医疗器械注册人制度与正常注册制度的深度解析.docx

1、医疗器械注册人制度与正常注册制度的深度解析医疗器械注册人制度与正常注册制度的深度解析一、简介中国医疗器械行业在这几年的发展变化趋势越来越快了，随着大数据、云服务等的推动下，医疗器械也不再局限于传统的器械，同时我国在中高端领域的医疗器械方面还比较薄弱，市场潜力也比较大，随着注册人制度的试点发布，医疗器械行业或将面临新的变化，推动我国医疗器械行业的创新发展。医疗器械注册人制度于2017年12月在上海自贸区首次试点，2018年7月，试点范围扩大至上海全市，而后，短时间内，试点范围又快速扩大至广东和天津自贸区。2019年8月，国家药品监督管理局发布通知，决定在上海、广东、天津自贸区试点的基础上，将医疗

2、器械注册人制度试点扩大到上海、广东、天津、北京、湖南等21个省（区、市）。2019年，参加医疗器械注册人制度试点的省份陆续出台相关的试点工作实施方案，并陆续取得试点成果。值得关注的是，上海、浙江、江苏和安徽三省一市在2019年10月联合发布医疗器械注册人制度试点的联动方案长江三角洲区域医疗器械注册人制度试点工作实施方案，首次探索医疗器械注册人制度背景下跨区域监管的实践问题。随着注册人试点的不断开放，这些制度层面的进展在短期内将一个先前较为陌生的管理举措转变为一个大家都接受的监管制度，对我国医疗器械监管制度的发展具有里程碑意义。同时，医疗器械企业积极行动响应落实，大大推动了医疗器械行业生态的改变

3、，尤其是创新器械的发展，也将引来一个新的机遇。二、注册人委托生产模式、注册人制度、上市许可持有人制度之间的关系1、注册人制度实施的背景医疗器械注册获证周期长、资金投入高、法规解读不全面等已成为一直以来医疗器械研发者的难题，在一定程度上限制了我国医疗器械行业的发展。医疗器械注册人制度的出台是基于药品上市许可持有人制度的成功施行。在实施药品上市持有许可人制度的过程中，决策者也已经察觉，效仿“药品上市许可持有人制度”可能为医疗器械行业注入新活力，带来新生机。整体看，医疗器械的上市许可持有人制度试点路径与药品大致类似。在该医疗器械注册人制度下，只要具有研发能力的相关机构都可以大胆创新，在申请并取得注册

4、证后，不必再投入大量资金去组织生产；具备一定生产条件的企业可以加大与注册人的合作，弥补创新研发动力的不足；有能力的科研机构也可以加入到市场中来，参与市场要素的配置。医疗器械注册人制度的试点实施，有效地促进了产、学、研、医的高度结合，给许多在研发或生产有单方面优势的企业或机构带来了新的商机，高等院校、科研机构的技术研发成果能够充分地参与到市场流通要素中，标志着我国医疗器械产业迎来了新的发展契机。2、注册人委托生产模式委托生产，是指已取得医疗器械生产许可证或进行了第一类医疗器械生产企业告知登记的医疗器械生产企业之间，由持有医疗器械注册证的一方（委托方），按委托合同的约定，委托另一方（受托方）生产其

5、医疗器械注册证指定的产品（包括已具备临床基本预期功能，但尚未完成工艺规定的全部工序，如灭菌、包装、产品或包装上已标识有委托方信息），并对该产品负法律责任的一种生产方式。医疗器械委托生产的委托方应当是委托生产医疗器械的境内注册人或者备案人。其中，委托生产不属于按照创新医疗器械特别审批程序审批的境内医疗器械的，委托方应当取得委托生产医疗器械的生产许可或者办理第一类医疗器械生产备案。医疗器械委托生产的受托方应当是取得受托生产医疗器械相应生产范围的生产许可或者办理第一类医疗器械生产备案的境内生产企业。3、注册人制度1）注册人制度的概念注册人制度是指，医疗器械注册申请人（以下简称“申请人”）申请并取得医

