疫苗生产车间生物安全通用要求.docx

1、疫苗生产车间生物安全通用要求疫苗生产车间生物安全通用要求 疫苗生产车间生物安全通用要求1 范围本文件规定了不同生物安全防护级别疫苗生产车间（以下简称“车间”）的风险管理、设施设备和安全管理等方面的生物安全通用要求。本文件适用于涉及使用病原微生物进行疫苗生产的车间建设、运行和管理。2术语和定义下列术语和定义适用于本文件。2.1一级屏障 primary barrier 操作者和被操作对象之间的隔离，也称一级隔离。GB50346-2011，术语2.0.12.2二级屏障 secondary barrier 车间和外部环境的隔离，也称二级隔离。注：改写GB50346-2011，术语2.0.22.3防护区

2、containment area车间内生产、检验活动的生物风险相对较大的物理分区，需对车间的平面布局、围护结构的密闭性、气流流向、人员控制、个体防护以及废弃物处置等进行控制。 注：改写GB 19489-2008，术语和定义2.142.4缓冲间buffer room设置在被污染概率不同房间或区域间的密闭室，需要时，设置机械通风系统，其门具有互锁功能，不能同时处于开启状态。注：改写GB 19489-2008，术语和定义2.62.5核心工作区core work area防护区中直接从事高风险操作的区域。2.6定向气流directional airflow从污染概率小区域流向污染概率大区域的受控制的气

3、流。GB 19489-2008，术语和定义2.72.7生物安全柜biological safety cabinet具备气流控制及高效空气过滤装置的操作柜，可有效降低操作过程中产生的有害气溶胶对操作者和环境的危害。注：改写GB 19489-2008，术语和定义2.52.8 生物安全型高效空气过滤装置biosafety high efficiency particulate air filtration device 用于有生物安全要求的场所，安装有高效空气过滤器并具备原位检漏和消毒条件的空气过滤装置。2.9生物型密闭阀bio-closed valve阀体及密封原件耐消毒剂腐蚀，耐老化，关闭时的密

4、闭性应满足其所隔离的设施、设备及管道的相关密闭性测试要求。2.10生物安全型压力蒸汽灭菌器biosafety autoclave 对冷凝水和排气（汽）具备生物安全处理措施的压力蒸汽灭菌器。2.11风险管理risk management在风险方面，指导和控制组织的协调活动。GB/T 23694-2013，定义3.12.12风险评估risk assessment识别风险并评估风险大小，以及确定是否可接受的全过程。包括风险识别、风险分析和风险评价。注：改写GB/T 23694-2013，定义4.4.1。2.13风险应对risk treatment处理风险的过程，选择并执行一种或多种改变风险的措施，包

5、括改变风险事件发生的可能性或后果的措施。注1：通常指基于风险评估结果，为降低风险而采取的综合性措施。其最终目标是降低事故发生的频率和/或事故的严重程度，使剩余风险可接受。注2：改写 GB/T 23694-2013，定义4.8.1。3风险管理3.1原则性要求3.1.1风险管理应贯穿车间的设计建造、运行和管理的全过程。3.1.2企业生物安全委员会应明确生物安全风险管理目标；将风险管理纳入企业文化建设和日常工作中；确保风险应对措施落实在安全管理体系文件中。3.1.3风险评估应由具有经验的专业人员，即对所涉及的病原微生物、设施设备及生产检验流程熟悉的人员（不限于本企业内）进行。3.1.4风险评估报告应

6、作为企业采取风险应对措施、建立生物安全管理体系和制定安全操作规程的重要依据。3.1.5风险管理所依据的资料及拟采取的风险应对措施、安全操作规程等应以国家主管部门、世界卫生组织、国际标准化组织等机构或行业权威机构发布的指南、标准等为依据；任何新技术在使用前应经过充分验证，适用时，应得到相关主管部门的批准。3.1.6风险评估报告应得到企业生物安全委员会的批准。对未列入国家相关主管部门发布“名录”的病原微生物的风险评估报告，适用时，应得到相关主管部门的批准。3.2风险管理准备3.2.1企业应收集风险管理相关的资料，如：相关法律法规、部门规章和标准规范等，生产工艺、设施设备、病原微生物等相关信息，并对

