卒中或短暂性脑缺血发作患者的卒中预防指南.docx

1、卒中或短暂性脑缺血发作患者的卒中预防指南卒中或短暂性脑缺血发作患者的卒中预防指南美国心脏协会美国卒中协会为医疗卫生专业人员制定的指南Karen LFurie，Scott EKasner，Robert JAdams，Gregary WAlbers，Ruth LBush，Susan CFagan，Jonathan LHalperin，SClaibome Johnston，Irene Katzan，Walter NKernan，Pamela HMitchell，Bruce Ovbiagele，Yuko YPalesch，Ralph LSacco，Lee HSchwamm,Sylvia Wassert

2、heil-Smoller，Tanya NTuran，Deidre Wentworth代表美国心脏协会卒中委员会、心血管护理委员会、临床心脏病学委员会以及医疗质量和转归研究跨学科委员会著李海峰 刘涛 杨潘 王鹏 译【摘要】 本指南旨在为缺血性卒中或短暂性脑缺血发作存活患者的卒中预防提供全面和及时的循证推荐，包括危险因素的控制、动脉粥样硬化性疾病的干预、心源性栓塞的抗栓治疗以及非心源性栓塞性卒中的抗血小板治疗。另外，还对其他许多特殊情况下的复发性卒中预防提供了推荐意见，包括动脉夹层分离、卵圆孔未闭、高同型半胱氨酸血症、高凝状态、镰状细胞病、脑静脉窦血栓形成、女性卒中(尤其是与妊娠和绝经后雌激素替代

3、治疗相关性卒中)、脑出血后抗凝药的使用等，以及实施本指南及其在高危人群中应用的特定方法。【关键词】 美国心脏协会科学声明；脑缺血；短暂性脑缺血发作；卒中；卒中预防在美国，卒中是导致死亡和残疾的一个重要原因。短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack,TIA)或卒中存活者代表着随后卒中风险增高的一个人群。在每年发生的795 000例卒中患者中，约14为复发性事件。TIA的真实患病率很难估计，因为有相当多的TIA患者并未到医疗机构就诊。基于针对复发性卒中决定因素的流行病学资料和临床试验结果，我们能够提出循证推荐来降低卒中风险。值得注意的是，许多现有数据来自包含有限数量的老

4、年人、女性和多种族人群的临床研究，还需要进一步研究，以证实这些研究结果的普遍适用性。本声明旨在为临床医生提供在缺血性卒中或TIA患者中预防缺血性卒中的最新循证推荐。写作委员会主席和副主席由卒中委员会著述监督委员会(Stroke Council Manuscript Oversight Committee)指定，其成员名单由卒中委员会拟定和批准，由来自神经病学、心脏病学、放射学、外科学、护理学、药剂学和流行病学生物统计学等专业的代表组成。写作组对相关文献进行了全面的回顾和综合。委员会回顾了通过计算机检索和进一步的手工检索获得的所有汇编报告。如有需要，可提供这些检索结果。检索限于以人为对象的英文文

5、献。文献引文通常限于医学索引(Index Medicus)列出的杂志于2009年8月1日之前发表的文献。鉴于某些正在进行的临床试验和其他新信息的重要性，如果摘要是唯一可获得的公开发表资料，亦可出于情报目的予以引用，但不能单独在摘要基础上做出推荐。本文所选用的参考文献均为经过同行评议的具有代表性的论文，但并不包括全部文献，而是优先选取具有更高证据水平的文献。委员会全体成员有多次机会审阅本指南的草案，并就最终推荐达成共识。本指南的推荐意见遵循美国心脏协会(American Heart Association，AHA)和美国心血管病学学会(American College of Cardiology

6、，ACC)关于疗效确切性水平和证据等级的分类方案(图l和表1)。图l 应用的推荐分类和证据水平* 数据来自在不同亚组人群(如性别、年龄、糖尿病史、先前心肌梗死病史、心力衰竭病史以及先前阿司匹林服用情况)中进行的关于有用性/有效性的临床试验或注册研究。证据水平为B级和C级时并不意味着推荐说服力弱。本指南中的许多重要临床问题都不适合进行临床试验。即使没有随机试验资料町供利用，仍然可有非常明确的临床共识表明某种特异性试验或疗法有益或有效* 关于2种治疗的相对疗效的推荐意见(I级和a级推荐，仅针对A级和B级证据)，可能会附加“优先”或“选择”以提示倾向性。例如。“推荐A疗法优先B疗法用于”或“选择A疗

