间质性肺病进展.docx

1、间质性肺病进展间质性肺疾病分类进展中文摘要：间质性肺疾病（interstitial lung disease, ILD）是一组主要累及肺间质和肺泡腔，导致肺泡-毛细血管功能单位丧失的弥漫性肺疾病。临床主要表现为进行性加重的呼吸困难、限制性通气功能障碍伴弥散功能降低、低氧血症及影像学上的双肺弥漫性病变。ILD可最终发展为弥漫性肺结构的损害，导致呼吸衰竭而死亡。ILD的不同病因及分类，其治疗和预后可能不同，故而对ILD进行准确的分类尤为重要。英文摘要：Interstitial lung disease (ILD)?is a group diffuse lung disease of mainly

2、involving the pulmonary interstitial and alveolar cavity, causing the alveolar-capillary function units loss. The main clinical manifestations are the progression of the difficulty in breathing, restrictive ventilation with dispersion function reducing, hypoxemia, and imaging of pulmonary diffuse le

3、sions. ILD can eventually develop into diffuse lung structure damage, leading to respiratory failure and even death. Different etiology and classification of ILD, its treatment and prognosis may be different, so the ILD accurate classification is particularly important.关键词：间质性肺疾病（ILD），特发性间质性肺炎（IIP），

4、特发性肺纤维化（IPF），呼吸性细支气管炎伴间质性肺病（RB-ILD），脱屑性间质性肺炎（DIP），隐源性机化性肺炎（COP），急性间质性肺炎（AIP），淋巴细胞性间质性肺炎（LIP），特发性胸膜间质弹力纤维化（PPFE），急性纤维素性机化性肺炎（AFOP）第一节、间质性肺疾病的概念和分类一、间质性肺疾病的概念间质性肺疾病（interstitial lung disease, ILD）是一组以肺泡单位的炎症和间质纤维化为基本病变的异质性非肿瘤和非感染性肺部疾病的总称。肺间质，从解剖学上看，是指肺泡上皮细胞和毛细血管内皮细胞基底膜之间的间隙，含肺泡间隔内的血管和淋巴周围组织，包括细支气管和支气管

5、周围组织。ILD病变目前认为起始部位与肺泡的上皮细胞和肺泡炎有关，但是病变可能并不仅仅累及肺泡与毛细血管基膜之间的间质，同时也可累及细支气管、肺泡实质、相关的淋巴管和血管以及胸膜等。因此，有学者提出将ILD称为弥漫性实质性肺疾病（diffuse parenchymal lung disease, DPLD），2002年美国胸科学会/欧洲呼吸学会选用DPLD，视其为ILD的同义词。DPLD也逐渐成为这类疾病使用更多的术语，但我国学者多使用ILD作为术语。我国学者认为，间质性肺疾病是由各种病因所导致的弥漫性肺“间质-实质”病变的总称。间质性肺疾病的概念也应该是包含两个方面：（1）不包括肿瘤性和感染

6、性病因所致的“类”间质性肺疾病的临床及放射的表现，在临床中需要予以排除；（2）病变累及肺组织的全部：间质和实质。也因此，将间质性肺疾病简单的认为是弥漫性实质性肺疾病，确有不足之处而造成对疾病认识的不全面。间质性肺疾病更准确的范畴和概念，相信在续后的研究及临床工作中，会日臻完善。二、 间质性肺疾病的分类1935年Hamman和Rich首次描述弥漫性肺间质纤维化以来，已有200多种以上的相关疾病被囊括于ILD以下。如何对ILD进行合理的归纳分类，一直也是临床医生和研究学者多年面临的挑战和努力。ILD的分类涉及广泛，且分类的不同会有着不同的病因、病理、生理、临床、治疗及疾病的预后。本章节引用2013