7、其进行分析、梳理，融入管理体系。3.2.2企业应充分考虑内外部利益相关方的核心关注点，收集并处理企业内外部环境相关的信息。3.2.3制定风险管理方案，包括（不限于）人员分工和职责、时间安排以及监督考核等内容，规定适用的风险评估方法、应保存的记录以及与其它项目、过程和活动的关联等。3.3风险管理实施3.3.1风险评估3.3.1.1风险识别操作活动的风险识别应考虑（不限于）以下内容：a）生产操作涉及的病原微生物的特性，如：来源、传染性、传播途径、易感性、潜伏期、剂量-效应（反应）关系、致病性（包括急性与远期效应）、变异性、在环境中的稳定性、与其他生物和环境的交互作用、相关实验数据、流行病学资料、预

8、防和治疗方案等；b）单批次生产涉及的病原微生物操作量；c）生产工艺涉及的风险；d）产品检验涉及的风险； e）设施设备维护涉及的风险，特别是容器、管道、阀门等泄漏的风险；f）设施、设备、材料和外部服务等相关的风险；g）人员相关的风险；h）适用时，实验动物相关的风险；i）意外事件、事故带来的风险；j）病原微生物被误用和恶意使用等生物安保的风险；k）化学、物理、辐射、电气、水灾、火灾、自然灾害等的风险；l）信息安全相关的风险。3.3.1.2风险分析企业应对风险涉及事件发生的可能性及其后果的严重性进行分析，并确定风险等级。3.3.1.3风险评价企业依据风险等级，根据自身实际情况判定风险是否可接受。当风

9、险可接受时，应保持已有的生物安全措施；当风险不可接受时，应采取风险应对措施以消除、降低或控制风险。3.3.2风险应对3.3.2.1选择风险应对措施时，应考虑的因素包括(不限于)：a）法律法规、标准规范方面的要求；b）风险应对措施的实施成本与预期效果；c）选择几种应对措施，将其单独或组合使用；d）利益相关方的诉求、对风险的认知和承受度，以及对某些风险应对措施的偏好。3.3.2.2风险应对措施在实施过程中可能无法满足所有风险的控制要求，应把监督和检查作为风险应对措施的组成部分，保证应对措施持续有效。3.3.3监督检查和再评估3.3.3.1应建立风险管理活动的监督检查和持续改进的工作机制，以确保相关

10、要求得到及时有效实施。3.3.3.2应定期开展风险评估或对风险评估报告复审，评估的周期应根据生产活动及风险特性而确定。3.3.3.3在以下情况（不限于）需要进行再评估：a）当相关政策、法规、标准等发生改变时；b）当发生事件、事故时；c） 采用新的生产工艺或改变已经过风险评估确认的生产工艺（包括病原微生物、生产规模、设施、设备、人员、材料、活动范围、管理等）；d）企业生物安全委员会根据风险控制的需要，认为应该再评估时。3.3.4文件、记录与报告3.3.4.1应建立并运行风险管理文件，以持续进行风险识别、风险分析和风险评价，实施必要的风险应对措施。3.3.4.2应对风险管理全过程进行记录。3.3.

11、4.3风险评估报告的内容应至少包括：a) 风险评估报告名称；b) 编写、审核、批准信息；c) 评估目的；d) 评估范围；e) 评估依据；f) 评估程序和方法；g) 评估内容；h) 评估结论。4 防护水平分级4.1根据车间涉及病原微生物操作的风险，将车间生物安全防护水平分为低生物安全风险车间和高生物安全风险车间。4.2低生物安全风险车间，指用减毒株或弱毒株等病原微生物生产疫苗的车间。4.3高生物安全风险车间，指用高致病性病原微生物或特定的菌（毒）株生产疫苗的车间。5 机构与人员5.1企业应建立生物安全管理组织机构。5.2企业的法定代表人、主要负责人全面负责本企业疫苗生产中的生物安全。5.3企业应