7、法而非B疗法用于是合理的”。支持这类推荐的研究应当包含对被评价疗法或策略的直接比较表1 AHA推荐意见中使用的推荐分类和证据水平的定义虽然缺血性卒中的预防是本指南关注的主要转归事件，但还是选择了一些不同级别的推荐意见，以反映在卒中或TIA后减少所有血管性事件方面的现有证据，包括复发性卒中、心肌梗死(myocardial infarction，MI)和血管性死亡。本声明中推荐意见的组织方式，有助于临床医生对具体患者的潜在缺血性卒中病因做出解释，并着手选择适当的疗法来降低复发性卒中及其他血管事件的风险。我们打算每3年对这些声明更新一次，其间根据需要进行补充更新，以反映复发性卒中预防方法的知识的不断

8、变化。1 TIA和缺血性卒中亚型的定义TIA是卒中的一个重要预测因素。据报道，TIA后90 d内的卒中风险可高达17，其中以第1周内的风险最高。由于许多预防方法同时适用于TIA和缺血性卒中，因此近年来二者的区别已变得不太重要。它们的病理生理学机制相同，但预后可能因严重程度和病因而异，而且定义有赖于诊断性检查的时机和范围。按照传统的临床定义，如果局灶性神经系统症状或体征持续不超过24 h，就被定义为TIA。随着现代影像学技术日益广泛应用于颅脑检查，已发现多达l/3症状持续不足24 h的患者存在脑梗死灶，从而催生出基于组织学的TIA新定义：由局部脑、脊髓或视网膜缺血所致的一过性神经系统功能障碍，但

9、无急性脑梗死的证据。值得注意的是，本指南所引用的大多数研究采用的都是旧的TIA定义。无论采用哪种TIA定义，我们都认为本指南提供的推荐意见同时适用于TIA和卒中。缺血性卒中的分类基于局灶性脑损伤的可能机制以及血管损伤的部位和类型。经典分类包括大动脉粥样硬化性梗死(颅外或颅内)、心源性栓塞、小血管疾病、其他明确病因(如动脉夹层分离、高凝状态或镰状细胞病)引起的脑梗死以及病因不明性梗死。缺血性卒中发病机制分类方法的确定性远不如人意，反映出在某些情况下显示闭塞动脉或定位栓子源所进行的诊断性检查不够充分。有关TIA或卒中患者诊断性检查的时机和类型的推荐超出了本指南讨论的范围，但至少所有卒中患者都应使用

10、CT或Mm进行脑影像学检查，以区分缺血性和出血性事件，应对TIA和缺血性卒中患者进行充分评价，以排除可能作为缺血病因的可干预性高危因素，如颈动脉狭窄或心房颤动(atrial fibrillation，AF)。2 所有TIA或缺血性卒中患者的危险因素控制21 高血压据估计，有7 200万美国人患有高血压，其定义为收缩压140 mm Hg(1 mm Hg=0133 kPa)或舒张压90 mm Hg。总体而言，收缩压和舒张压与卒中风险之间均存在联系，但并无一个确定的阈值，即便收缩压在115 mm Hg时也可能会发生卒中。对随机对照研究的汇总分析显示，降低血压可使卒中风险下降3040。血压降低幅度越大

11、，风险下降越明显，但没有明确的证据表明某种类型的降压药优于其他类型。有关高血压患者血压筛查和治疗的详细循证推荐，已在美国卒中协会(American Stroke Association，ASA)缺血性卒中一级预防指南中进行过总结，而且还在关于高血压预防、检测、评价和治疗的全国联合委员会第7次报告(The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention，Detection，Evaluation，and Treatment of High Blood Pressure，JNC-7)中进行过详细的讨论。JNC-7强调了生活方式

12、改变在高血压全面管理中的重要性。减轻体质量，富含水果、蔬菜和低脂肪乳制品饮食，规律的有氧运动以及适度饮酒均可降低收缩压。JNC-7强调调整生活方式在控制高血压中的重要性。可促使血压下降的生活方式干预包括减轻体质量(包括限制食盐摄入)，摄入富含水果、蔬菜和低脂乳制品的饮食，规律的有氧锻炼以及限制酒精摄入。虽然许多随机试验和汇总分析支持治疗高血压在预防原发性心血管病，尤其是卒中中的重要性，但只有少数试验直接针对降压治疗在卒中或TIA患者二级预防中的作用进行过评价。还缺乏可靠的证据来指导急性缺血性卒中早期的高血压处理；目前推荐采用谨慎的方法进行降压治疗，但尚未确定开始治疗的最佳时机。对随机试验进行的

