临床试验用药物的管理指南.docx

1、临床试验用药物的管理指南 The document was finally revised on 2021临床试验用药物的管理指南临床试验用药物的管理指南第一章 总则 临床试验用药物作为临床试验的核心，对试验结果的可靠性起着至关重要的作用。为保证临床试验的安全、有效和质量可控，保障受试者的权益、安全和健康，规范临床试验用药物的生产、使用和管理的全过程，根据药品注册管理办法（试行）、药物临床试验质量管理规范、药品生产质量管理规范，参照国际规范，制定本指南。 本指南所定义的临床试验用药物，是指用于临床试验中的试验药物、对照药品或安慰剂(GCP)。包括各期临床试验、人体生物利用度或生物等效性试验的研

2、究药物（GCP），以及一个已上市药品以不同于所批准的方式适用或组合（制剂或包装），或用于一个未经批准的适应证，或用于收集一个已批准用法的更多资料。（ICHGCP） 临床试验用药物的生产、使用和管理是药物临床试验的重要环节。一方面，临床试验用药物的质量与稳定性直接决定着临床试验结果的可靠性；另一方面，与上市销售的药品相比，临床试验用药物给受试者带来的潜在风险更大。（药物临床试验与GCP指南，GCP） 临床试验用药物的生产、使用和管理应遵循下列基本原则：（1）按照GMP条件生产，保证试验用药的质量和稳定性，避免生产过程中的交叉污染；（2）确保试验用药物在运输、分发、储存、使用过程中不变质、不受污染

3、，过期药物要及时更换；（3）必须严格按照要求进行包装和标识，明显与上市药物相区分，避免误用；（4）包装和标识符合盲法、随机等试验设计的要求；（5）仅用于参加试验的受试者，不得买卖或赠送其他人员；（6）在试验过程中要严格遵循试验方案规定的给药方案分发和用药；（7）建立试验用药物的接收、分发、使用、冋收、销毁记录和计数制度并做好记录。（药物临床试验与GCP指南） 在中华人民共和国境内开展药物临床试验，其临床试验用药物（中药、天然药物、化学药品、生物制品）的生产、使用和管理均须遵循本指南，并接受药品监督管理部门的监督检查。 第二章 临床试验用药物管理各方的职责要求第一节 申办者的职责 申办者是临床试

4、验的发起者和管理者，负责临床试验用药物的准备和提供，申办者对临床试验用药物的质量负责。其主要职责包括：（ICHGCP） （1） 在开展临床试验之前，申办者应当保证关于临床试验用药物有足够的非临床研究和/或临床研究的安全性和有效性数据支持所开展的临床试验。 （2） 申办者应当保证试验用药物（包括活性对照品和安慰剂）具有适合产品开发阶段的特性，按照适用的GMP生产、处理和储存，并保证试验用药物在整个试验开展期间的质量和稳定性。 （3）申办者应当按试验方案的要求对试验用药物进行适当的包装，试验用药物的包装应当能防止在运输和储存期间受污染和不可接受的变质。包装和标签还应符合盲法、随机等试验设计的要求和

5、相关法规的要求。 （4）申办者负责向研究者/研究机构提供试验用药物，以及向研究者/研究机构提供如何安全接收、处理、储存、分发、从受试者处回收未使用药物以及将未使用药物返回申办者的书面操作程序。 （5）申办者应建立试验用药物在生产、检验、包装、贴签、发运、供应、发放、使用、回收、销毁等环节的管理制度和记录系统。 （6）申办者应建立质量保证体系，对临床试验用药物管理的全过程负责，确保临床试验的质量，保障受试者的权益与安全。第二节 研究机构/研究者的职责 （药物临床试验与GCP实用指南、ICHGCP） 试验用药物在提供给研究机构/研究者后，试验用药物的储存、使用和计数管理是研究机构/研究者的职责，主

6、要包括： （1）研究机构/研究者从申办者处接收试验药物时，应委派专人对试验药物进行清点、检查并做好记录。 （2）研究机构/研究者应严格按申办者的说明和相关的管理要求储存试验药物，并对储存场所或设施（如冰箱）做好监控和记录。（3）研究机构/研究者应保证所有试验用药物仅用于该临床试验的受试者，其剂量与用法应遵照试验方案。不得将试验药物提供给任何其他除受试者之外的人员。（4）研究机构/研究者指定的人，应当向每一位受试者解释试验用药物的正确用法，并保留试验用药物分发、受试者使用及回收的详细记录。（5）试验用药物的计数是研究机构/研究者管理的重要内容，应做到试验用药物的收、发、余、退在数量上保持平衡，如