7、年ATS/ERS及2014年德国发布的ILD的最新分类方法（见图1）：分为四类，分别是已知病因的ILD（如，药物、胶原血管性疾病CVD等）、特发性间质性肺炎（IIP）、肉芽肿性ILD（如，结节病）和其他ILD（如，肺朗格汉斯组织细胞增生症）；其中IIP再分为3类，分别为主要IIP（包括特发性肺纤维化IPF（图2）、非特异性间质性肺炎NSIP（图3）、呼吸性细支气管炎伴间质性肺病RB-ILD（图4）、脱屑性间质性肺炎DIP、隐源性机化性肺炎COP（图5）和急性间质性肺炎），少见IIP（包括淋巴细胞性间质性肺炎LIP、特发性胸膜间质弹力纤维化PPFE和急性纤维素性机化性肺炎AFOP）和未分类IIP

8、。图1.间质性肺疾病的分类图2. 典型IPF的HRCT表现：双下肺胸膜下可见蜂窝肺影（箭头处） （图片出处：Kekevian A, Gershwin ME, Chang C. Diagnosis and classification of idiopathic pulmonary fibrosis. Autoimmunity Reviews, 2014 (13): 508-512.） 图A/B.肺病CT显示双下肺磨玻璃影、明显的支气管扩张和双下肺容积的减少；C/D.病理显示弥漫性肺泡间隔的增厚，肺泡结构仍保存、未见蜂窝改变或成纤维细胞的聚集。（图片来源：Travis WD, Costabel

9、U, Hansell DM, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2013 Sep 15; 188(6):733-48.）间质性肺疾病如何合理的分类，仍然存在诸多的争论。迄今为止，ILD的分类仍在不断的变化和修订着，也反映了对ILD的认识处于不断的发展及完善中。其中以IIP在ILD中是呼吸内科常常所遇到的类型。三、 间质性肺疾病中IIP（特发性间质性肺炎）的最新进展（一） IIP分类进展的主要纲要：间质性肺疾病中，以IIP为其重要的一部分。自2002年ATS/ERS的指南后，直至2014年，只有IIP有相关的进展的再次更新。指南中的纲要如下：1. NSIP目前被

10、认为是一种特殊的临床病理类型。在临床中常常表现为明显的异质性，部分研究表明，一部分患者可进展为终末期肺纤维化。故而对于NSIP标准的定义有助于我们对疾病的诊断。2. 增加了对SR-ILD的认识，包括肺气肿合并间质纤维化的患者。临床中，越来越多的RB-ILD患者不再行外科活检，而仅从患者的吸烟史、CT的影像特征（磨玻璃样影和小叶中心性结节）以及肺泡灌洗液（含棕褐色颗粒的巨噬细胞和缺乏淋巴细胞的增多）的特征就可进行诊断。3. IPF是公认的异质性疾病，部分患者可以保持长时间的稳定，但一部分患者可以在快速的进展，甚至死亡。4. 对于“急性加重期”有了更好的定义，且常出现在慢性纤维性IIP患者（IPF

11、和NSIP）。5. 部分IIP患者可表现为复合型肺部损伤而很难进行具体分类。6. 对IIP进行一个合理的分类管理，有助于对ILD一个更好的认识，尤其对于一些无法取得活检标本以及HRCT不能进行诊断的患者。7. PPFE是一类少见IIP类型，通常为特发性，缺乏典型的组织类型。8.分子标志物，为IIP的诊断及对药物治疗的反应提供了有用的依据和帮助。相关基因的研究可能对IIP的诊断及分类带来新的革新。（二）自2002年ATS/ERS后IIP的基本进展1.多学科联合诊断方法：（1）IIP多学科的合作：IIP常呈现为动态发展，诊断IIP往往需要多学科（临床医师、放射科医师及病理科医师）的合作。临床的病史

12、（症状、特殊暴露、吸烟史、基础疾病、肺功能及实验室检查）和影像学的改变，对于IIP的诊断非常重要。但是多学科联合的方法并不会削弱肺活检在诊断IIP中的地位，一旦病理学医师认定了某种病理模式（如，NSIP或COP），临床医生就必须重新考虑潜在的病因（如，外源性过敏性肺泡炎、胶原血管性疾病和药物暴露。）（2）IIP的诊断是在排除其他已知原因的间质性肺疾病（如吸入剂的暴露和胶原血管性疾病）的基础上。（3）IIP诊断者的一致性：临床医师、放射科医师及病理科医师依据临床经验并整合所有病情资料，对疾病进行一致性的诊断、验证、修改和证实。2.遗传性间质性肺炎（familial interstitial pn

