度国家科技进步奖.docx

1、度国家科技进步奖2019年度国家科技进步奖安徽省提名项目公示（一）项目名称抗艾滋病、乙肝原料药拉米夫定及其系列制剂开发（二）提名意见针对国内艾滋病、乙肝治疗需要，研究并工业化实施拉米夫定、依非韦伦和替诺福韦原料药和中间体创新生产工艺。国内首家获得拉米夫定、替诺福韦原料药及拉米夫定替诺福韦片生产批件，并通过加拿大、巴西、俄罗斯和纳米比亚等国家药品注册。研究出具有自主知识产权的拉米夫定片及其复方制剂的处方工艺，打破国外专利垄断。项目产品自2011年起，连续8年参加国家疾控中心艾滋病药品招标并独家中标，实现抗艾滋病药物国产化。原料药及中间体出口德国、巴西、印度等国，拉米夫定系列药品及其生产技术出口至

2、俄罗斯；三年累计实现销售收入6.0097亿元，新增利润1.2亿元。在项目实施中，申请发明专利16项，其中授权9项，制定药品标准6项并获国家食品药品监督管理局批准，公司获得2015年度安徽省科学技术进步一等奖，全球中小企业创造发明奖，于2016年通过WHO/PQ认证且为安徽省首家通过该认证的制药企业。2010年至2018年，公司的艾滋病药品社会捐赠总额为3285.63万元。项目材料填写规范，内容真实，经公示无异议。对照国家科学技术进步奖授奖条件，提名该项目推荐该项目为国家科学技术进步奖二等奖。（三）项目简介艾滋病和乙肝是最严重的传染性疾病，对人类健康和社会稳定产生极大危害。WHO推荐的艾滋病治疗

3、方案是三种以上不同抗病毒药物联合用药的“鸡尾酒”疗法，具有治疗效果好，耐药发生率低和病人依从性好等优点。“鸡尾酒”疗法首选用药是拉米夫定及其组合制剂。国内外50%艾滋病患者、25%乙肝患者需长期使用拉米夫定制剂治疗。原拉米夫定合成工艺路线长，技术难度大，三废污染处理复杂。国内外拉米夫定原料药和制剂由葛兰素史克垄断，艾滋病和乙肝治疗用药价格昂贵且受到限制。本项目立足国内外艾滋病和乙肝治疗需求，国内首家开发了拉米夫定、替诺福韦等原料药手性合成技术及其系列组合制剂，并实现产业化，降低了艾滋病和乙肝的治疗费用，为国家防治工作提供了可靠保障。主要科技创新如下：1、发明了直接偶联反应制备关键中间体的工艺，

4、拉米夫定合成反应由八步减少为五步；开发出程序结晶与手性构型转化相结合技术，提高了拉米夫定生产中关键中间体II的收率和光学纯度。开发了全新薄荷醇抗消旋化及其回收利用技术，循环利用率达93 %以上。拉米夫定原料药生产成本降低50 %，对映异构体杂质含量由0.6 %降低到0.1 %，三废排放减少60 %。2、开发了“一步法”制备依非韦伦关键中间体手性氨基醇新工艺，取代了“三步法”专利技术，反应温度从-78 提升至-20 。发明了L-氨基酸诱导除去依非韦伦异构体杂质技术，原料药含量达99.5 %，手性纯度ee值达到99.6 %，提纯得率89 %，解决了原有技术中产品纯度与提纯得率之间相互制约的难题。3

