银杏达莫注射液的药学监护.docx

1、银杏达莫注射液的药学监护银杏达莫注射液的药学监护銀杏达莫注射液是由银杏叶提取物和双嘧达莫组成的复方制剂，其中银杏总黄酮具有扩张冠脉血管、脑血管，增加脑血流量，促进血液循环，改善脑缺血缺氧产生的症状和提高记忆功能的作用，而双嘧达莫可以抑制血小板第一相和第二相聚集，高浓度可抑制血小板释放，因而具有抗血栓形成的功效，双嘧达莫与银杏叶提取物萜类内酯联合应用能协调改善脑组织血流量。随着医药科技的发展和对传统医药的创新应用，具有活血化瘀功效的银杏达莫注射液目前已广泛用于预防和治疗冠心病、血栓栓塞性疾病，是神经内、外科和心血管内科临床诊疗方案中的常见药物。近年来又有研究发现银杏达莫注射液治疗糖尿病周围神经病

2、变、椎-基底动脉供血不足、原发性肾病综合征等其他作用1，作为一种中药注射剂其适用范围不断扩大。 中药注射剂是饮片经提取、纯化制成的专供注入人体的溶液、乳状液及临用前配成溶液的无菌粉末或浓缩液的无菌制剂2，是基于医药研发技术革新的中药现代化产物，目前在临床中的使用日益增多，许多中药注射剂品种已经作为常规治疗用药被写入临床路径的诊疗方案中。众所周知，静脉输液是高风险、高获益的给药方法，起效迅速、易于调节剂量的同时也伴随着较高的用药风险，中药注射剂由于成分的复杂性用药风险较西药注射剂更高，随之而来的安全性问题日益凸显3-6。根据国家食品药品监督管理总局于2016年7月13日最新发布的2016年国家药

3、品不良反应监测报告显示，2016年我国药品不良反应/事件报告中涉及注射剂的不良反应占%，所占比例较2016年增加%。而中药注射剂不良反应/事件全年共报告万例次，其中严重报告9798例次，严重报告主要涉及全身性损害、呼吸系统损害、皮肤及其附件损害等7。2016年度中药注射剂不良反应报联盟告数量排名居首位的为理血剂，因此，银杏达莫注射液作为活血化瘀类中药注射剂的一种，其合理应用需要引起临床工作者足够的重视。此前我国为规范中药类制剂的合理应用，于2016年颁布了中成药临床应用指导原则，其中对中药注射剂的使用进行了规定，除了遵循辨证施治的基本原则外，应用中药注射剂前还需仔细询问患者过敏史、严格按照药品

4、说明书使用，并尽量单独使用，严禁混合配伍，谨慎联合用药8。为规范银杏达莫注射液的临床应用，避免不良反应的发生，本研究专门针对该药的用药剂量、溶媒选择、药物配伍、滴速设定及存放时间等多个方面进行总结分析，现将临床使用中需重点进行药学监护的问题进行整理汇总，为临床工作者提供参考。1 银杏达莫注射液用药剂量的药学监护 任何药物的使用量都有其安全范围，中药注射剂更是如此。根据银杏达莫注射液药品说明书中规定的用法用量，该药成人每次用量为102mL，每日滴注2次。临床中可见医师给予超剂量使用3050 mL银杏达莫注射液进行治疗的病例，并由此造成不良反应9。中华人民共和国药典规定静脉给药内毒素阈值为EU/，

5、如随意加大用药剂量造成药物浓度过高，单位时间内进入人体的内毒素将超过阈值，对内毒素敏感的患者可能会发生输液反应，严重者甚至危及生命10。一般中药注射剂引起的不良反应多发生在首次用药初期，不良反应与用药时间有较强的关联性，因此在患者首次输注银杏达莫注射液的最初1 h内应严密监护，一旦出现症状立即停药并及时处置。由于银杏达莫注射液中含有双嘧达莫成分，当双嘧达莫用药剂量过大或静脉注射速度过快时也会引起中毒，严重者可发生心律失常和昏厥，高血压患者还可能有心绞痛发作或低血压的风险11。此外银杏达莫注射液有活血化瘀功效，有出血倾向的患者也需谨慎使用。因此笔者建议严格按照银杏达莫注射液药品说明书推荐剂量用药

6、，不得擅自增大药量，遵循中病即止原则，防止大量、长期用药。 银杏达莫注射液溶媒选用的药学监护 溶媒种类的选择 银杏达莫注射液临床应用时采用静脉滴注的方式给药，根据银杏达莫注射液自身理化性质特点选择一种合适的溶媒进行稀释尤为重要。溶媒的pH值及所含电解质成分是影响中药注射剂稳定性的主要因素，它们不仅可影响药物的溶解度和药液吸收，还会导致药物降解或氧化还原反应的发生，进而产生不溶性微粒，引发静脉炎、肉芽肿和热原反应等12。临床常用的溶媒主要有5%和10%的葡萄糖注射液、%氯化鈉注射液、5%葡萄糖氯化钠注射液、复方氯化钠注射液及乳酸钠林格注射液等。根据银杏达莫注射液药品说明书中推荐，102mL药液可