13、eumonias，FIPs）： 近年的研究发现，部分IIP病例与家族有关（约2-20%），但目前这部分病案仍被归类为IIP中。约20%的FIPs病例是以TERC、SFTPA2、TERT和TERC杂合子突变为主。散发的家族性IPF，主要是与端粒酶的缩短相关。80%的FIP患者都是垂直性遗传，提示可能是常染色体的发病机制。全基因组检测发现MUCB基因可能与遗传性及散发性IPF均相关。所以，对于疑似FIP的患者，均应该进行家族性疾病的调查及基因的检测。（三）自2002年ATS/ERS后IIP的最新进展1.慢性纤维化IIP：（1）IPF（特发性肺纤维化） IPF是一种少见的，慢性、进行性且不可逆转的肺

14、纤维化疾病，其诊断困惑了临床医生很多年。IPF是公认的异质性疾病，部分患者可以保持长时间的稳定，但一部分患者可以在快速的进展，甚至死亡。总体而言，IPF的预后不佳，甚至比部分肺癌患者都差（中位生存期2-5年）；IPF的诊断和治疗在很长的时间都没有明显的进展。IPF好发于60-70岁老年吸烟/曾吸烟的男性，欧洲的发病率是1-23/10万。2011年最新指南提出IPF的诊断标准：除外其他可能原因的间质性肺疾病，典型的UIP表现及典型的HRCT表现（见图2.和表1.）HRCT上表现为“可能UIP”和肺活检为UIP表现。表1. HRCT表现：可能UIP胸膜下，基底部多见；网格状改变；缺乏任何一个与UI

15、P表现不相符合的征象aUIP表现胸膜下，基底部多见；网格状改变；缺乏任何一个与UIP表现不相符合的征象a蜂窝肺a与UIP表现不相符合的征象：中上肺病变为主，支气管血管周围为主，广泛的磨玻璃影，弥漫性微结节，多发囊状改变（远离蜂窝区），气体陷闭，支气管肺段实变 目前IPF的治疗策略有了一定的变化，具体指南如表2：表2. IPF治疗指南药物推荐推荐级别级别证据单独糖皮质激素秋水仙碱环孢菌素A糖皮质激素+免疫抑制剂糖皮质激素+硫唑嘌呤+乙酰半胱氨酸乙酰半胱氨酸-干扰素波生坦依那西普抗凝剂吡非尼酮不推荐 不推荐不推荐不推荐多数IPF患者不使用多数IPF患者不使用不推荐不推荐不推荐多数IPF患者不使用多

16、数IPF患者不使用强强强强弱弱强强强弱弱低低低低低低高中等中等非常低低-中等（2）非特发性间质性肺炎 ATS研讨会中总结了NSIP的诊断标准。基于病例和现有文献的分析，认为NSIP是IIP中一部分，建议去除“暂时性的“定义。重要的是，NSIP的发生不仅仅是一种特发性/原因不明，而且还存在于包括CVD、HP、药物毒性，以及有家族性肺纤维化的患者中。多学科的诊断对于特发性NSIP的诊断相当重要。NSIP最常见HRCT改变是双肺磨玻璃样改变（见图3.）。75%的NSIP患者可见不规则网状影伴牵张性支气管扩张以及细支气管扩张。胸膜下未累及有助于UIP与NSIP的区别。实变影若有机化性肺炎（OP）的改变

17、则可能提示CVD。NSIP肺部CT通常少见或无蜂窝肺改变，但在续后的随访中可能会增多和加剧。NSIP的主要组织病理学特征可概括为病变时相的相对一致，不同程度的间质性炎症和纤维化，无纤维母细胞灶，缺乏UIP、DIP、急性间质性肺炎、机化性肺炎和蜂窝状纤维化等的病例特征。大部分NSIP患者经治疗后可治愈，部分患者病情稳定或缓解，也有少部分患者的病情再激素减量后反反复复，少部分患者可进化到纤维化终末期最后死于呼吸衰竭。NSIP的预后优于IPF。2.吸烟相关性特发性间质性肺炎（smoking-related IIPs）：呼吸性细支气炎伴间质性肺病（RBILD）、脱屑性间质性肺炎（DIP）和肺朗格汉斯组