13、一项汇总分析显示，抗高血压药治疗能降低卒中或TIA后复发性卒中的风险。这项汇总分析纳入7项在2002年前完成的随机试验：荷兰TIA试验(Dutch TIA trial)(-受体阻滞药阿替洛尔)、卒中后抗高血压治疗研究(Poststroke Antihypertensive Treatment Study，PATS)(利尿药吲哒帕胺)、心脏转归预防评价(Heart Outcomes Prevention Evaluation，HOPE)血管紧张素转换酶抑制药(angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI)雷米普利、培哚普利预防复发性卒中研究(Perin

14、dopril Protection Against Recurrent Stroke Study，PROGRESS)(ACEI培哚普利，联用或不联用吲哒帕胺)以及其他3项样本量较小的试验。所有这些试验总共纳入15 527例缺血性卒中、TIA或脑出血(intracerebral hemorrhage，ICH)患者，在入组事件后3周14个月期间进行随机分组，随访25年。尚无临床试验对非药物干预的作用进行过评价。总体而言，抗高血压药治疗可显著减少复发性卒中相对危险度(relatiVe risk，RR)076，95可信区间(confidence interval，CI)063092、MI(RR079，

15、95CI 063098)和所有血管事件(RR079，95CI 066095)。无论患者是否患有高血压，降压的预防疗效均相似。收缩压下降幅度越大，复发性卒中风险降低也越明显。少数试验对不同抗高血压药的疗效进行了比较。利尿药单独使用以及与ACEI联合应用均可显著减少复发性卒中，但利尿药与-受体阻滞药联合应用或ACEI单独使用时则不然；尽管如此，这些研究的统计学效能均有限，特别是对-受体阻滞药的评价，而且所有纳入的试验均未对钙通道阻滞药和血管紧张素受体阻滞药(angiotensin receptor blocker，ARB)进行过评价。继这项汇总分析之后，又有2项卒中后抗高血压药治疗的大规模随机试验

16、结果发表依普沙坦与尼群地平二级预防对卒中后发病率和病死率影响的比较研究(Morbidity and Mortality After Stroke，Epmsartan Compared with Nitrendipine for Secondary Prevention，MOSES)和有效避免再次卒中预防方案试验(Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes，PROFESS)。在MOSES中，1 405例在过去2年内曾患卒中或TIA的高血压患者被随机分组接受依普沙坦(ARB)或尼群地平(钙通道阻滞药)治疗。2种药物的降压效果

17、相近，但依普沙坦组所有卒中和TIA(计为复发事件)发生率显著低于尼群地平组发病密度比(incidence density ratio，IDR)075，95CI 058097，主要联合事件(死亡、心血管事件或脑血管事件)风险也显著降低(IDR 079，95CI 066096)。脑血管事件获益的大部分为TIA减少，而缺血性卒中则无显著差异，对首次发生脑血管事件的时间进行更传统的分析并未提示依普沙坦优于尼群地平。在PRoFESS中，20 332例缺血性卒中患者在发病后90 d内随机分组接受替米沙坦或安慰剂治疗。在平均25年的随访期间，替米沙坦并不能显著减少复发性卒中风险比(hazard ratio，

18、HR)095，95 CI 086104或严重心血管事件(HR 094，95 CI 087101)。在PRoFESS中，降压组的统计学效能不足。替米沙坦组患者依从性较差以及安慰剂组患者采用其他药物进行更积极的降压治疗缩小了两组间的血压差别(收缩压在1个月时相差54 mm Hg，在1年时相差4 mm Hg)。这可能会削弱治疗对卒中复发的影响。总之，卒中后采用ARB进行二级预防的特殊作用尚未得到证实。211 推荐L 推荐在缺血性卒中或TIA患者发病24 h后进行降压治疗，以预防复发性卒中和其他血管事件(I级推荐；A级证据)。2 由于无论患者有无高血压史均可获益，因此本推荐对考虑适合降压治疗的所有缺血

19、性卒中或TIA患者均合理(IIa级推荐；B级证据)。3 绝对目标血压水平和降低幅度尚不确定，应进行个体化处理，但是平均血压下降105 mm Hg即可使患者获益，JNC-7将正常血压水平定义为12080 mm Hg(II a级推荐；B级证据)。4 几种生活方式调整可降低血压，可作为抗高血压综合治疗的一个合理部分(IIa级推荐；C级证据)。这些调整包括限制食盐摄入，减轻体重，摄入富含水果、蔬菜和低脂乳制品的饮食，规律的有氧体力活动以及限制饮酒量。5 能达到推荐降压水平的最佳药物治疗方案尚未确定。因为对各种方案进行直接比较的研究十分有限。现有资料提示，利尿药或利尿药与ACEI联合应用有效(I级推荐；