7、加入%氯化钠注射液或5%10%葡萄糖中进行滴注。但有研究显示银杏达莫注射液与%氯化钠注射液配伍后产生的10 m和2m的微粒数不符合中国药典规定13。笔者经分析后发现主要有以下两方面原因：首先，无论葡萄糖注射液浓度为5%还是10%，其中均不含电解质成分，而%氯化钠注射液由于其中加入了钠、氯等电解质，可能降低银杏达莫注射液中所含蛋白质的溶解度，即发生盐析作用；其次，从pH值上来看，葡萄糖注射液的pH值范围在，%氯化钠注射液pH值范围为，而相关研究发现银杏达莫注射液pH值在范围内，为偏酸性溶液14，当溶媒呈酸性时更能保持原药液的稳定。因此无论从电解质方面还是pH值方面均可得出结论：葡萄糖注射液相较于

8、%氯化钠注射液更适合作为银杏达莫注射液的溶媒。此外，静脉滴注溶液在临床使用过程中需将渗透压调节至人体可耐受范围内，避免引起溶血或对局部组织细胞产生刺激引起疼痛。5%葡萄糖注射液的渗透浓度27mmol/L，为等渗溶液，而10%葡萄糖注射液的渗透浓度55mmol/L，为高渗溶液15。银杏达莫注射液采取静脉滴注途径给药时应将渗透压限度严格控制在等渗值附近，因此选用5%葡萄糖注射液作为银杏达莫注射液的溶媒更能维持药液良好的渗透压。 综上所述，无论是从溶媒的pH值还是从稀释液的稳定性和渗透压浓度方面考虑，均推荐优先选用5%葡萄糖注射液作为银杏达莫注射液的溶媒。 2.溶媒用量的选择 银杏达莫注射液药品说明

9、书中规定该药溶媒量为500 mL，每日滴注两次，但在实际临床应用中发现存在未遵照药品说明书使用的情况，很多医师将处方开具为溶媒量250 mL甚至100 mL，每日滴注12次，此种用药方法存在药品浓度过高的问题。林南星等9对192例银杏达莫注射液导致的不良反应进行分析后发现67例记录了溶剂使用情况的病例中有46例选择了250 mL的溶媒量，溶媒量不足的病例占比%；而丁月霞等16对38例银杏达莫注射液不良反应报告分析中也发现，38例中有31例选择了250 mL的溶媒量，只有1例患者的药品用法用量符合说明书的要求，%的患者溶媒量使用不足。这在一定程度上表明了溶媒用量选择的不合理可导致不良反应的发生。

10、银杏达莫药物的浓度与不溶性微粒成正比，溶媒用量不足导致药物浓度升高，微粒数随药物浓度的升高而增多，超过规定限度的微粒数就容易作为抗原或半抗原与血浆蛋白结合，引起异性蛋白反应而产生药物热，刺激机体产生病理性免疫反应，临床表现为头晕、头痛、恶心、皮疹、瘙痒、心悸、呼吸困难、寒战、发热等不适症状，严重者甚至发生过敏性休克和死亡9，17-18。因此，在配制银杏达莫注射液时对溶媒的用量选择需严格按照说明书要求，不得随意增减溶媒用量，只有药物与溶媒的合理配伍才可在充分发挥药物治疗作用的同时减少不良反应的发生率。 药物配伍的药学监护 银杏达莫注射液由于其中含有的银杏叶提取物本身就由多种成分组成，加之与双嘧达

11、莫组成复方制剂，成分更为复杂，在与其他针剂配伍时相比西药注射剂可能发生的反应更加难以预测，若选择有配伍禁忌的药物，可能由于pH值的变化或发生缩合、水解等反应造成溶液中微粒粒径增大、溶液稳定性及药物含量下降、变色等问题。粒径增大可导致水肿和静脉炎，异物侵入组织可引起肉芽肿、过敏反应、热原样反应，药物含量下降则会降低药物的疗效。经查询，银杏达莫注射液与以下药物在体外配伍时可产生沉淀或使药品理化性质发生改变，禁止配伍使用，这些药物包括：脑蛋白水解物、普萘洛尔、盐酸肾上腺素、重酒石酸肾上腺素，复方乳酸钠19。在室温条件下，银杏达莫注射液与三磷酸腺苷二钠及红霉素配伍后有颜色上的变化，与硫酸阿米卡星、维生

12、素C、氯化钾、辅酶A、维生素、盐酸异丙嗪、硫酸庆大霉素分别配伍后，其pH值和微粒尺寸也都有不同程度地变化，尤其是微粒超标20，临床应用时需提高警惕，避免将银杏达莫注射液与上述药物配伍使用。另外，银杏达莫注射液由于具有活血的功效，与肝素、双香豆素等抗凝药存在协同作用，同时应用易引起出血倾向，也不建议配伍使用。在实际诊疗中往往由于患者病情需要使用多种药物进行治疗，药物流行病学研究发现治疗中同时涉及的药品种类越多，药物间发生配伍禁忌或相互作用的概率越高，不推荐多种药物混合静脉滴注。目前银杏达莫注射液与许多药物之间的配伍都缺乏系统长期的研究与观察，尚缺乏充分的科学依据与权威性的结论，使用时更需注意。因

