新药设计与开发.pps

1、 第十三章新药设计与开发第十三章新药设计与开发第十三章新药设计与开发第十三章新药设计与开发 徐文方 教授徐文方 教授 半世之前，人在胞水平和分子水平上的生个纪们对细半世之前，人在胞水平和分子水平上的生个纪们对细命象了解甚少，找新的方法多是基于和现寻药经验尝命象了解甚少，找新的方法多是基于和现寻药经验尝，主要是通大量化合物的偶然。试过筛选与发现，主要是通大量化合物的偶然。试过筛选与发现 靠方法了大批治物。但的不可性这种发现疗药它预见靠方法了大批治物。但的不可性这种发现疗药它预见和盲目性，人力和物力的巨大消耗，新的成功发现药和盲目性，人力和物力的巨大消耗，新的成功发现药率越越低，促使人展具有高性的

2、更合理来们发较预测率越越低，促使人展具有高性的更合理来们发较预测的究方法。研的究方法。研 发现新药的途径发现新药的途径发现新药的途径发现新药的途径 着生命科的相科在上世后半期的迅速展随学关学纪发着生命科的相科在上世后半期的迅速展随学关学纪发，定量效系构关定量效系构关、合理物药设计合理物药设计、算机助物计辅药设算机助物计辅药设计计、合化组学合化组学、高通量筛选高通量筛选等新技、新方法不涌术断等新技、新方法不涌术断，基因技被用到新的究之中，新现术应药研药设计学，基因技被用到新的究之中，新现术应药研药设计学也而生。应运也而生。应运 近十年，新有了突猛的展，来药设计与开发飞进发优近十年，新有了突猛的展

3、，来药设计与开发飞进发优良的新不世，世界制工了勃勃生机药断问为药业带来良的新不世，世界制工了勃勃生机药断问为药业带来。新药设计新技术新药设计新技术新药设计新技术新药设计新技术 第一节药物作用的生物学基础第一节药物作用的生物学基础第一节药物作用的生物学基础第一节药物作用的生物学基础徐文方 教授徐文方 教授13131313 章新药设计与开发章新药设计与开发章新药设计与开发章新药设计与开发 根据物在分子水平上的作用方式，可把物分成型，药药两种类根据物在分子水平上的作用方式，可把物分成型，药药两种类即即非特异性结构药物（非特异性结构药物（Structurally Nonspecific DrugStr

4、ucturally Nonspecific Drug）和和特异特异性结构药物（性结构药物（Structurally Specific DrugStructurally Specific Drug）。非特异性结构药物非特异性结构药物的理作用化型的系少，主要药与学结构类关较的理作用化型的系少，主要药与学结构类关较受受物的理化性药质物的理化性药质的影。如全身麻醉（体、低分子量的响药气卤的影。如全身麻醉（体、低分子量的响药气卤、醇、等），其作用主要受物的烃醚烯烃药、醇、等），其作用主要受物的烃醚烯烃药脂水（）分配系气脂水（）分配系气数数的影。响的影。响特异性结构药物特异性结构药物效的本是物小分子受体生

5、物大分子发挥药质药与效的本是物小分子受体生物大分子发挥药质药与的有效合，包括二者在结这的有效合，包括二者在结这立体空上互间补立体空上互间补；在；在荷分布上相匹电荷分布上相匹电配配，通过，通过各力的作用种键各力的作用种键使二者相互合，而引起结进使二者相互合，而引起结进受体生物大受体生物大分子象的改构变分子象的改构变，机体微境生效有的一系列生物触发环产与药关，机体微境生效有的一系列生物触发环产与药关化反。学应化反。学应 一、药物作用的生物靶点一、药物作用的生物靶点一、药物作用的生物靶点一、药物作用的生物靶点 能物分子合生理效的生物大分子够与药结并产药应现能物分子合生理效的生物大分子够与药结并产药应

6、现通物作用的称为药通物作用的称为药生物点靶生物点靶。些点的主要有这靶种类些点的主要有这靶种类受体、酶、离子通道受体、酶、离子通道和和核酸核酸，存在于机体器官胞膜上或胞。靶细细浆内存在于机体器官胞膜上或胞。靶细细浆内就目前上市的物，以受体作用点的物药来说为靶药约就目前上市的物，以受体作用点的物药来说为靶药约占占 52%52%；以酶作用点的物占为靶药约；以酶作用点的物占为靶药约22%22%；以离子通；以离子通道作用点的物占为靶药约道作用点的物占为靶药约6%6%；以核酸作用点的为靶；以核酸作用点的为靶物占药约物占药约3 3；其余；其余 1717 物的作用点不楚。药靶尚清物的作用点不楚。药靶尚清 1.