20、A级证据)。具体药物和目标值的选择应综合考虑药物的药理学特点、作用机制以及可能提示药物适应证患者的具体特征(如闭塞性颅外脑血管病、肾功能异常、心脏疾病和糖尿病)的基础上个体化(IIa级推荐；B级证据)。(新推荐；表2)表2 对可干预性血管危险因素的推荐CHD：冠心病；HDL-C：高密度脂蛋白胆同醇；NCEP-：国家胆固醇教育计划关于检测、评价和治疗成年人高胆固醇血症的等家委员会第3次报告；SPARCL：强化降低胆固醇水平预防卒中研究a 推荐分类和证据分级的解释参见图1和表122 糖尿病在美国，估计有8的成年人患有糖尿病。缺血性卒中患者中的糖尿病患病率为1533。糖尿病是首次卒中的一个明确危险因

21、素，但支持糖尿病作为复发性卒中危险因素的资料相对较少。基于人群的研究显示，糖尿病似乎是复发性卒中的一个独立危险因素，91的复发性卒中与糖尿病有关。2项卒中队列研究显示，糖尿病是多发腔隙性梗死的预测因素。正常空腹血糖的定义为血糖200 mgdl(111mmolL)即符合诊断糖尿病的阈值。HbAlC7被定义为高血糖控制不良。建议采用饮食、体力活动、口服降糖药和胰岛素等措施控制血糖。在既往有心血管病、卒中史或其他血管危险因素的糖尿病患者中进行强化控制血糖的3项重要随机临床试验，均未显示强化降糖治疗组心血管事件发生率或病死率有所下降。在糖尿病患者控制心血管风险行动(Action to Control

22、Cardiovascular Risk in Diabetes，ACCORD)试验中，10 251例患有血管病或具有多种危险因素的2型糖尿病患者被随机分组接受强化治疗(目标HbAlC6)或标准治疗(目标HbA1C 779)。该试验在平均随访35年后因为强化治疗组患者死亡风险增高而被中止(HR122，95 CI 101146)。非致死性卒中发生率(HR 106，95 CI 075150；P=072)以及主要终点(由非致死性MI、非致死性卒中和心血管性死亡构成的复合指标)均无显著差异(HR 106，95 CI 078104；P=016)。糖尿病和血管性疾病行动试验(Action in Diabet

23、es and Vascular Disease,ADVANCE)同样未能显示强化血糖控制对心血管事件二级预防的益处。在该试验中，11 140例有大血管病病史或另一个危险因素的2型糖尿病患者被随机分组接受强化血糖控制(目标HbAlC65)或标准血糖控制(目标HbAlC70)。32的患者有主要大血管病史，其中9有卒中史。单独大血管事件(HR 094，95 CI 084106；P=032)或非致死性卒中(两组均为38)发生率未显著降低。与ACCORD试验不同，两组间病死率无显著差异。最后，退伍军人事务局糖尿病试验(Veterans Affairs Diabetes Trial)纳入l 791例患有2

24、型糖尿病的退伍军人，随机分组接受强化降糖治疗或标准治疗，结果发现两组主要转归事件(发生主要心血管事件的时间和全因病死率)的任何成分均无显著差异(HR 107，95 CI 081142；P=062)。这些试验的结果提示，在有心血管病病史或存在血管危险因素的患者中，血糖控制目标不应低于HbAlC65。在既往有卒中或TIA史的糖尿病患者中，已制定了血糖控制和血管管理的指南。最近，已在5 238例患有大血管病变的2型糖尿病患者中对吡格列酮进行了评价。在大血管事件吡格列酮前瞻性临床试验(PROspective pioglit Azone Clinical Trial In macroVascular E

25、vents，PROactive)中，吡格列酮组主要终点事件(全因死亡或心血管事件)发生率与安慰剂组相比并未显著降低(HR078，95 CI 060102)。值得注意的是，在纳入PROactive研究的有卒中病史的患者中，吡格列酮治疗能使复发性卒中的相对风险降低47(HR053，95 CI 034085)，卒中、MI或血管性死亡的相对风险下降28(HR 072，95 CI 053100)。相反，另一种噻唑烷二酮类药物罗格列酮已被证实可导致心力衰竭并可能导致液体潴留，这促使美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)在2007年对该类药物提出了黑框警示