5、、开发了具有自主知识产权制备工艺的齐多拉米双夫定片，并实现产业化，打破了国外“鸡尾酒”组合药物的垄断。开发了拉米夫定复方制剂原料药微粉化工艺，解决了复方制剂中依非韦伦原料药难溶性问题，使溶出度由65%提高到85%；创建了三个原料药分别制成微丸，再压片制成拉米夫定、替诺福韦和依非韦伦片的工艺，避免了原料药之间的相互作用，保证了最大单杂小于0.1%，提高了药品质量和稳定性。依据上述技术创新，开发了拉米夫定、替诺福韦和依非韦伦等原料药及系列拉米夫定复方制剂生产工艺；并首家获得拉米夫定、替诺福韦原料药，拉米夫定片和齐多拉米双夫定片生产批件；通过加WHO/PQ认证和加拿大、巴西、俄罗斯/纳米比亚等国家注

6、册，至2018年末，拉米夫定、齐多夫定原料药以及齐多拉米双夫定片通过WHO/PQ认证。首家获得依非韦伦、替诺福韦原料药和制剂的临床批件，且已取得替诺福韦原料药和制剂的生产批件。首家获得拉米夫定替诺福韦片生产批件。项目产品自2011年-2018年，连续8年参加国家疾控中心艾滋病药品招标且连续中标，实现抗艾滋病药物国产化。原料药及中间体出口德国、巴西、印度等国，拉米夫定复方制剂出口俄罗斯。三年累计实现销售收入6.0097亿元，新增利润1.2万元。项目授权发明专利9项，制定国家药品标准6项，获得2015年度安徽省科学技术进步一等奖。（四）主要科技创新创新点1：发明了直接偶联反应制备关键中间体的工艺，

7、拉米夫定合成反应由八步减少为五步；开发出程序结晶与手性构型转化相结合技术，提高了拉米夫定生产中关键中间体II的收率和光学纯度。开发了全新薄荷醇抗消旋化及其回收利用技术，循环利用率达93 %以上。拉米夫定原料药生产成本降低50 %，对映异构体杂质含量由0.6 %降低到0.1 %，三废排放减少60 %。（本创新属于有机药物合成化学学科，代码：3501040，附件材料见：附件1.1）开发拉米夫定生产新工艺，并实现工业化生产，获得发明专利1项“一种高光学纯度的核苷类中间体的制备方法”（ZL 201210447276.5）。项目研发固体酸化剂催应用中间体（I）工业化生产工艺，有效避免薄荷醇的外消旋化，大

8、大降低中间体（I）中对映异构体杂质产生，为最终产品旋光纯度和薄荷醇的回收提供有效保障。固体酸催化剂的应用还能够大大降低废水排放量，减少环境危害。项目研发拉米夫定中间体（II）生产新工艺，通过特殊溶剂体系筛选和应用，首先从反应体系中结晶分离出高旋光纯度的中间体（II）。弱碱条件下残留母液中(2R，5S)-1,3-氧硫杂戊环-2-甲酸薄荷酯发生构型转化为中间体（II）后结晶分离。经结晶和转化多次交替循环，中间体（II）总收率和产品光学纯度都大幅度提高。本项目应用手性偶联反应研究成果，以手性金鸡纳季铵盐作为手性诱导催化剂，中间体（II）(2R，5R)-5-羟基-2,3-氧硫杂戊环-2-甲酸薄荷酯与2

9、,4-(1H,3H)-嘧啶二酮直接进行偶联反应，一步合成的高光学纯度的中间体（III）。无需经过专利技术中酰基化和硅烷化等四步骤反应，避免使用价格昂贵、用量大且污染严重的有机硅等原料，显著降低产品成本和减少三废污染。本项目通过固体酸催化剂等技术的应用，开发了薄荷醇回收利用新技术，循环利用率达到93 %。 开发出拉米夫定合成新技术，在贝克公司建成年产400 吨拉米夫定原料药GMP生产装置，并实现拉米夫定原料药和相关中间体的稳定工业化生产。拉米夫定原料药成本仅为国外产品的50 %，产品纯度99.7 %，特别是手性异构体杂质含量由0.6 %降低到0.1 %，三废污染排放减少60 %。贝克公司拉米夫定