7、1.1.1.以受体为靶点以受体为靶点以受体为靶点以受体为靶点物受体合才能生效。理想的物必具有高度的药与结产药药须物受体合才能生效。理想的物必具有高度的药与结产药药须选择性和特异性选择性和特异性。选择性选择性要求物某病理生定的功效。药对种状态产稳要求物某病理生定的功效。药对种状态产稳 特异性特异性是指物疾病的某一生理、生化程有特定的作用药对过是指物疾病的某一生理、生化程有特定的作用药对过，此即要求物疾病治相的受体或受体型生药仅与疗关联亚产，此即要求物疾病治相的受体或受体型生药仅与疗关联亚产合。结合。结 已有几百作用于受体的新世，其中大多是现种药问绝数已有几百作用于受体的新世，其中大多是现种药问绝

8、数GPCGPCR R 的激或拮抗。动剂剂的激或拮抗。动剂剂例如，治高血的血管素疗压紧张例如，治高血的血管素疗压紧张II II 受体拮抗洛沙坦、依普沙剂受体拮抗洛沙坦、依普沙剂坦，中痛的阿片受体激丁丙、布托，枢镇动剂诺啡啡诺坦，中痛的阿片受体激丁丙、布托，枢镇动剂诺啡啡诺a-a-受体受体激阿芬他尼等。动剂激阿芬他尼等。动剂 近年，来近年，来受体的型亚受体的型亚及及新受体新受体不被和克隆表，有断发现达关不被和克隆表，有断发现达关的生化、生理、理性也相被明，它们药质继阐为的生化、生理、理性也相被明，它们药质继阐为新的药设计新的药设计和究研和究研提供了更准确的点和理基和靶论础提供了更准确的点和理基和靶

9、论础降低物毒副作用药降低物毒副作用药作出了很大的。贡献作出了很大的。贡献已知道，上腺能受体有现肾已知道，上腺能受体有现肾a1a1、a2a2、blbl、b2b2、b3b3型，多亚型，多亚巴受体有胺巴受体有胺DlDl、D2D2、D3D3、D4D4、D5D5型，阿片受体有亚型，阿片受体有亚mm、k k、s s、d d、e e型亚型亚等。等。孤儿受体孤儿受体(orphan receptor)(orphan receptor)是近年提出的一新念，是来种概是近年提出的一新念，是来种概指其基因某一受体家族成的有同源性，但目编码与类员编码指其基因某一受体家族成的有同源性，但目编码与类员编码前在体有其相的配基。

10、孤受体的以及内还没发现应儿发现应前在体有其相的配基。孤受体的以及内还没发现应儿发现应用用逆向分子理药学逆向分子理药学(reverse molecular pharmacology)(reverse molecular pharmacology)建立孤儿建立孤儿受体新的模型，新提供了更多的有效手段。筛选药为药开发受体新的模型，新提供了更多的有效手段。筛选药为药开发 2.2.2.2.以酶为靶点：以酶为靶点：以酶为靶点：以酶为靶点：由于酶催化生成或活一些生理反的介和控，因此灭应质调剂由于酶催化生成或活一些生理反的介和控，因此灭应质调剂，酶成了一重要的物作用点。构类药靶，酶成了一重要的物作用点。构类药

11、靶 酶抑制剂酶抑制剂通抑制某些代程，降低酶促反物的度过谢过应产浓通抑制某些代程，降低酶促反物的度过谢过应产浓而其理作用。理想的酶抑制物，酶有发挥药剂药应该对靶而其理作用。理想的酶抑制物，酶有发挥药剂药应该对靶高高度和力亲度和力亲和和特性异特性异。近年，基于胞代理的指，来细谢论导近年，基于胞代理的指，来细谢论导合理的酶抑制设计剂类合理的酶抑制设计剂类物药物药展快，目前世界上售量最大的发较销展快，目前世界上售量最大的发较销2020物中有近个药物中有近个药一半酶抑制物。为剂类药一半酶抑制物。为剂类药 近年，酶抑制究比活的域有：来剂研较跃领近年，酶抑制究比活的域有：来剂研较跃领降的血管素化酶（压药紧张