7、果不一致时，应及时查找、分析和记录原因。（6）研究机构/研究者或其指派的药师或其他合格人员，应妥善保存有关试验用药物的接收记录、试验用药物分发、保管记录、每一位受试者使用记录以及未用药物返还申办者或另法处置的记录。第三节 合同研究组织（CRO） CRO在临床试验用药物管理中的职责主要是根据与申办者的书面协议约定的，CRO可以接受申办者的委托，负责部分试验药物管理有关的责任和任务。但申办者不能将临床试验用药物的质量责任转移给CRO。 申办者转移给CRO的或由CRO承担的任何与临床试验用药物管理有关的责任和职能应当有书面说明，没有明确转移给CRO或由CRO承担的有关责任和职能仍然由申办者承担。 C

8、RO在承担与临床试验用药物管理的相应责任和职能时，应当建立质量保证和质量控制体系，如同CRO已经承担了申办者的相关责任和职能。第四节 监查员（药物临床试验方法学） 由申办者或CRO委派的监查员对研究机构在试验项目进行中的临床试验药物管理负有监管责任，其主要职责体现在以下方面： （1）确认试验药物的储存环境和条件符合试验方案的要求，在整个试验期间供应充足； （2）确认试验药物只按试验方案规定剂量提供给合适的受试者，确认受试者按试验方案的要求服用试验药物； （3）确认研究机构人员已向受试者提供正确使用、处理、储存和归还试验用药品的说明； （4）确认研究机构人员按照程序要求分发、使用，清点和回收试验

9、药物；（5）确认未用完或未用试验药物退还和销毁程序符合相关法规和申办者要求，并有完整的记录。（6）确认过期药物及时从研究机构转移处理。 第三章 临床试验用药物的生产质量管理临床试验用药物的生产应符合GMP的相关规定，同时还应符合国家食品药品监督管理总局颁布的其他相关指导原则的规定，生产过程可以根据研究的进展进行适当的调整，以适应研发阶段的需要。本章临床试验药物的生产质量管理原则旨在保证受试者不暴露于风险中，并且使临床试验的结果不受安全性不足及不良的生产条件引起的质量和有效性问题的影响。以及确保临床用药批次间用在相同或者不同临床试验中的一致性，以及在研发过程中试验用药生产的改变有相应的记录和证明

10、。申办者对临床试验用药物的质量负最终责任。第一节 质量管理1.生产企业应根据GMP规范和相关指导原则，建立临床试验用药物的质量管理系统，同时建立完整的文件体系，以保证系统有效运行。（GMP）2.生产企业须委派专门人员从事独立监控职责，以确保只有安全有效和符合规范标准的临床试验药物被提供给临床试验使用。包括1）质检/质控人员有权批准或拒绝临床试验药物的放行、包装和标签。2）质检人员起草、批准和执行临床试验药物生产程序。（药物临床试验方法学）（还是不是很明白这段话） 第二节 人员与临床试验用药物生产、质量有关的所有人员应接受过相关的教育、经验（应是具备相关的经验）和培训，从而具备执行所分配任务的能

11、力。第三节 厂房和设备1.原则 临床试验用药物的毒性、活性和致敏作用可能尚未被人们完全认识，因此，应强化控制所有交叉污染的风险，并将强化措施贯彻到设备和厂房的设计、检查/测试方法和清洁可接受的标准中去。用于生产临床试验用药物的厂房应具有下面描述的工作区域和相应的生产设备：（1）足够的空间、洁净的环境、适当的生产建筑（2）合适的光照、通风和加热系统（3）合适的冷却、管道设备、清洗和消毒设施（4） 合适的空气处理系统来维持某个区域具有适合进行生产操作的空气洁净度。以帮助预防研究药物发生污染和交叉污染。（4）不会污染研究药物或与研究药物发生反应、粘附或吸收现象的适当设备。 要确保临床试验用药物生产过

12、程发生交叉污染的可能性最低，须做到以下几点：（1）采用阶段性生产方式时，应十分注意交叉污染的风险。在可能的情况下，尽量做到分隔或指定区域进行不同工序的操作。 （2）对每个区域进行分别清洁和有序管理，清洁剂的选择应考虑产品的溶解性。（3）监控生产环境以满足临床试验药物生产所要求的空气质量、湿度和温度的要求。（4）按照书面操作规程，以适当间隔时间对设备进行适当维护、校准、清洁和消毒。（5）建立所有设备的认证程序，即在某种设备要被用于生产临床试验用药物前，必须确认该设备的规格和设定参数符合使用要求。（6）有专人进行常规维护，生产车间或实验室的工作人员都有责任确保设备运转正常。 2、关于生产车间GMP

