemia）分为两型：（1）Bruton型：此型呈X连锁隐性遗传。血中B细胞缺如，导致血中IgA、IgG和IgM完全或基本缺如。而T细胞不受影响。患儿反复发生严重的细菌感染，但对病毒或真菌并无易感性，细胞免疫机制尚保存，对移植物有排斥反应。另有一型X连锁的低丙球蛋白血症（hypogammagl

20、obulinemia）患者，除易发感染外，尚伴有生长激素缺乏所引起的生长发育迟缓，身材矮小，性发育延迟等症状（Fleischer 综合征）。（2）瑞士型：瑞士型（Swiss type）呈常染色体隐性遗传。血中B细胞及T细胞均缺如，胸腺发育不全，对细菌、真菌及病毒抵抗力均低，对移植物无排斥能力。血中IgA、IgG和IgM均缺如或严重低下。预后较Bruton型更差，常于1岁内死亡。本型有异质性，也发现有X连锁型存在。2严重联合免疫缺陷病 严重联合免疫缺陷病（severecombined immunodeficiency）是指B细胞和T细胞均有缺陷的一类免疫缺陷病。一般分为4类，瑞士型无丙球蛋白血症

21、属其中一类，其它3类为：X连锁淋巴细胞减少性低丙球蛋白血症、网状细胞发育不全和腺苷脱氨酶缺乏症。3选择性免疫球蛋白缺乏症 由于检测免疫球蛋白技术的改进，现在已有可能降低丙球蛋白血症按其主要缺乏的免疫球蛋白类型分为8类（表4-2）。表4-2选择性免疫蛋白缺乏症分型IgA缺乏症选择性IgA缺乏症共济失调-毛细血管扩张症Nezelof综合症慢性皮肤粘膜念珠菌病SIgA（分泌型）缺乏症IgA缺乏症IgA缺乏症选择性IgM缺乏症Wiskott-Aldrich综合征IgE缺乏症IgA-IgM缺乏症IgA-IgG缺乏症L链缺乏症选择性IgA缺乏症为最常见类型。本病主要表现为上呼吸道感染、肺炎、支气管炎，其次

22、为肠炎、自身免疫性疾病（类风湿关节炎、系统性红斑狼疮）等。4补体成分缺乏症 补体（cpmplement）是一个比较复杂的系统，包括12种成份，还有接近补体性质解裂素系统P因子（解裂素）、B因子和D因子，此外，还有几种调节蛋白B如Ci抑制因子（Ci INH）、C3b激活因子(3bINA)、IH因子等。基因突变可以导致补体合成障碍，引起补体缺乏症。已报告过的补体缺乏症至少有14种，包括：Ci INH,C1q,C1r,C2,C3,C3b灭活剂，C4，C5，C6，C7，C8，C9缺乏症及C5功能异常。这类疾病的主要表现是反复感染、皮下和粘膜水肿及自身免疫性疾患。三、膜蛋白病细胞膜是物质、能量、信息总的

23、传递和变换的场所，具有广泛的生理功能，其中有许多功能是与膜蛋白息息相关的。按其功能可分为下列几类。1膜骨架蛋白病 以红细胞为例。红细胞膜是由双层脂质组成，外层主要为胆碱磷脂，内层主要为氨基磷脂，横跨双脂层及双脂层下有多种蛋白质*，横跨双脂层的蛋白质称为整合膜蛋白或跨膜蛋白（transmembrane proteins）(图4-17)，其中有：血型糖蛋白A、B、C（glycophorin,GP-A,B、C）,有抗原和受体功能；蛋白3为主要的阴离子转运蛋白，作为运输渠道。* 膜蛋白的命名沿用电泳速率快慢依次为蛋白1-8，后来又分为亚带蛋白，如蛋白4有蛋白4.1、4.9等，当这些蛋白质的性质或功能明

24、确后，有的名称又有改变，如蛋白2.1又称为锚蛋白等。图4-17 红细胞膜的结构示意图脂质内层与胞质接触部份的蛋白质称外周膜蛋白（peripheral membrane protein），其中有：膜收缩蛋白（spectrin,Sp）是主要成分，由两种肽链组成，即-Sp(240kd)与-Sp(220kd)形成的二聚体（异常二聚体，heterodimer）；膜动蛋白（actin,蛋白5），呈短丝状，连接Sp的四聚体；蛋白4.1其功能为促进Sp与膜动蛋白结合，并与GP-C连接，亦即将Sp固定在膜上；蛋白4.2，它与阴离子通道、锚蛋白及蛋白4.1结合；蛋白4.9，与Sp-Sp四聚体结合，再与Sp和蛋白4

25、.1结合，构成红细胞膜骨架（membrane skeleton）的主体（图4-17）；锚蛋白（ankyrin,蛋白2.1），其作用似乎是连接-Sp与蛋白3，使膜骨架蛋白固定在脂质内层，起“锚”的作用。其它尚有一些膜蛋白，其作用在探讨中。膜骨架的形成是维持红细胞双凹形结构、膜的可变形性和完整性的基础。基因突变导致这些膜蛋白结构和功能的改变，是一类遗传性溶血性贫血的根本原因。（1）球形细胞增多平：球形细胞增多症（spherocytosis）是以球形红细胞增多为特点的溶血性疾病。患者呈慢性中度贫血、黄疸、脾大，大多数红细胞呈球形，脆性明显增高。本病多数呈常染色体显性遗传。从分子水平看，有遗传异质性，