6、疗器械注册证的，成为医疗器械注册人（以下简称“注册人”）。申请人可以委托具备相应生产能力的企业生产样品。注册人可以委托一家或多家符合条件的医疗器械生产企业生产已获证产品。受托生产企业可提交注册人的医疗器械注册证申请生产许可。医疗器械注册人制度最早是从药品上市许可人制度延伸而来的，随着药品上市许可人制度的成功，让医疗器械行业也带来了一大变革，甚至有些医疗器械人认为，医疗器械注册人制度是撬动医疗器械行业的颠覆性变革。2）注册人制度的发展2017年3月30日，国务院印发全面深化中国（上海）自由贸易试验区改革开放方案，该方案允许自贸试验区内医疗器械注册申请人委托上海市医疗器械生产企业生产产品。2017

7、年10月8日，中共中央办公厅、国务院办公厅发布关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见（下称：创新意见），提出推动上市许可持有人制度全面实施，并首次在国家层面明确了 “医疗器械上市许可持有人”（下称：持有人）的制度概念。创新意见允许医疗器械研发机构和科研人员申请医疗器械上市许可，要求持有人须对医疗器械的全生命周期承担全部法律责任，并明确了持有人的受托人在研发、临床试验、生产制造、销售配送环节中的法律责任等，初步设立了持有人制度。2017年12月1日，上海市食品药品监督管理局（已撤销）印发了关于实施中国（上海）自由贸易试验区内医疗器械注册人制度试点工作实施方案（下称：上海自贸区注册人制

8、度试点方案）的通知，医疗器械注册人制度由此开始落地试点。2018年8月16日，国家食品药品监督管理总局批复同意广东省医疗器械注册人制度试点工作方案，标志着即日起广东省 “医疗器械注册人制度”正式落地实施。随后，天津市、北京市、河北省等省市相继开展医疗器械注册人制度试点工作。2019年8月1日，为全面实施医疗器械注册人制度进一步积累经验，国家药品监督管理局印发关于扩大医疗器械注册人制度试点工作的通知（下称：扩大注册人制度试点的通知），将试点扩展至包括现有试点在内的21个省份与直辖市。2019年10月24日，沪、苏、浙、皖四地共同发布长江三角洲区域医疗器械注册人制度试点工作实施方案（试行），展开跨

9、省级的新一轮医疗器械注册人制度试点工作；2020年2月13日，又配套发布了长江三角洲区域医疗器械注册人制度跨区域监管办法（试行），上述地区注册人制度的试点工作已走在全国前列。4、上市许可持有人上市许可人制度是指将上市许可与生产许可分离的管理模式。这种机制下，上市许可和生产许可相互独立，上市许可持有人可以将产品委托给不同的生产商生产，产品的安全性、有效性和质量可控性均由上市许可人对公众负责，是一项与世界接轨的制度，具有一定的制度优势，可在一定程度上缓解目前“捆绑”管理模式下出现的问题，提高新产品研发的积极性，促进委托生产的繁荣，从而推进我国医药产业的快速发展。而我国最早推行上市许可人制度是在药品

10、行业推行，并取得一定的经验，随后通过药品上市许可人的成功，于2017年初步确定医疗器械注册人制度。上市许可持有人制度是国际社会普遍采用的药品管理制度，我国实行药品/医疗器械上市许可持有人制度后将有效鼓励药物研发机构、科研人员研发的主动性、积极性和创造性，激发更多的研发机构和科研人员从事创新研发，加快我国由药品/医疗器械生产大国向创新大国的转变。允许委托生产后，研发机构不必自己投资建厂，委托生产企业生产，避免重复建设、资金浪费和设备闲置等问题，持有人可以迅速形成充足的生产能力，快速占领市场，满足社会需求，避免同一品种多家许可、多家竞争的局面，社会资源得以盘活并充分利用。上市许可持有人制度将鼓励非

11、生产企业将临床前研究、临床试验、生产制造、经销配送、不良反应监测、药物警戒等环节外包给其他企业和单位，促进专业化分工，整个产业链公司都将受益，包括研发、CRO、CMO、生产型企业，经销商。在药品方面，2015年8月，国务院发布关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见，提出推进药品上市许可人制度。2016年6月国务院办公厅正式出台了药品上市许可持有人制度试点方案，10省市进入试点，试点期到2018年11月4日止。而在试点期间，药品上市许可持有人节约了药品创新成本，缩短药品上市周期，增加了科研预期收益，还减少了重复建设，优化资源配置，推动专业化分工。截至2017年10月，10个试点省市共受理试点药品