12、设立生物安全委员会，其成员包括（不限于）生物安全负责人、质量管理负责人、生产管理负责人、车间负责人、设施设备管理负责人。企业生物安全委员会负责组织、评估、审核并批准车间的生物安全防护水平等级；审核并批准生物安全管理体系文件、风险评估报告等。企业可设立生物安全专家委员会，提供生物安全相关的咨询、指导等，可聘任外部专家。5.4 企业应设生物安全负责人，负责生物安全管理事宜，当发现存在生物安全隐患时，具有立即停止相关生产活动的权限。生物安全负责人应当具有相应的专业知识，具有医学、药学等相关专业本科及以上学历（或中级及以上职称），并具有5年以上从事相关领域管理经验。生物安全负责人与车间负责人不能为同一

13、人。5.5企业应有部门负责落实生物安全委员会的决议，实施、监督生物安全管理体系的运行。5.6 车间负责人应对车间生产活动和进入车间人员的生物安全负责。5.7企业员工应熟知生物安全相关规定，签署知情同意书，承担个人责任，充分理解所从事工作的风险，自觉遵守相关文件规定。6 车间与设施6.1低生物安全风险车间与设施 涉及低生物安全风险的车间与设施，应满足现有疫苗生产和生物安全相关要求。6.2 高生物安全风险车间与设施6.2.1 选址及布局6.2.1.1车间的选址宜远离公共区域，应充分考虑车间对人群及环境的影响，应有可靠措施避免对外围的污染，满足生物安全和生物安保的要求。6.2.1.2车间应为独立建筑

14、物。车间按照生物安全风险分为防护区和非防护区，防护区应为相对独立区域，并有出入控制。6.2.1.3防护区包括（不限于）防护服更换间、淋浴间、工作走廊、核心工作间（区）及其缓冲间、活毒废水处理区等。6.2.1.4应将防护区内气压控制为相对室外大气负压。涉及病原微生物操作的核心工作间（区）的气压（负压）与室外大气压的压差值应不小于40Pa，与相邻工作走廊（或缓冲间）的压差（负压）应不小于15Pa，其余房间与室外方向上相邻相通房间的最小负压差应不小于10Pa。6.2.2 围护结构6.2.2.1车间所在建筑的抗震设防等级、围护结构防火等，均应满足国家相关标准要求。6.2.2.2 防护区的围护结构应能承

15、受送风机或排风机异常时导致的空气压力载荷。6.2.2.3 设置于二级屏障内的涉及病原微生物操作的一级屏障设备（如隔离器、生物安全柜、密闭排风罩、工艺生产罐体系统等）、管道及阀门等应有机制保证使用过程中无病原微生物泄漏。6.2.2.4 防护区内围护结构的所有缝隙和贯穿处的接缝都应可靠密封。 6.2.2.5 防护区内所有的门应可自动关闭，需要时，应设观察窗，玻璃应耐撞击、防破碎。6.2.2.6 应设置物理性安全保障设施，包括（不限于）外围防护、准入控制系统、监控系统、记录系统、报警系统（必要时，应与公安部门及其它安全保障部门取得联系）等。6.2.3 通风空调系统6.2.3.1防护区应安装独立的送排

16、风系统，应确保系统运行时防护区内气流由低风险区向高风险区流动，防护区空气不应循环使用，并通过两级高效空气过滤器过滤后排出。6.2.3.2防护区工作间内送风口和排风口的布置应符合定向气流的原则，利于减少房间内的涡流和气流死角；送、排风口的气流应不影响其他设备的正常功能。6.2.3.3 风险不同或相对独立的防护区宜设置独立的送排风系统。6.2.3.4车间的外部排风口应设置在主导风的下风向（相对于新风口），与新风口的直线距离应大于12 m，应至少高出本车间所在建筑的顶部2 m，应有防风、防雨、防鼠、防虫设计，但不应影响气体向上空排放。6.2.3.5高效空气过滤器的安装位置应尽可能靠近送风管道在防护区