26、。另外，已怀疑使用罗格列酮会导致MI或心血管性死亡风险增高，但并未得到最终证实。卒中后胰岛素抵抗干预(Insulin Resistance Intervention after Stroke，IRIS)试验是一项由美国国立神经疾病与卒中研究所(National Institute for Neurological Disorders and Stroke，NINDS)资助的正在进行的研究，TIA或卒中患者被随机分组接受吡格列酮或安慰剂治疗，主要转归指标为卒中和MI。221 推荐推荐卒中或TIA患者使用关于糖尿病患者血糖控制和血压目标的现有指南(I级推荐；B级证据)。(新推荐；表2)23 血脂可

27、区别缺血性和出血性卒中的大规模流行病学研究显示，总胆固醇或低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)升高与缺血性卒中风险增高中度相关，而LDL-C水平降低与ICH风险增高有关。对于其他脂质成分，最近的研究已证实血清三酰甘油水平增高与缺血性卒中和大动脉粥样硬化性卒中独立相关，同时还证实高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)水平降低与缺血性卒中风险有关。一项对纳入他汀类药物治疗试验的9万余名患者进行的汇总分析显示，LDL-C下降幅度越大，卒中风险下降幅度也越大。然而，直

28、到最近，仍不清楚他汀类药物在降低无明确冠心病(coronary heart disease，CHD)的卒中患者血管风险方面起什么有益作用，尤其是对复发性卒中的预防。在对医学研究委员会/英国心脏基金会心脏保护研究(Heart Protection Study，HPS)中3 280例有症状缺血性脑血管病史较长的受试者(平均43年)进行的一项回顾性亚组分析表明，辛伐他汀治疗可使严重血管事件发生率下降20(HR 080，95 CI 071092)。对于复发性卒中，辛伐他汀并未获得净益处(HR 098，95 CI 079122)，缺血性卒中风险非显著性下降19，而出血性卒中风险则非显著性增高1倍(辛伐他

29、汀组为13，安慰剂组为07；HR 191，95 CI 092396)。鉴于这项HPS事后亚组分析的探索性质，目前仍不清楚卒中患者能否明确地从他汀类药物治疗中获益，从而降低将来的血管事件风险(包括复发性卒中)，尤其是在没有已知CHD的患者中。在强化降低胆固醇水平预防卒中(Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels，SPARCL)研究中，4 731例LDL-C水平为100190 mgdl(259491 mmolL)且无已知CHD史的卒中或TIA患者被随机分组接受阿托伐他汀(80 mgd)或安慰剂治疗。经过中位时间为

30、49年的随访，阿托伐他汀治疗组有112的患者发生致死性或非致死性卒中，而安慰剂组为131(5年风险绝对下降22，HR 084，95 CI 071099；P=003)；5年严重心血管事件的绝对风险下降35(HR 080，95 CI 069092；P=0002)。他汀类药物治疗通常耐受良好，肝酶和肌酸激酶增高的发生率轻微增高，但未发现肝功能衰竭的病例，且肌病、肌痛或横纹肌溶解病例也未显著增多。阿托伐他汀治疗组(n=55，23)出血性卒中发生率显著高于安慰剂组(n=33，14)(HR166，95 CI 1082.55)，但致死性出血性卒中发生率无显著差异(阿托伐他汀组17例，安慰剂组18例)。SPA

31、RCL试验的结果可能低估了依从性良好患者中真正疗效的幅度，因为治疗组停药率很高，而安慰剂组则许多患者接受了开放标签的非研究性他汀类药物治疗。一项对4 162例患者进行的预先设定的实际治疗分析(on-treatmentt analysis)显示，阿托伐他汀治疗组卒中相对风险较对照组下降18(HR082，95 CI 069098，P=003)。根据SPARCL试验，在1年期间预防1例首次卒中复发需要治疗的患者数量(number needed to treat,NNT)为258，预防1次非致死性MI的NNT为288。尽管该试验排除了CHD患者，但各种CHD事件的减少仍然超过了卒中事件的减少，提示即使无CHD史，无症状CHD也常常是卒中患者的一种共患疾病。SPARCL试验评价了LDL-C降低达到一定水平以及达到国家指南推荐目标水平时的获益和风险。LDL-C下降50的患者致死性和非致死性卒中的联合风险下降35。虽然缺血性卒中风险下降37(HR 063，95 CI 049081)，但出血性卒中并未增加(HR 102，95 CI 060175)。当LDL-C达到70 mgdl(181 mmol