12、转降的血管素化酶（压药紧张转ACEACE）抑制，素抑制，剂肾剂）抑制，素抑制，剂肾剂血脂调药血脂调药 HMG-CoAHMG-CoA原酶抑制还剂原酶抑制还剂非体抗炎物中的化酶甾药环氧非体抗炎物中的化酶甾药环氧-2-2（COX-2COX-2）抑制，抗瘤剂肿）抑制，抗瘤剂肿物中的芳化酶抑制药构剂物中的芳化酶抑制药构剂抗前列腺增生治中的疗药抗前列腺增生治中的疗药5a-5a-原酶抑制等还剂原酶抑制等还剂一化氧氮一化氧氮(NO)(NO)作生物体的重要信使分子和效分子，在为内应作生物体的重要信使分子和效分子，在为内应心血管、神和免疫系方面具有重要的生理功能。但量经统过心血管、神和免疫系方面具有重要的生理功能

13、。但量经统过生或放能介多疾病的生和展。产释时导种发发生或放能介多疾病的生和展。产释时导种发发一化合成氧氮一化合成氧氮酶酶(NOS)(NOS)抑制剂抑制剂可阻止可阻止 NONO量生成。过量生成。过NONO 以及有的关以及有的关NOSNOS抑制的究已成近年生物和究的前沿域剂研为来医学药学研领抑制的究已成近年生物和究的前沿域剂研为来医学药学研领之一。之一。3.3.3.3.以离子通道为靶点：以离子通道为靶点：以离子通道为靶点：以离子通道为靶点：荷的离子由离子通道出入胞，不、信息，带电细断运动传输构荷的离子由离子通道出入胞，不、信息，带电细断运动传输构成了生命程的重要成部分，保持着生物体中胞胞过组细与细

14、间成了生命程的重要成部分，保持着生物体中胞胞过组细与细间的有效系。离子通道的阻和激活离子出胞的联滞剂剂调节进细的有效系。离子通道的阻和激活离子出胞的联滞剂剂调节进细量，而相的生理功能，可用于疾病的治。进调节应疗量，而相的生理功能，可用于疾病的治。进调节应疗K+,Cl-Channel currentsPumpExchangerK+Ca2+Na+Na+Ca2+100msOutside0mVNa+insideMembrance-85mV01234 方面的究近年展快。如：这研来进较方面的究近年展快。如：这研来进较 作用于作用于 NaNa+通道的物有奎尼丁、美西律、普帕等。药罗酮通道的物有奎尼丁、美西律

15、、普帕等。药罗酮作用于作用于 CaCa2+2+通道的物有二、和硫药氢吡啶类苯烃胺类氮杂通道的物有二、和硫药氢吡啶类苯烃胺类氮杂卓等类卓等类，如如硝地平、尼卡地平、尼莫地平苯硝地平、尼卡地平、尼莫地平苯 作用于作用于 K K+通道的物主要药为通道的物主要药为 K K+-ATP-ATP 酶的激活和拮抗剂酶的激活和拮抗剂，如治剂疗，如治剂疗 II II 型糖尿病的甲磺丁、格列本苯脲脲为型糖尿病的甲磺丁、格列本苯脲脲为 K+K+通通道的拮抗；而尼可地尔和那地尔剂吡为道的拮抗；而尼可地尔和那地尔剂吡为 K K+通道的激活剂通道的激活剂，主要用于高血、心痛的治。压绞疗，主要用于高血、心痛的治。压绞疗 II

16、IIII抗心律失常类药抗心律失常类药物多为物多为 K K+通道拮抗，主要物有、索他洛尔等。剂药胺碘酮通道拮抗，主要物有、索他洛尔等。剂药胺碘酮 4.4.4.4.以核酸为靶点：以核酸为靶点：以核酸为靶点：以核酸为靶点：人普遍瘤的癌是由于基因突致基因表失们认为肿变变导达调人普遍瘤的癌是由于基因突致基因表失们认为肿变变导达调和胞无限增殖所引起的。因此，可癌基因作物细将为药设计和胞无限增殖所引起的。因此，可癌基因作物细将为药设计的，利用反技靶义术的，利用反技靶义术(antisense technology)(antisense technology)抑制癌胞增殖细抑制癌胞增殖细。以已知的抗瘤物先，以肿药为导以已知的抗瘤物先，以肿药为导DNADNA点新的抗癌为靶设计点新的抗癌为靶设计物也正在展。药开物也正在展。药开 二、药物作用的体内过程二、药物作用的体内过程二、药物作用的体内过程二、药物作用的体内过程物在体治作用的其在作用部位的度和药内发挥疗关键与浓与物在体治作用的其在作用部位的度和药内发挥疗关键与浓与生物点相互作用（阻或刺激）的能力有。物的作用靶断关药生物点相互作用（阻或刺激）的能力有。物的