17、内的送风口端和排风管道在防护区内的排风口端。6.2.3.6防护区排风高效过滤器应可以在原位进行消毒和检漏。6.2.3.7在防护区外使用生物安全型高效空气过滤装置，应有证明其有效性的型式检验报告。其结构应牢固，应能承受2500 Pa的压力；生物安全型高效空气过滤装置的整体密封性应达到在关闭所有通路并维持腔室内温度在设计范围上限的条件下，若使空气压力维持在1000 Pa时，腔室内每分钟泄漏的空气量应不超过腔室净容积的0.1%。6.2.3.8采用送排风系统整体消毒时，应在防护区送风（或新风）和排风总管道的关键节点安装生物型密闭阀；采用房间密闭消毒时，应在防护区房间送风和排风管道的关键节点安装生物型密

18、闭阀。6.2.3.9生物型密闭阀与防护区相通的送风管道和排风管道应牢固、易消毒灭菌、耐腐蚀、抗老化，宜使用不锈钢管道；管道的密封性应达到在关闭所有通路并维持管道内的温度在设计范围上限的条件下，若使空气压力维持在500 Pa时，管道内每分钟泄漏的空气量应不超过管道内净容积的0.2%。6.2.3.10防护区送、排风机应分别设置备用。应尽可能减少排风机后排风管道正压段的长度，该段管道不应穿过其他房间。6.2.4 供水与供气系统6.2.4.1防护区的非循环供水、供汽和供气管道应设置防回流装置或采取其他有效的防止回流污染措施，并且这些装置或措施应设置在非防护区。6.2.4.2 防护区与非防护区的生产用纯

19、水、注射用水等闭式循环系统宜分开设置。6.2.4.3用于防护区设备的原位清洗（Clean in Place， CIP）系统如未设置于防护区内，则CIP的清洗用水不应循环使用。6.2.4.4 进出防护区的液体和气体管道系统应牢固、不渗漏、防锈、耐压、耐温（冷或热）、耐腐蚀。应有足够的空间清洁、维护和维修防护区内暴露的管道，应在关键节点安装截止阀、防回流装置或高效过滤器等。6.2.4.5 如果有供气（液）罐等，应放在防护区外易更换和维护的位置，安装牢固，不应将不相容的气体或液体放在一起。输送有生物危害物料的管道不应在非防护区暴露，且易损件应安装在防护区内。6.2.4.6 防护区内如果有真空装置，应

20、有防止真空装置的内部被污染的措施。6.2.5 污物处理及消毒灭菌系统6.2.5.1防护区内污物应使用经验证有效的消毒灭菌方法处理后传出。6.2.5.2防护区内废水应排入活毒废水处理系统，经消毒灭菌后排放。6.2.5.3防护区内淋浴间的地面液体收集系统应有防液体回流的装置。6.2.5.4防护区内如果有排水系统，应与建筑物的排水系统完全隔离；排水应直接通向本车间的活毒废水处理系统。防护区排水通气管口应设两道高效过滤器或其他可靠的消毒装置，同时应使通气管口四周的通风良好。6.2.5.5 所有排水管道应有足够的倾斜度和管径，确保管道内不存水；管道的关键节点应按需要安装防回流装置或存水弯（深度应适用于空

21、气压差的变化）或密闭阀门等；排水系统应符合相应的耐压、耐热、耐化学腐蚀的要求，安装牢固，无泄漏，便于维护、清洁和检查。6.2.5.6一级屏障产生的废气，应经风险评估采取有效的措施实现无害化排放。6.2.5.7应具备对防护区设备和安全隔离装置（包括与其直接相通的管道）进行消毒灭菌的条件。6.2.5.8防护区配置有消毒灭菌装置，并使用经验证有效的方法对防护区进行定期消毒灭菌。6.2.6 电力供应系统6.2.6.1 电力供应应满足车间的所有用电要求，并应有冗余。除车间内部设备的电控设备之外，车间区域的专用配电箱应设置在非防护区域的安全位置，便于维护人员检修维护。6.2.6.2涉及病原微生物操作或贮存