18、织细胞增生症（PLCH）被统称为吸烟相关性肺疾病，因为吸烟被认为是这三种疾病共同的病因。RB-ILD和DIP在临床表现、影像学以及对皮质激素治疗的反应上都较为相似，鉴别两者需要病理活检。两者在病理学上均表现为肺泡腔内大量的肺泡巨噬细胞聚集，不同之处在于RB-ILD的病变呈斑片状分布，主要集中在呼吸性细支气管及其周围气腔，远端气腔不明显，病情有明显的呼吸性细支气管炎及肺间质炎症，但纤维化较轻。DIP的病变弥漫分布且较为广泛，肺间质炎症和纤维化相对较重，呼吸性细支气管炎的表现较轻。呼吸性细支气管炎伴间质性肺疾病（RB-ILD），患者常有临床背景资料（尤其在最近6个月内有吸烟史），主要表现为气促（7

19、0%）和干咳（50%）；肺部体征是湿罗音（33%），啰音通常在整个吸气相可以听到，偶尔会延长到呼气相，杵状指较为少见。RB-ILD最常见的HRCT（见图4.）表现是中央支气管和周围支气管的管壁增厚，其他HRCT表现包括小叶中央小结节影、磨玻璃影和伴有气体潴留的肺气肿。支气管肺泡灌洗液可以看到含有黄色、棕色和黑色色素的肺泡巨噬细胞，与未患病的吸烟者的表现非常相似；值得一提的是，如果患者支气管肺泡灌洗液中缺少“吸烟者巨噬细胞”，诊断应考虑其他可能疾病。临床中，越来越多的RB-ILD患者不再行外科活检，而仅从患者的吸烟史、CT的影像特征（磨玻璃样影和小叶中心性结节）以及肺泡灌洗液（含棕褐色颗粒的巨噬

20、细胞和缺乏淋巴细胞的增多）的特征就可进行诊断。鼓励戒烟是主要的治疗手段。只有那些病情严重或成功戒烟但病情仍进展的患者，需要考虑是否使用激素治疗。 图A/B的CT可见患者47岁严重嗜烟者双肺弥漫磨玻璃影和小叶中心性小结节（见图圈处）。细支气管管壁增厚及轻微肺气肿，肺泡灌洗液细胞分类91%的巨噬细胞。C.病理示细支气管周围聚集被染色巨噬细胞和肺气肿；D.轻微细支气管纤维化和被染色的巨噬细胞。（图片来源：Travis WD, Costabel U, Hansell DM, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2013 Sep 15; 188(6):733-48.） 脱

21、屑性间质性肺炎（DIP），较为罕见，多数认为DIP的发生与长期的吸烟有密切关系，但在Ryu等报道的DIP病例中，有3例患者并没有吸烟史和外源性烟尘吸入史。DIP的主要组织学特点是肺泡腔弥漫性分布均一的肺泡巨噬细胞。DIP可发生于任何年龄，中老年为主，男性高发，婴幼儿也可受累；多见于长期吸烟者。最常见的症状为进行性加重的活动后气促、呼吸困难，其次是干咳或咳少量粘痰；体征听诊两肺中下部可闻及吸气末Velcro音，部分患者可见杵状指，偶见发绀。支气管肺泡灌洗液可见大量褐色素性肺泡巨噬细胞可协助DIP诊断。DIP肺部影像学无特异性，HRCT主要表现为双肺磨玻璃阴影及不规则网格影、条索影，以肺底部及胸膜