10、的生产，打破葛兰素公司对拉米夫定的垄断和专利保护，为国内外抗艾滋病提供稳定的原料药并用于生产系列制剂，满足艾滋病临床治疗需求；且公司原料药和中间体大量出口，在国际市场表现极强竞争优势。创新点2：开发了“一步法”制备依非韦伦关键中间体手性氨基醇新工艺，取代了“三步法”专利技术，反应温度从-78 提升至-20 。发明了L-氨基酸诱导除去依非韦伦异构体杂质技术，原料药含量达99.5 %，手性纯度ee值达到99.6 %，提纯得率89 %，解决了原有技术中产品纯度与提纯得率之间相互制约的难题。（本创新属于有机药物合成化学学科，代码：3501040，附件材料见：附件1.1和附件5.1） 研究开发新的依非韦

11、伦原料药合成技术，获得授权发明2项（专利号：201310097496.4 补充）。 本项目开发出手性合成技术，筛选和应用Zn的手性络合物，作为4-氯-2-三氟乙酰基苯胺与环丙基乙炔直接亲核加成反应诱导催化剂，控制产物的立体构型，实现一步直接合成高光学纯度的环丙基炔中间体（IV）。手性诱导催化剂的应用，避免通过超低温控制产物的立体构型，显著提高亲核加成反应温度，实现温和条件下中间体（IV）的高选择性手性合成，减少工业化过程中超低温设备的投资和生产过程中能源消耗，提高了生产过程的安全性。通过依非韦伦生产工艺技术创新，简化工艺流程，提高产品收率，大大减少三废产生，降低生产成本。筛选特定L-氨基酸，利

12、用其与S、R-依非韦伦形成复合物溶解性差异，高效而方便地除去依非韦伦粗产品中S-异构体杂质。在工业化生产中稳定得到含量为99.5 %，旋光纯度ee为99.6 %产品，提纯收率达到89 %。有效解决了原有技术中存在的产品光学纯度与提纯得率之间相互制约难题，大大降低依非韦伦原料药生产成本。创新点3：开发了具有自主知识产权制备工艺的齐多拉米双夫定片，并实现产业化，打破了国外“鸡尾酒”组合药物的垄断。开发了拉米夫定复方制剂原料药微粉化工艺，解决了复方制剂中依非韦伦原料药难溶性问题，使溶出度由65%提高到85%；创建了三个原料药分别制成微丸，再压片制成拉米夫定、替诺福韦和依非韦伦片的工艺，避免了原料药之

13、间的相互作用，保证了最大单杂小于0.1%，提高了药品质量和稳定性。（本创新属于生物药剂学科，代码：3503550，附件材料见：附件1.3、附件5.2和附件5.3）（3）创新成果依据上述技术创新，开发了拉米夫定、替诺福韦、依非韦伦等药物原料药生产工艺及拉米夫定系列药物复方制剂,多种药品获得国内生产批件和多个国家认证。具体为：、国内首家获得拉米夫定、替诺福韦原料药生产批件；（附件2.1-2.2）、国内首家获得拉米夫定片和齐多拉米双夫定片生产批件；（附件2.3-2.5）、国内首家获得替诺福韦片和拉米夫定替诺福韦片生产批件；（附件2.6-2.7）、 拉米夫定、齐多夫定原料药以及齐多拉米双夫定片通过WH

14、O/PQ认证。（附件2.8）、 获得加拿大、巴西、俄罗斯和纳米比亚等国家原料药注册认证；（附件2.9-2.11）、获得俄罗斯、秘鲁等国复方制剂注册认证。（附件2.12-2.13）、拉米夫定系列药品及其生产技术出口至俄罗斯申请发明专利16项，授权发明专利8项，制定药品标准7项。获得2015年度安徽省科学技术进步一等奖，2009年全球中小企业创造发明奖。（五）客观评价课题验收及成果鉴定意见、2012年-2014年，安徽贝克生物制药有限公司承担并完成国家工业和信息化部产业振兴与技术改造项目-“治疗艾滋病重大药品拉米夫定片安全保障生产线技术改造项目”。项目验收结论指出：“形成了年产5亿粒拉米夫定片生产