12、品种各类申请560件，监管对象从侧重企业转为侧重产品。这反映了上市许可持有人制度提高新产品研发的积极性，促进委托生产的繁荣。5、注册人委托生产模式、注册人制度、上市许可持有人制度之间的关系医疗器械“注册人委托生产模式”、“注册人制度”、“上市许可持有人制度”是在这几年才频繁出现的一个词，也是医疗器械产业 “松绑”的改革中出现的概念。医疗器械“注册人委托生产模式”是“注册人制度”的核心内容。虽然建立新的委托生产模式是释放市场要素的最直接举措，但是生产制造只是医疗器械全生命周期的其中一环，注册人制度还囊括了除此之外关于设计开发、临床试验、销售配送、售后服务、产品召回、不良事件报告等多个环节的职责划

13、分、法律责任承担与监管内容，各环节彼此联结相互作用，其内容远远不限于委托生产。其次，医疗器械“上市许可持有人制度”包含“注册人制度”。医疗器械实行按照风险程度分类管理。第一类医疗器械实行产品备案管理，第二类、第三类医疗器械实行产品注册管理。从主体上看，司法部2018年6月25日发布的医疗器械监督管理条例修正案（草案送审稿）（下称：修正案草案）规定：“取得备案凭证或者医疗器械注册证的，为医疗器械上市许可持有人。”可知，医疗器械上市许可持有人包括了第一类医疗器械的备案人与第二、三类医疗器械的注册人，“注册人”仅指第二、三类医疗器械的注册人，因此，医疗器械“上市许可持有人制度”包含“注册人制度”。三

14、、注册人制度与现行正常注册取证的对比注册人制度与正常注册的对比表序号对比项目正常注册注册人制度差异性1主体范围生产企业企业、科研机构2责任范围医疗器械注册（变更、延续）按现行注册管理规定办理，产品质量、售后服务、产品召回、不良事件报告承担设计开发、临床试验、生产制造、销售配送、售后服务、产品召回、不良事件报告等环节中的相应法规注册人制度以承担研发、生产、售后等环节中的相应法规3核心内容许可生产委托生产模式4生产范围类备案生产，、类许可生产、类医疗器械（含创新器械）注册人制度不包含类器械5生产责任生产企业企业、科研机构及委托方6生产许可证需取得生产许可无需取得7委托生产企业数量委托方在同一时期只

15、能委托一家，且需要有相应资质的委托方可以多家注册人制度可同时委托多个委托方生产，但需明确委托方生产产品记录8质量管理体系涉及产品设计开发、生产、销售等整个环节重点在于产品设计开发，可无需生产过程记录，但对产品的质量负责注册人制度侧重产品设计开发及产品质量管控方面9体系核查生产企业企业、研发机构主要核查设计开发及质量管控的内容，委托方核查生产条件是否满足医疗器械生产监督管理办法要求注册人制度涉及异地委托生产的，需两地的监管部门协商检查，生产过程的数据需要做到可追溯10注册人变更不允许公司内部注册人因收购、重组、分立等原因改变企业名称参照注册人名称发生变化时申请许可事项登记11受托生产企业承担的责

16、任对受托生产医疗器械质量负相应责任，承担委托合同规定的义务和责任承担医疗器械监督管理条例等法规，以及委托合同、质量协议、知识产权保护协议等规定的义务和法律责任12产品注册申报根据医疗器械注册管理办法规定进行注册根据医疗器械注册管理办法规定进行注册13可否委托其他企业生产样品不可以（创新器械特别审批和诊断试剂除外）可以14对注册申请人临床试验环节可追溯的要求临床试验/评价所用的临床样本具有可追溯性研究资料和临床试验数据可追溯15注册人专职人员的要求生产企业需具备专职的检验人员具备专职的法规事务、质量管理及上市后事务等工作相关的技术和管理人员，其具有医疗器械监督管理法规和标准等相关知识和经验都需有