22、下明显。诊断主要依靠肺活检病理诊断。DIP一旦确诊，必须积极说服患者立即戒烟，并尽早使用糖皮质激素。DIP的预后良好，5年和10年存活率分别是%和%。大部分患者的病程比较稳定，少数患者尽管使用激素治疗，但仍然进展到肺纤维化。3.急性/亚急性特发性间质性肺炎： IIP可能会有急性或亚急性的表现，也可能是既往为亚临床或未识别的慢性IIP的急性加重期。 隐源性机化性肺炎（COP），是以肺泡内、肺泡管、呼吸性细支气管及终末细支气管腔内有机化性肉芽组织为病例特点，对糖皮质激素反应良好的间质性肺疾病。尽管COP主要病变在肺泡腔内，但因为它的特发性，原因不明，且常常易于与其他IIP类型混淆，故而仍然被划分为

23、IIP中。COP的病因和发病机制不明，但多数病例对糖皮质激素反应良好，因此曾推测与免疫学异常有关。有明确病因和相关临床的伴随疾病的机化性肺炎（OP），成为继发性机化性肺炎，如类风湿性关节炎等引起的继发性OP。COP发病年龄可见于20-80岁，以40-60岁多见，性别和吸烟是否并无明显差异。大多数为亚急性起病，病程在2个月内。临床最常见干咳和程度不同的呼吸困难；2/3患者可及爆裂音，双肺中下部多见，罕闻及哮鸣音，杵状指非常少见。肺部HRCT（见图5.）主要分为三种影像学类型：多发性肺泡实变影，浸润性阴影和局灶性实变影。当临床表现及影像学提示COP，但仍然推荐通过组织病理学确定COP诊断。COP确

24、诊包括两层含义，OP的组织学诊断，识别及排除引起OP的原因。COP大部分患者在激素治疗后，临床症状和胸部影像表现能迅速改善，预后良好。但是COP常常复发（2,78,87）。少数患者以爆发急剧进展起病，表现为弥漫性浸润阴影，严重低氧血症，部分患者需要无创或气管插管机械通气，如不及时使用激素，甚至可进展至死亡。当怀疑激素不敏感是，可与免疫抑制剂联合治疗，这类患者可能有潜在的基础疾病（如CVD、药物、感染等）。 图CT可见A.肺实变和支气管空气征，B.支气管中心性分布，C.下叶外周局部实变伴有磨玻璃影和反晕征，以及D.条带状实变。（图片来源：Travis WD, Costabel U, Hansel

25、l DM, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2013 Sep 15; 188(6):733-48.）急性间质性肺炎（AIP），在2002年ATS/ERS发表的IIP分类中，将AIP纳入IIP的范畴中。它可表现为快速进展性的低氧血症。50%或更多的致死率，确切的患病率和发病率上不清楚。存活者常有一个好的长期的预后，但一些患者会复发或进展为慢性间质性肺疾病。AIP的早期，HRCT显示为双肺磨玻璃样影，常伴有肺实变；AIP的后期常表现为支气管血管束扭转及牵拉性支气管扩张。渗出期病理特点为肺泡腔内透明膜形成；机化期主要可见肺间质中的肌纤维母细胞增生，肺泡隔程序纤维化

26、并有显着的肺泡隔增厚。 IIP的急性加重期大多发生于IPF，但也会在其他纤维化间质性肺炎中被发现。在IPF的急性加重期，HRCT显示新的双侧磨玻璃样影和（或）实变影，叠加在原有网格状或蜂窝肺的基础上。IPF的急性加重期的病理学大都显示为UIP和DAD的混合模型。在诊断IIP的急性加重期时需排除感染，左心衰以及其他能被识别原因的急性肺损伤。（四）少见的IIP1.淋巴细胞性间质性肺炎（LIP）： LIP往往和其他全身免疫系统疾病同时存在，继发于多种自身免疫性疾病或免疫缺陷病。在已报道的LIP病例中，至少25%病例和干燥综合征有关。目前认为LIP是自身免疫性疾病。肺间质内以淋巴细胞为主的弥漫性细胞浸