15、能力，并已通过新版GMP认证，达到了预期目标，项目运行后，取得了良好的经济和社会效益”。、2011年-2013年，安徽贝克联合制药有限公司承担并完成国家发展和改革委员会节能技术改造项目-“拉米夫定及中间体节能技术改造项目”。项目验收结论指出：“项目实施完成五项节能技术改造后，运行情况良好。根据马鞍山焓谷能源审计有限公司能源审计测算，在产品规模不变的条件下，拉米夫定产品实际能耗8.329吨标煤/吨，达到国内领先水平，节能效益明显；同时提高了生产的自动化程度，稳定了生产过程”。、2012年-2013年，安徽贝克联合制药有限公司承担并完成安徽省科技攻关项目-“260吨/年拉米夫定产业化攻关项目”。项

16、目验收结论指出：“建成了260吨/年拉米夫定原料药的生产线。经过生产运行，装置能满足生产工艺和产能的需求，产品质量符合注册产品标准。形成了从原料药到制剂的完成产业链。获得国家发明专利授权1项，申请国家发明专利1项，制定国家标准1项”。2、检测报告安徽省食品药品检验所对安徽贝克拉米夫定原料药、拉米夫定片（规格：0.1g、0.15g、0.3g)、齐多拉米双夫定片送检样品出具检验报告，结论：本品按国家食品药品监督管理局标准检验，结果符合规定。3、公开发表论文评价、中国药科大学肖衍宇等发表的论文“4种市售拉米夫定主要质量指标的比较”（肖衍宇，苏志桂，陈祎楠等，中国新药杂志，2012年第21卷第8期，P

17、30-P34）表明：“4种市售拉米夫定片剂的主要质量指标均符合规定，但在含量、有关物质及右旋体等指标上有一定差异，国产品种“银丁”质量控制相对更为严格”。其中“银丁”为安徽贝克生物制药有限公司拉米夫定片商品名。、安徽医科大学第一附属医院杨万荣等发表的论文“原研和仿制拉米夫定治疗慢性乙型肝炎配对研究”（杨万荣，张振华，俞舒等，中国新药杂志，2016第25卷第1期，P102-P106）表明：原研和仿制拉米夫定均可有效抑制HBV DNA复制，且有效性相当。文中仿制药品为安徽贝克生物制药有限公司生产的商品名为“银丁”的拉米夫定片。 4、查新报告、安徽省科学技术情报研究所对“拉米夫定原料药中间体制备方法

18、”的查新结论：本项目在产品合成过程中创新性采用自制的W-Si02/Ti02负载型固体酸为催化剂，开发出程序结晶与5-位碳构型转化相结合技术，并利用Mitsunbu反应。使生产成本降低，三废污染减小，总体回收率和产品光学纯度大大提高。其合成拉米夫定中间体使用的W-Si02/Ti02负载型固体酸为催化剂，采用的程序结晶与5-位碳构型转化相结合技术，以及利用Mitsunbu反应，同类研究未见有文献报道。、安徽省科学技术情报研究所对“替诺福韦、拉米夫定和依非韦伦三联复方微丸片及其制备方法”的查新结论：国内涉及到治疗HIV感染的含替诺福韦、拉米夫定、恩曲他滨、阿巴卡韦等复合，未见有替诺福韦、拉米夫定和依