22、的工艺设备、送风机和排风机、照明、自控系统、监视和报警系统等应配备双路供电和不间断电源，保证电力供应。其中防护区照明、生物安全柜、隔离器、送风机和排风机、自控系统、监视和报警系统的不间断电源电力供应应至少维持30min。6.2.6.3 应设置不少于60min的应急照明系统。 6.2.7 自控、监视与报警系统6.2.7.1进入防护区、监控室及重要设备机房的门应有门禁系统，应保证只有获得授权的人员才能进入。6.2.7.2互锁门附近应设置紧急手动解除互锁的按钮，需要时，应可立即解除互锁。6.2.7.3 启动车间送排风系统时，应先启动防护区排风，后启动送风；关停时，应先关闭送风，后关排风。6.2.7.

23、4 当排风系统出现故障时，应有机制避免防护区及防护区内隔离器、生物安全柜等安全隔离装置出现正压和影响定向气流。6.2.7.5 当送风系统出现故障时，应有应急机制避免防护区内的负压影响隔离器、生物安全柜等安全隔离装置的正常功能和围护结构的完整性。6.2.7.6 应有措施保证隔离器、生物安全柜及负压排风柜（罩）等局部排风设备的启停、故障等过程中，防护区各房间保持绝对负压及负压梯度。6.2.7.7防护区通风控制系统应依据生产工艺和风险控制要求设计自动控制系统，对于有双机备份冗余设计的通风空调系统宜配置具备故障冗余备份的控制系统。6.2.7.8 防护区应设装置连续监测送、排风系统高效空气过滤器的阻力，

24、需要时，及时更换高效空气过滤器。6.2.7.9 应在有负压控制要求的工作间入口的显著位置，安装显示房间负压状况的压力显示装置和压力控制区间提示。6.2.7.10 中央控制系统应可以实时监控、记录和存储防护区内有控制要求的参数、关键设施设备的运行状态；应能监控、记录和存储故障的现象、发生时间和持续时间；应可以随时查看历史记录。6.2.7.11 中央控制系统的信号采集间隔时间应不超过1min，各参数应易于区分和识别。6.2.7.12 中央控制系统应能对所有故障和控制指标进行报警，报警应区分一般报警和紧急报警。其中，紧急报警应包括（不限于）房间绝对压力失常、相邻房间相对压差失常、送排风机故障和电源故

25、障等。6.2.7.13 紧急报警应为声光同时报警，应可以向车间及监控室人员同时发出紧急警报。6.2.7.14 应在防护区的关键部位设置监视器，需要时，可实时监视并录制车间活动情况和车间周围情况。监视设备应有足够的分辨率，影像存储介质应有足够的数据存储容量。有关数据应保存至产品有效期后1年。6.2.8通讯系统6.2.8.1防护区的资料和数据，应通过安全、有效的方式传出。6.2.8.2监控室和车间内应安装语音通讯系统。如果安装对讲系统，宜采用向内通话受控、向外通话非受控的选择性通话方式。6.2.8.3通讯系统的复杂性应与车间的规模和复杂程度相适应。7生产设备7.1 低生物安全风险生产设备 涉及低生

26、物安全风险车间内生产设备、高生物安全风险车间内非防护区的生产设备，应满足现有疫苗生产和生物安全相关要求。7.2 高生物安全风险生产设备7.2.1应根据对生产工艺设备操作中的风险评估结果及控制措施进行设备的设计、制造、安装、调试与验证。7.2.2 防护区内设备的运行使用应减少对防护区压差的影响。生产过程应避免敞口操作，如有敞口操作环节应采取有效防护隔离措施。7.2.3 隔离器7.2.3.1隔离器腔体应对其所在防护区保持负压，隔离器的压差应设有监控及报警措施。如送排风系统独立设置时，其送、排风机均应设置备用。7.2.3.2 隔离器的门应互锁。7.2.3.3 隔离器内部操作产生的物料和废弃物经专用密