27、润，小叶间隔和肺泡隔扩张和增宽为LIP特征性的病理表现。LIP患者女性居多，平均年龄为56岁，但也会发生在儿童，尤其是伴有低丙种球蛋白血症和艾滋病的患者。最常见的症状是气促和干咳，杵状指和双肺啰音是最常见的体征。80%LIP患者存在异常蛋白血症，尤其是多克隆性丙种球蛋白明显升高。LIP常见的胸部HRCT有磨玻璃影、境界不清的小叶中央型结节影、支气管血管束的增厚、小叶间隔增厚、囊状阴影等；磨玻璃影中散在的囊状阴影，如无吸烟史，对提示LIP的诊断有帮助。明确LIP仍需要肺活检并进行免疫组化检查，以进一步评价淋巴细胞多克隆还是单克隆；HIV阳性儿童患者可例外，其独特的影像学和临床背景也可诊断。LIP

28、的治疗以激素为主。预后大概4种：激素单独使用或联合应用免疫抑制剂治疗后病灶吸收；进展为肺纤维化甚至死亡；肺部或全身感染死亡；转化为淋巴瘤。2.特发性胸膜间质弹力纤维化（PPFE）：PPFE是一类罕见疾病，其纤维化主要累及胸膜和胸膜下肺实质，双上肺多见。该疾病好发中位年龄57岁，无性别差异。近半数患者曾有反复的感染病史以及气胸。HRCT显示胸膜下明显的实变和牵拉性支气管扩张，上叶容积减少。病理改变主要表现为胸膜间质弹力纤维化或UIP表现。60%的患者可出现疾病的进展，40%的患者可死亡。3.急性纤维素性机化性肺炎（AFOP）：AFOP首次报道见于17名患者，快速出现急性呼吸衰竭并被认为可能是一种

29、新的IIP类型。HRCT主要表现为双肺基底部磨玻璃影及实变影。病理改变表现为肺泡内纤维素结节及机化性肺炎（见图6.），缺乏典型的DAD透明膜。AFOP可能是特发性，或者与CVD、HP或药物相关，同时需要排除嗜酸性粒细胞性肺炎。 图A/B.病理显示肺泡内纤维素结节及机化性肺炎；C.肺部CT可见双肺外周支气管血管旁多发边缘模糊结节影、肺部实变影，少量心包积液（图片来源：Travis WD, Costabel U, Hansell DM, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2013 Sep 15; 188(6):733-48.）（五）未分类的IIP自2002ATS/

30、ERS分类提出 “未分类IIP”类别，其涉及范围可能是：长期多学科谈论后仍不能最后诊断的。这类“未分类IIP”在组织学上的重叠性常常证明与CVD 有关（如类风湿关节炎的患者的间质性肺炎和囊性细支气管炎）或药物导致的。（六）IIP的生物标记物 IPF的生物标记物关注较多，但还没有被完全证实。目前在一些研究中还发现了与IIP的诊断、治疗及预后相关的标记物：如快速肺功能的恶化及死亡率的降低，可能与一些血清中高水平的表皮因子或巨噬细胞相关蛋白，如SP-A（表面活性蛋白A）、SP-D（表面活性蛋白D）、KL-6（II型肺泡细胞表面抗原）、CCL18（肺部活化调节趋化因子）和MMP-7（基质金属蛋白酶-7

31、）相关。IIP的生物标记物的研究仍需进一步的发现和验证。四、展望 在呼吸系统疾病中，间质性肺疾病仍是诊断和治疗“疑点”最多、“难度”最大的一类疾病，我们需要努力的还有很多。但随着对ILD的临床-放射-病理-生物标志物的不断深入了解，相信相关领域的临床医师和研究者也会对ILD越来越熟识。思考题：1. 2013年ATS/ERS对间质性肺疾病的最新分类及分类进行调整后主要纲要是什么？2. 查阅文献资料后谈谈你对IPF的认识。参考文献：1. Antoniou KM, Margaritopoulos GA, Tomassetti S, Bonella F, Costabel U, Poletti V.

32、Interstitial lung disease, Eur Respir Rev. 2014 Mar 1; 23(131):40-54. 2. An official American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: Update of the international multidisciplinary classification of the idiopathic interstitial pneumonias. Travis WD, Costabel U, Hansell DM, King TE Jr, Lynch DA, Nicholson AG, Ryerson CJ, Ryu JH, Selman M, Wells AU, Behr J, Bour