19、非韦伦三者微粉化，复合，压制成片剂的文献报道。权威市场研究机构数据报告全球领先的为医药健康产业提供专业信息和战略咨询服务的公司艾美仕（IMS Health）统计数据报告显示：2012年至2018年，安徽贝克拉米夫定在国产拉米夫定市场销售份额中排名第一。齐多拉米双夫定片自2012年至今，在国家疾控中心艾滋病药品采购中连续七年独家销售。 6、其他证明2015年“抗艾滋病药物拉米夫定原料及其系列组合制剂开发”荣获“2015年度安徽省科学技术一等奖”。2009年12月安徽贝克联合制药有限公司“孟基胞嘧啶酯”（拉米夫定中间体CME)，产品被全球中小企业联盟评为“2009全球中小企业创造发明奖”。（六）应

20、用情况和效益拉米夫定和替诺福韦等产品通过加拿大、俄罗斯、巴西等国的药品注册，原料药除自用外，还出口印度、韩国、德国、巴西等国家，是Gilead、Evonik、Yuhan等国际公司的首选原料药中间体供应商并保持长期稳定合作。自2011年起，公司拉米夫定片、齐多拉米双夫定片连续8年参加国家艾滋病药品招标并连续中标，其中拉米夫定片、齐多拉米双夫定片完全替代进口药品，总中标3.73亿片，总金额40715.5万元。抗乙肝规格拉米夫定片在国内及国际制剂市场推广。三年累计实现销售收入6.0097亿元，新增利润1.2亿元。2010年至2018年，公司的艾滋病药品社会捐赠总额为3285.63万元。在项目实施中，

21、申请发明专利16项，其中授权9项，制定药品标准6项并获国家食品药品监督管理局批准，公司获得2015年度安徽省科学技术进步一等奖，全球中小企业创造发明奖，于2016年通过WHO/PQ认证且为安徽省首家通过该认证的制药企业。（七）主要知识产权和标准规范等目录一、知识产权类别：发明专利；知识产权名称：一种高光学纯度的核苷类中间体的制备方法；国家：中国；授权号：ZL201210447276.5；授权日期：2014年06月25日；证书编号：第1427478号；权利人：合肥工业大学；发明人：冯乙巳，乔文龙，王维丞，许皓诚；发明专利有效状态：有效二、知识产权类别：发明专利；知识产权名称：用于除去依非韦伦对映

22、异构体的方法；国家：中国；授权号：ZL201210480629.1；授权日期：2012年11月22日；证书编号：第1838757号；权利人：安徽贝克生物制药有限公司；发明人：邢怀阳、程杰、崔颖、王辉、汤君、柏俊、吕凌、孙备；发明专利有效状态：有效三、知识产权类别：发明专利；知识产权名称：一种易于溶出的齐多拉米双夫定片及其制备方法；国家：中国；授权号：ZL201210598061.3；授权日期：2016年05月11日；证书编号：第2069494号；权利人：安徽贝克生物制药有限公司；发明人：沈蔡月、朱礼根；发明专利有效状态：有效四、知识产权类别：发明专利；知识产权名称：一种拉米夫定片剂及其制备方法

23、；国家：中国；授权号：ZL200910116030.8；授权日期：2011年04月20日；证书编号：第765494号；权利人：安徽贝克生物制药有限公司；发明人：邢怀阳，操铖，金忠红，刘斌，郭翠平，沈蔡月；发明专利有效状态：有效五、知识产权类别：发明专利；知识产权名称：依非韦伦片及其制备方法；国家：中国；授权号：ZL201210478773.1；授权日期：2014年11月26日；证书编号：第1526574号；权利人：安徽贝克生物制药有限公司；发明人：邢怀阳，沈蔡月；发明专利有效状态：有效六、知识产权类别：发明专利；知识产权名称：(S)-5-氯-环丙炔基-2-氨基- -三氟甲基苯甲醇的制备方法；国