26、有Sp轻至中度缺乏、锚蛋白缺乏、蛋白4.2缺乏等病因。（2）椭圆形细胞增多症：正常外周血中有1%-14%的椭圆形红细胞，而遗传性椭圆形红细胞增多症时，可增至50%-90%，出现溶血、贫血、黄疸、脾大等症状，红细胞脆性增高。多呈常染色体不完全显性遗传，其遗传基础也有异质性，可因Sp二聚体结合障碍、蛋白4.1异常或糖蛋白缺乏引起。（3）热异形细胞增多症：热异形细胞增多症（pyropoikilocytosis,HPP）的特点是外周血红细胞对热不稳定，在加温至46时即出现异红细胞乃至红细胞碎片（正常要49才出现）。患者表现严重溶血。呈常染色体隐性遗传。Sp严重缺乏是本病的基本原因。目前发现的几十种膜蛋

27、白基因突变与上述疾病有关，但某种突变与这三种疾病间并没有发现必然的联系，但Sp突变仍占多数。2膜转运蛋白病 有些物质（如氨基酸、葡萄糖）通过细胞膜需要借助于分子导体（膜蛋白）进行易化扩散（faciliteddiffusion）。基因突变可导致膜蛋白质或量的改变，影响某些物质通过细胞膜的转运，由此产生的一类疾病称为转运病（transport disease）。例如胱氨酸尿症就是由于肾近曲小管和胃肠上皮细胞不能转运胱、赖、精和鸟氨酸4种氨基酸。其中特别是胱氨酸解度低，在尿中浓度超过30mg%时，即易产生胱氨酸结石。因此，尿路结石、感染、绞痛是本病的主要临床表现。目前已知的转运病有十多种。3肌膜蛋白

28、病 肌膜蛋白病以附着于肌膜（sarcolemma）上的抗肌萎缩蛋白（dystrophin,又称肌营养不良蛋白）遗传缺陷为代表的假肥大型肌营养不良症（又称Duchenne型肌营养不良症，DMD）和表现较累的良性假肥大型肌营养不良症（又称Becker型肌营养不良症，BMD）加以讨论。DMD是一种严重致残致死性X连锁隐性遗传病，发病率约为1/3500活男婴。其临床表现以肌肉的进行性萎缩和无力为特征。患者多在3-5岁发病，肌肉无力，走路困难呈鸭步，大部部分患者有腓肠肌假性肥大现象和不同程度的心肌损害，约30%伴有智力障碍。肌纤维萎缩变性，被脂肪及结缔组织替代。血清磷酸肌酸激酶等活性升高。多在12岁左右

29、便不能行走，一般在20岁前死亡。BMD患者病情较轻，临床表现与DMD相似，在5-25岁发病，病程发展较缓慢，存活期较长，有活至63岁者。现在已证实DMD和BMD是同一基因发生不同突变的后果。人群中DMD病例约2/3有家族史，呈X连锁隐性遗传，有约1/3病例为散发，是由基因新突变造成。DMD基因定位在Xp21，全长约2300kb，为迄今人类认识的最大基因。此基因至少含有79个外显子，内含子长度差异很大，可从1kb-180kb。cDNA全长13,974bp，编码3685个氨基酸，分子量为427kd。根据电脑提示该基因产物为一棒状结构的细胞骨架蛋白，可分为4个功能区（图4-18）。图4-18 DMD

30、基因及其编码蛋白质的结构示意图目前已知的DMD基因突变主要为缺失型，约占病例的50%-60%；重复(duplication)次之，约占6%，有两个缺失热区：即5端的第4-21外显子（占缺失的20%）；另一为第45-52外显子（占54%-60%）。内含子44约160-180kb，断裂频率最高，缺失导致移码突变者，多数会引起DMD，未导致移码者多为BMD。无论缺失或重复，都有可能使突变区域的两个残端形成连接片段，这对于家系分析、携带者检出及产前基因诊断都极有意义。DMD基因上还存在一些短串联重复顺序（short tandem repeats,STR），已知有13个STR。DMD的STR多表现为两个

31、核苷酸亚单元的串联重复，如CA串联（Ca repeats）。重复频数在不同个体差异很大，杂合子频率达25%-93%，为非缺失型DMD的产前诊断、携带者检出提供了一种有效的遗传标记。目前尚无有效疗法，唯一有效的预防途径是对高风险胎儿进行产前诊断（参阅第十三章）。四、凝血及抗凝血因子缺乏症凝血是一复杂的生理过程，包括多种凝血因子及抗凝血因子参与。遗传性凝血障碍包括低凝和高凝两种情况。前者是由于基因突变致凝血因子活性降低，后者是由于抗凝血因子活性缺乏。1凝血因子缺乏症除Ca2+与凝血活素外，所有凝血因子都有遗传性缺乏的报告，其中血友病，特别是甲型血友病较为多见。现主要就血友病及与其有关的血管性假血友病加以介绍。血友病（hemophilia）除甲、乙、丙三型外，加上后来又发现的一种vWF因子（vonwillibrand factor）缺乏的血管性假血友病，构成血