17、一名管理者代表16产品放行要求生产企业放行生产企业放行，注册人上市放行注册人制度的产品上市前需经注册人批准放行17对注册人自行销售的要求按法规进行生产销售，涉及不同地区存储的需取得经营许可或备案自行销售的注册人应具备规定的医疗器械经营的能力和条件18受托储运、运输企业的责任及监管运输、贮存医疗器械，应当符合医疗器械说明书和标签标示的要求受托进行销售配送的主体，需承担法律法规规定的责任和协议约定的责任，对医疗器械经营、使用、提供服务活动等的单位，应当接受监管部门的延伸检查四、医疗器注册人制度重点内容1、注册人义务责任依法承担医疗器械设计开发、临床试验、生产制造、销售配送、售后服务、产品召回、不良

18、事件报告等环节中的相应法律责任。与受托生产企业签订委托合同和质量协议，明确委托生产中技术要求、质量保证、责任划分、放行要求等责任，明确生产放行要求和产品上市放行方式。加强对受托生产企业的监督管理，对受托生产企业的质量管理能力进行评估，定期对受托生产企业开展质量管理体系评估和审核。加强不良事件监测，根据风险等级建立医疗器械相应的追溯管理制度，确保医疗器械产品可满足全程追溯的要求。可以自行销售医疗器械，也可以委托具有相关资质的医疗器械经营企业销售。自行销售的注册人应当具备规定的医疗器械经营能力和条件；委托销售的，应当签订委托合同，明确各方权利义务。通过信息化手段，对研发、生产、销售和不良事件监测情

19、况进行全流程追溯、监控。确保提交的研究资料和临床试验数据真实可靠、系统完整、可追溯。2、受托生产企业义务责任承担医疗器械监督管理条例、以及其他相关法律法规以及委托合同、质量协议规定的义务，并承担相应的法律责任。按照医疗器械相关法规规定以及委托合同、质量协议约定的要求组织生产，对注册人负相应质量责任。发现上市后医疗器械发生重大质量事故的，应当及时报告所在地省级药品监管部门。受托生产终止时，受托生产企业应当向所在地省级药品监管部门申请减少医疗器械生产许可所附生产产品登记表中登载的受托产品信息。受托生产企业不得再次转托。3、办理程序注册申请。注册申请人提交医疗器械注册申请的，向相应药品监管部门提交注

20、册申请资料，经审查符合要求的，核发医疗器械注册证，医疗器械注册证中登载的生产地址为受托生产地址的，备注栏标注受托企业名称。生产许可办理。受托生产企业不具备相应生产资质的，可提交注册人的医疗器械注册证申请生产许可或者申请生产许可变更，跨区域试点的向受托生产企业所在地省级药品监管部门提交。生产地址登记事项变更办理。对于注册人拟通过委托生产方式变更注册证生产地址的，由受托生产企业所在地省级药品监管部门会同注册人所在地省级药品监管部门开展现场核查，并由受托生产企业所在地省级药品监管部门变更医疗器械生产许可证。注册人提交受托生产企业变更后医疗器械生产许可证和委托协议向相应药品监管部门办理登记事项变更。受

21、托备案。受托生产企业应当向所在地省级药品监管部门备案，备案时应当提交委托合同、质量协议等资料。五、相关法规及注册人制度的改革1、现行规定包括：医疗器械监督管理条例（2017年修订）（预计2021年将发布新条例）、医疗器械注册管理办法（2014.10.01生效）、体外诊断试剂注册管理办法（2014.10.01生效）、医疗器械生产监督管理办法（2017年修正）、医疗器械生产质量管理规范（2015.3.1实施）。2、注册人制度包括：创新意见、上海自贸区注册人制度试点方案、扩大注册人制度试点的通知、长江三角洲区域医疗器械注册人制度试点工作实施方案（试行）。3、根据上述制度比照，我们可以看到注册人制度的