24、家：中国；授权号：ZL201310097496.4；授权日期：2016年05月25日；证书编号：第2082460号；权利人：安徽贝克联合制药有限公司；发明人：岳祥军、钟晓峰、王志邦；发明专利有效状态：有效七、知识产权类别：发明专利；知识产权名称：替诺福韦、拉米夫定和依非韦伦三联复方微丸片及其制备方法”；国家：中国；授权号：ZL201210598054.3；授权日期：2016年08月24日；证书编号：第2194415号；权利人：安徽贝克生物制药有限公司；发明人：邢怀阳、沈蔡月；发明专利有效状态：有效八、知识产权类别：发明专利；知识产权名称一种耐药性显著降低的药物组合物及其制备方法和其应用”；国家

25、：中国；授权号：ZL201110110127.5；授权日期：2013年5月8日；证书编号：第1193950号；权利人：安徽贝克生物制药有限公司；发明人：卢洪洲、李太生；发明专利有效状态：有效九：知识产权类别：发明专利；知识产权名称：一种替诺福韦的制备方法；国家：中国；授权号：ZL201510072741.5；授权日期：2018年10月30日；证书编号：第3126559号；权利人：安徽贝克联合制药有限公司；发明人：岳祥军、钟晓峰、王瑞、陈小峰、王志邦；发明专利有效状态：有效（八）主要完成人情况一、排名：1；姓名：沈蔡月；技术职称：高级工程师；行政职务：集团研发中心总经理；工作单位：安徽贝克生物制

26、药有限公司；完成单位：安徽贝克生物制药有限公司；对成果创造性贡献：拉米夫定及其系列组合制剂工艺的主要发明人，确定拉米夫定以及系列制剂总体技术方案、实验方案、研究方向和目标。对本项目拉米夫定复方制剂原料药微粉化工艺，复方制剂中依非韦伦原料药难溶性问题有直接贡献（创新点3）。二、排名：2；姓名：冯乙巳；技术职称：教授；行政职务：无；工作单位：合肥工业大学；完成单位：合肥工业大学；对成果创造性贡献：负责研究开发拉米夫定生产中的手性季铵盐催化剂诱导的直接偶联反应工艺，研究全新薄荷醇抗消旋化及其回收利用技术，并参与产业化实施，对本项目创新点1有直接贡献。三、排名：3；姓名：柏 俊；技术职称：研究员；行政

27、职务：科研副主任；工作单位：安徽省食品药品检验研究院；完成单位：安徽省食品药品检验研究院；对成果创造性贡献： 负责项目原料药合成路线设计及小试工艺研究，制剂处方工艺设计及小试。开发了手性季铵盐催化剂诱导的直接偶联反应工艺，使此前的拉米夫定合成反应由八步减少为五步，开发了除去依非韦伦异构体杂质的L-氨基酸诱导技术，产品原料药含量达99.5 %，手性纯度ee值达到99.6 %，且保证了提纯得率高达89 %，有效解决了原有提取技术中产品纯度与提纯得率之间相互制约的难题。对项目创新点1、2有直接贡献。四、排名：4；姓名：王志邦；技术职称：执业药师；行政职务：董事长；工作单位：安徽贝克联合制药有限公司；

28、完成单位：安徽贝克联合制药有限公司；对成果创造性贡献： 负责制定拉米夫定、替诺福韦、依非韦伦原料药以及拉米夫定及其组合制剂生产计划。对项目创新1、创新点2、创新点3均有贡献。五、排名：5；姓名：吕 凌；技术职称：研究员；行政职务：科研副主任；工作单位：安徽省食品药品检验研究院；完成单位：安徽省食品药品检验研究院；对成果创造性贡献： 负责项目原料药合成路线设计及小试工艺研究，制剂处方工艺设计及小试。对项目制剂开发创新（创新点3）和依非韦伦原料药手性纯度提高（创新点2）有直接贡献。负责项目原料药合成工艺质量控制和成品质量标准的制定，制剂处方工艺，原料药关键步骤和中间体的质量控制，原辅料和成品质量标