13、此，笔者建议使用银杏达莫注射液时宜单独配制，尽量减少与其他药物配伍使用，药物溶于溶媒后需先检查有无肉眼可见的不溶性微粒，确认无沉淀析出后方可使用，建议采用合格的一次性注射器加药及输注。如确需联合其他药物共同使用时禁止与其他药物混合滴注，两组静脉输液之间需采用间隔液冲管的方法给药，最好间隔一定时间输注，有条件的单位可使用有终端滤器的输液器具防止不溶性微粒进入人体，最大程度上避免对患者造成伤害。药物滴速设定及存放时间的药学监护 合理控制银杏达莫注射液的滴速也是防止不良反应发生的重要环节。临床上由于滴注速度过快引发不良反应的病例报道屡见不鲜，药物滴注速度过快，患者的循环血量急剧增加，心脏负荷加重，会

14、导致心力衰竭和肺水肿，尤其心肺功能不佳的患者和老年患者更易出现不良反应。另外，静脉滴注速度过快也可引起静脉炎、注射部位疼痛、瘙痒、麻木、肌肉结块等不良反应21。银杏达莫注射液的药品说明书中未对药物的滴注速度进行明确规定，该药在临床应用中的滴速需由医护人员自行掌控调节。一般情况下成人的输液速度为60滴/min，银杏达莫注射液作为一种中药注射剂，其滴速应适当减慢，用药的最初10 min内滴速宜控制在1520滴/min，期间对患者进行密切观察，若10 min后患者无不适症状可将滴速调至3040滴/min。当气温较低时血管刺激更为明显，建议患者适当采取保暖措施22。静脉滴注的速度也需要根据患者的年龄、

15、病情以及药物自身性质来调节，一般来说，老年人及儿童患者输液时滴速应控制在2040滴/min，心肺功能稍差的患者也应将滴速控制在2040滴/min23。针对银杏达莫注射液配制液的存放时间，有研究发现银杏达莫注射剂在被稀释30 min后微粒数目较少，放置时间越长微粒数目越多15。除不溶性微粒外，注射剂中的鞣质作为一种多元酚化合物，其水溶液放置后会发生氧化、聚合作用生成沉淀，影响注射液的稳定性并与组织蛋白结合导致不良反应发生24。因此，笔者建议银杏达莫注射液的配制液应尽量现配现用，避免长时间存放。放置时间越长，药液成分的稳定性越差，引发不良反应的风险越高。在使用银杏达莫注射液时，临床药师需要加强药学

16、监护，保证患者的用药安全。 结语 银杏达莫注射液是第四代银杏制剂，作为一种中药注射剂，其不良反应具有多发性和普遍性，可能的原因有：中药注射液受提纯工艺所限未除尽杂质，含有多种蛋白质、淀粉、鞣质、色素、树脂、挥发油等致敏成分，输入静脉后刺激机体产生抗体或致敏淋巴细胞，引起过敏反应。某些杂质作为半抗原物质，更易与血浆蛋白结合形成为高致敏原，诱发严重不良反应的发生；静脉用药配伍不当，中药合用、中西药合用，均会因药物相互作用而增加溶液中微粒粒径，从而增加不良反应的发生几率；某些中药注射剂性质不稳定，在贮存过程中会产生浑浊甚至沉淀，某些药物在运输过程中会产生破瓶、瓶口松动等，取药时如不注意观察，给患者输

17、入，极易引起有害反应；不良反应的发生还可能与患者的个体差异、机体免疫力、用药速度、药物用量等因素有关25。上述多种因素都可能对药物的安全使用造成影响。为保障患者用药安全，医药工作者需要对银杏达莫注射液的规范应用引起重视，笔者提出以下几点建议：严格按照药品说明书的规定使用银杏达莫注射液。首次用药前仔细询问患者过敏史，对本药过敏者禁用，对其他药物有过敏史者慎用，过敏体质者在用药过程中需密切观察。用药时严格掌握药品适应证，选择恰当的药物剂量与溶媒，尽量减少与其他药物联合应用，确需联合应用时两液之间使用间隔液。静脉输液药物应现配现用，输注过程中注意滴速，并根据患者实际情况调节滴速。由于银杏达莫注射液具有活血化瘀的作用，有出血倾向者需慎用。实施个体化给药方案，老年人、儿童、孕妇及哺乳期妇女的生理特性决定了这类人群对药物敏感性增强，对其用药应慎重并加强监护。在临床应用银杏达莫注射液的过程中，只有医药护人员对用药的各环节引起重视，遵规操作，加强监护，共同努力，才能在达到临床治疗效果的同时最大程度降低不良反应的发生几率，保证银杏达莫注射液的安全、有效、合理应用。