22、两个改革方向：一是尽可能释放市场要素，促进市场资源合理配置。这包括：扩展注册人主体范围、允许注册申请人申请注册时委托生产样品、注册人委托生产产品无需自行具备生产许可、可以多点委托、自行销售未要求办理经营许可、允许集团公司内部注册人变更优化整合资源等。二是进行责任设计，细化并提升职责要求，为事中事后监管打好基础。体现在：确定注册人的全生命周期法律责任、明确受托生产企业的义务来源以及对注册人提出临床试验研究资料数据可追溯、注册人上市放行、专职法规事务人员配备等深度细化的制度要求等。六、如何最大化医疗器械注册人制度红利？1、注册人制度红利就试点的情况看，目前享受红利最大的一类是集团内部的委托生产。究

23、其原因，最重要的一点是内部委托避免了技术泄密的风险；其次，资源和人才的调配在内部更容易操作，而且减少了投入，提高了效率。典型的案例就是深圳迈瑞科技有限公司委托深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司生产注射泵、输液泵等产品。企业应当根据自己的资源、能力、战略，进一步细分自己在行业中的角色和产业链中的定位。医疗器械产品种类繁多，技术标准千差万别，单独一家企业很难在每个环节都做到尽善尽美。因此，在产品的研发、检验、临床、注册、生产、销售、售后等不同环节选择合适的合作伙伴，专注擅长的领域，善用产业协作，寻求资源整合，才能发展得更好。医疗器械研发主体应该更聚焦于研发，将更多要素配置在创新型产品的设计和攻克技术

24、难点上，而不必在生产上投入过多的人力、物力、财力。选择专业的第三方代工可以节约生产设备、厂房、质量体系运营等费用，从轻资产运作开始，既减少风险又加快进度。在新制度下由于没有医疗器械注册证的限制，医疗器械代工厂的客户群将会逐渐扩大。这样的生产主体应该更关注如何提高产品质量，将更多资源投入到优化生产流程中，注重产品质控，以提供专业和高品质的制造服务，同时可以提高生产线利用效率。医疗器械经营企业应该利用自身销售渠道优势，可以接受销售外包，还可以寻找合适的产品进行国产化，这样就可以同时享受到注册人制度和国家鼓励国产化的政策红利。此外，在享受制度红利的同时，注册人作为产品风险的主体责任人需要加强风险管理

25、，重点关注“职责分工”和“体系建设”两方面。既要建立完善的质量管理体系，特别是风险管理机制，同时也要明确与受托方在医疗器械全生命周期内的质量、法律责任以及生产分工。自2014年医疗器械监督管理条例实施以来，飞行检查、临床核查等监管手段变成新常态。因此，在研发初期就应该配专职的有经验的法规人员参与，组建专业团队来加强质量管理能力和质量安全责任能力。2、广东现行已取得注册人制度的情况根据广东省局官网显示，2021年1月，广东省药监局发布广东省医疗器械注册人制度试点批准产品已有72个产品取得注册证（截至2021-1-7），其中包括3类产品3个、2类产品69个。具体情况如下图所示：七、注册人制度存在的

26、问题1、监管机制尚未健全，无法做到全国联动2014年，医疗器械监督管理条例以及医疗器械生产监督管理办法修订时，基于属地监管的原则取消了医疗器械生产企业异地设立独立生产场地的规定，将医疗器械注册证持有人所在地和生产企业所在地完全绑定在一起，这也是此前医疗器械上市许可和生产许可绑定管理的体现之一。现行医疗器械注册人制度下的跨省委托生产，可能会促使注册证持有人在A省而受托生产的企业在B省的情况大量出现。这样的情形需要建立跨省联动监管机制，以应对医疗器械注册证持有人和受托生产企业分离的复杂形势。2019年10月，上海、浙江、江苏和安徽三省一市发布医疗器械注册人制度联动试点方案，其重要意义在于开启了探索