29、准的制定。六、排名：6；姓名：梁永明；技术职称：高级工程师；行政职务：副总经理；工作单位：安徽贝克联合制药有限公司；完成单位：安徽贝克联合制药有限公司；对成果创造性贡献： 参与制定拉米夫定、替诺福韦、依非韦伦原料药和中间体生产方案，为项目产品中试以及产业化负责人，保证产品质量，反馈数据有利于产品技术的创新及改进。开发了手性季铵盐催化剂诱导的直接偶联反应工艺，使此前的拉米夫定合成反应由八步减少为五步。对项目创新点1有直接贡献七、排名：7；姓名：苗 慧；技术职称：讲师；行政职务：无；工作单位：阜阳师范学院；完成单位：阜阳师范学院；对成果创造性贡献： 参与本项目原料药和中间体生产技术研究八、排名：8

30、；姓名：王瑞；技术职称：工程师；行政职务：副总经理；工作单位：安徽贝克联合制药有限公司；完成单位：安徽贝克联合制药有限公司；对成果创造性贡献： 负责项目原料药和中间体工业化生产工艺设计以及三废处理。九、排名：9；姓名：陈小峰；技术职称：工程师；行政职务：总裁助理；工作单位：安徽贝克联合制药有限公司；完成单位：安徽贝克联合制药有限公司；对成果创造性贡献： 参与本项目替诺福韦原料药的技术研发。（九）主要完成单位情况安徽贝克联合制药有限公司负责项目实施统筹管理，对拉米夫定、齐多夫定、替诺福韦、依非韦伦等系列抗艾滋病原料药技术开发、生产、销售及推广，开发了“一步法”制备依非韦伦关键中间体手性氨基醇新工

31、艺，取代了此前的“三步法”技术，并将反应温度从-78 提升至-20 。对本项目创新点2具有突出贡献。安徽贝克生物制药有限公司负责拉米夫定片、齐多拉米双夫定片、拉米夫定+替诺福韦复方制剂、拉米夫定+替诺福韦+依非韦伦复方制剂等系列抗艾滋病、抗乙肝药物制剂开发、生产、销售及推广。开发了除去依非韦伦异构体杂质的L-氨基酸诱导技术，产品原料药含量达99.5 %，手性纯度ee值达到99.6 %，且保证了提纯得率高达89 %，有效解决了原有提取技术中产品纯度与提纯得率之间相互制约的难题。开发了拉米夫定复方制剂原料药微粉化工艺，解决了复方制剂中依非韦伦原料药难溶性问题，使溶出度由45%提高到85%；创建了三

32、个原料药分别制成微丸后再压片工艺，避免了原料药之间的相互作用，保证了最大单杂小于0.1%，提高了药品质量和稳定性。对本项目创新点2、创新点3有直接贡献。合肥工业大学与安徽贝克联合制药有限公司合作开发拉米夫定原料药及中间体工艺技术，开发了手性季铵盐催化剂诱导的直接偶联反应工艺，使此前的拉米夫定合成反应由八步减少为五步；开发出程序结晶与手性构型转化相结合技术，提高了拉米夫定关键中间体收率和光学纯度。开发了全新薄荷醇抗消旋化及其回收利用技术，循环利用率达93 %以上。拉米夫定原料药生产成本降低为此前技术的50 %，对映异构体杂质含量由0.6 %降低到0.1 %，三废排放减少60 %。对本项目创新点1有直接贡献。安徽省食品药品检验研究院与安徽贝克生物制药有限公司合作研发，负责原料药合成路线设计及小试工艺研究，制剂处方工艺设计及小试。开发了除去依非韦伦异构体杂质的L-氨基酸诱导技术，产品原料药含量达99.5 %，手性纯度ee值达到99.6 %，且保证了提纯得率高达89 %，有效解决了原有提取技术中产品纯度与提纯得率之间相互制约的难题。对项目创新点1、2有直接贡献。阜阳师范学院拉米夫定原料药中间体的研发，参与拉米夫定原料药合成工艺的研究开发。