27、闭传递装置密闭传出，确保传递过程中无病原微生物泄露。7.2.3.4 隔离器的排风应通过两级高效空气过滤器过滤后排放，排风高效空气过滤器应能原位消毒和检漏。7.2.3.5 隔离器腔体内采用全新风系统，不得采用循环气流。7.2.4罐类生产设备7.2.4.1 罐类生产设备的接收和传输系统上应采用密闭管道系统；7.2.4.2 罐类生产设备的管道、阀门及传感器等不应设置于技术夹层；7.2.4.3 罐类生产设备应具备在线清洗/在线灭菌（Clean in Place/Sanitize in Place，CIP/SIP）功能，在密闭状态下完成设备及管道的清洗灭菌。7.2.4.4罐类生产设备自身应具有高压灭菌功

28、能，生产过程中产生的废水应收集至活毒废水处理系统中，经处理后进行排放。7.2.4.5罐类生产设备在每次使用前应进行保压试验。7.2.4.6 罐类生产设备应有大规模泄漏的意外防范措施。7.2.5 生物安全型压力蒸汽灭菌器7.2.5.1生物安全型压力蒸汽灭菌器应对排水和排气设置两级高效空气过滤器或其他可靠的消毒措施。其主体应安装在易维护的区域，与围护结构的连接之处应可靠密封。应对灭菌效果进行监测，以确保达到相关要求。7.2.5.2 压力蒸汽灭菌器的安装位置不应影响生物安全柜等安全隔离装置的气流。7.2.5.3 压力蒸汽灭菌器灭菌参数应有相应记录，可追溯，并定期进行设备的验证，以确保设备的性能能够达

29、到要求。7.2.5.4 排气高效过滤器更换前，应经过验证有效的方法灭菌处理。7.2.6传递窗7.2.6.1传递窗承压能力及密闭性应符合所在区域的要求。必要时，应设置具备送、排风或自净化功能的传递窗，排风应经高效空气过滤器过滤后排出。7.2.6.2传递窗应具备对传递窗内物品进行消毒灭菌的条件，且经过验证。其性能及检测应满足JG/T 382传递窗中的要求。7.2.6.3传递窗如设置排风时，排风应经过两级高效过滤装置处理后排放。7.2.7活毒废水处理系统7.2.7.1应设活毒废水处理系统处理防护区排水，且该系统处理能力应与生产规模相匹配，并设有备用处理装置。活毒废水处理系统应设置在独立的密闭区域且与

30、室外大气压的压差值（负压）应不小于20Pa。应设置独立人流、物流及淋浴系统。7.2.7.2活毒废水处理系统管道连接应保持密闭、安装牢固。7.2.7.3应定期对活毒废水系统的消毒灭菌效果进行验证，以确保达到安全要求。7.2.7.4活毒废水处理系统排气应设两道高效过滤器或其他可靠的消毒装置，排气高效过滤器更换前，应采用经过验证有效的方法灭菌处理。8验证和评估8.1 低生物安全风险车间生物安全验证和评估 涉及低生物安全风险车间生物安全验证和评估，应满足现有疫苗生产和生物安全相关要求。8.2 高生物安全风险车间生物安全验证和评估8.2.1应对防护区围护结构严密性进行验证，即在通风空调系统正常运行状态下

31、，采用烟雾测试等目视方法检查其围护结构的严密性时，所有缝隙应无可见泄漏。8.2.2应根据风险评估结果，对通风空调系统运行识别出的关键风险因素进行可靠性验证。8.2.3应定期对关键防护设备生物安全指标进行验证。关键防护设备应包含（不限于）生物安全型高效空气过滤装置、生物安全型压力蒸汽灭菌器、活毒废水处理系统、生物安全柜、隔离器、传递窗等。8.2.4应对压力报警系统进行有效验证。8.2.5应有完整和可靠的防护区生物安全关键因素的日常监测及验证数据记录。8.2.6应有完整和可靠的防护区生物安全设施设备运行维护管理记录。8.2.7应有证明车间设施设备符合生物安全要求的评估报告。9文件管理9.1生物安全管理体系文件9.1.1生物安全管理体系文件通常包括管理手册、管理类文件、操作规程、记录