27、这一制度跨省联动监管机制的大门。联动方案提出的“审评标准统一、检查标准趋同、审批结果互认、监管结论共享”不仅是跨省联动监管不可或缺的核心目标，还是协同治理理念在医疗器械监管领域的应用要求。当前，21个试点省份出台的试点方案除上海、浙江、江苏和安徽外均限于一域，暂未就跨省之间的协同监管作出相应的规定。可见，当前医疗器械注册人制度下的联动监管机制尚未在全国范围内确立，有待于医疗器械监督管理条例修订实施后进一步完善。2、研发机构和科研人员直接持证的路径和要求待明确2017年10月，中共中央办公厅、国务院办公厅发布的关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见提及“允许医疗器械研发机构和科研人员

28、申请医疗器械上市许可”，让很多研发机构和科研人员看到了直接持证的希望。诚然，允许研发机构和科研人员直接持证，更能鼓励其研发积极性，有利于推动医疗器械产品和技术的创新。但是，目前各省份发布的医疗器械注册人制度试点工作实施方案均未明确研发机构和科研人员直接申报注册的路径和要求。未能实现研发机构和科研人员直接持证的主要原因在于，现行的多方面法规政策内容均不允许自然人直接持证并组织生产销售，如相关的企业税费、社保、医保、质量管理体系等。从法律的角度而言，研发机构和科研人员的法律人格与企业法人的法律人格并不等同，研发机构和科研人员难以完成以企业形式才能从事的活动。所以，在难以改变法律法规大环境的情形下，

29、要让研发机构和科研人员直接持证需要探索与现行法律法规不相悖的方法。3、委托关系需进一步理顺委托是确保医疗器械注册人制度充满生机和活力的基础。通过委托，既可以优化行业资源的配置，又可以促进产品技术的提升。医疗器械注册人制度中的委托，不仅是生产的委托，还包括研发、临床试验以及销售配送的委托。委托方与受托方合作是否成功，主要取决于双方商业利益是否达成一致，不仅如此，合作还受商业信任、知识产权保护、地域文化、产品类别等因素的影响。换言之，鼓励与促成委托是医疗器械注册人制度设计的初衷，但最终委托是否达成要经过市场的筛选。医疗器械注册人制度试点的前期，制约委托达成的因素主要是试点区域过窄，委托方难以找到符

30、合其要求的受托方。医疗器械注册人制度试点扩展到21个省（区、市）之后，委托合作的可行区域大为拓宽，但对知识产权保护的疑虑却仍困扰着委托双方。这一疑虑的产生虽与医疗器械注册人制度中对委托方要转移相关技术文件给受托方的规定有关，但更主要的原因在于，委托双方对这些规定了解得不够深入。实际上，哪些技术文件需要转移、什么时候转移取决于双方委托合作的具体约定。研发以及生产委托尽管要求委托方和受托方都建立各自的体系，但监管部门更重视双方体系的相互配合和支持，以促进资源配置优化。4、其他保险机构参与积极性待激发商业保险在很多省份医疗器械注册人制度试点工作实施方案中被提及，但从全国范围看，参与此项工作的保险机构

31、数量不多，开发的保险产品数量不足。保险机构对投保人的谨慎审核在某种程度上与监管部门对产品的严格审评是一致的，要降低保险事故发生率，保险机构唯有谨慎评估风险。保险机构积极参与医疗器械注册人制度的试点工作，既可以发动保险机构的专业力量来参与医疗器械产品质量的管理，又可借助社会力量共同强化医疗器械行业的管理。在国外，保险机构参与药品上市许可持有人制度的实践较多。医疗器械领域产品技术差异较大、门类复杂，该领域新保险产品的设计困难较大，目前仅有的一些保险产品主要针对临床试验阶段，鲜有产品涉及医疗器械上市后的风险管理。当前，部分保险机构正在观望医疗器械注册人制度试点的进展，我们应该加强跨行业的交流沟通，让更多的保险机构知晓并熟悉医疗器械注册人制度的内涵和措施，使之形成共同参与的利益预期，从而激发保险机构的积极性。八、国外医疗器械上市许可管理制度对我国的启发上市许可持有人（注册人）制度在我国开展试点的时间并不长，而且最先试点的产品也是从药品开始，但这种制度其实是国际上已普遍采用多年的制度。世界各国的医疗器械上市许可的管理模式各有不同，其中美国和欧盟的管理模式是两种典型，不仅各具特点，而且在国际上都具有较大的影