13、资质的建议 药品注册管理办法（试行）规定临床试验用药物应当在符合GMP的车间制备，制备过程应严格遵循GMP的要求。但在具体执行过程中，对尚未取得GMP认证证书的车间是否符合GMP要求难以确认，不同生产企业和个人的理解有偏差，考虑到创新药早期临床试验的制备规模较小，建议对创新药早期临床试验药物和其他阶段临床试验用药物制备车间的GMP资质要求分类管理：不同注册类别及研究阶段临床试验用药物生产车间GMP资质要求创新药期、期临床试验至少在符合GMP条件的车间制备创新药期及其他新药注册类别的确证期临床试验1）在取得GMP认证证书的生产车间制备；2）新开办企业、新建车间和新建生产线的，可在符合GMP条件的

14、生产车间制备。仿制药、普通改剂型品种的临床试验在取得GMP认证证书的生产车间制备；期临床试验及上市后临床评价在取得GMP认证证书的生产车间制备；进口注册临床试验生产车间符合生产商所在国的GMP要求。 第四节 物料管理（FDA2003，欧盟GMP） 1. 生产企业应制定书面操作规程以描述临床试验用药物生产中所使用物料（原辅料、与药品直接接触的包装材料和印刷包装材料）的处理、鉴别、取样、检验和贮存。 2. 生产企业应以预防产品发生降解或污染的方式对临床试验用药物生产中所使用材料进行处理和贮藏，并清晰标识，直至验收或检测合格，然后再放行用于生产中。 3. 用于临床试验药物生产所使用的全部材料，生产企

15、业至少应记录所有材料的以下相关性信息：接收日期、运送数量、生产商/供应商名字、材料批号、贮藏条件和相应的有效期。 4. 生产企业应制定每种材料规定属性的验收标准，对于某些材料，在产品早期开发阶段，所有相关属性或验收标准可能尚不可知。但是，应根据科学知识和经验选择属性和验收标准以进行评估，然后再放行用于生产中。随着有效数据的不断完善，产品属性和验收标准应趋于具体和统一。在研发的各个阶段所用的标准应有完整记录，在申报注册申请资料中对材料属性和验收标准须有综述评估。 5. 生产企业应检查每批材料的检验报告书和/或其它记录，以保证其符合对规定属性制定的验收标准。对于某些材料（如人和动物组织的来源材料）

16、，应包括来源信息和/或相关外来因子检测结果方面的记录。如果某种材料未填写某种规定属性的记录，那么建议对材料未填写的规定属性进行检测。第五节 文件管理临床试验用药物的生产要建立和保存下列文件：(1) 质量标准和操作指南应制订质量标准、生产处方、加工及包装操作指南。这些文件应尽可能全面地体现已掌握的产品知识。在产品的不同阶段应定期对这些文件进行评估，并在必要时更新。新版文件应综合考虑产品最新的数据、所采用的技术标准及药典的要求，并可追溯以前的文件资料。任何变更都应根据书面规程进行，在书面规程应当阐述变更对质量（如稳定性和生物等效性）的影响；应记录变更的理由，并有相应的文件记录并研究和记录这些变更对

17、产品质量和即将进行的临床试验的影响。(2) 委托生产文件 委托生产文件应当包括委托生产合同，应注明委托产品的数量、生产工艺、包装和/或装运方式，产品质量标准等，必要时注明相关临床试验方案。以及受托方资质证明等文件。(3) 产品质量标准文件产品质量标准文件应当随着产品的开发过程不断地更新，并保证对以前版本的追溯性。应当包括或注明下列文件： 起始原料、内包装材料、中间体及成品的质量标准和分析方法； 生产方法； 中间体检验和成品检验方法； 批准的标签副本； 相关临床试验方案和随机编码（适用时）； 和委托方的相关技术协议（适用时）； 稳定性数据； 储存和运输条件。上述清单并非完整无缺，其内容将随着产品

18、和开发的不同而变化。上述信息是产品放行人放行批产品的评价依据，因此应当允许他们查阅。当不同的生产步骤在不同的生产地点进行时，根据不同产品放行人的职责范围，可以分别地保存相关生产点生产活动的相关信息的文件部分。(4) 生产处方和操作指令生产的每项操作或原料供应均应当有清晰、完整的书面处方和操作指令并做好记录。应当采用产品质量标准文件中的信息来制订详尽的生产、包装、质量检验、 储存和运输的操作指令。(5) 包装指令临床试验用药物一般按照临床试验中每一受试者单独包装。包装的数量包括必要的质检用量和留样用量，应当在包装前确定。为了保证每一产品在每一阶段的数量正确无误，应当做好物料平衡计算。(6) 生产

19、、检验和包装批记录批记录应当按照准确确定的操作顺序，保存足够详细的批记录。这些批记录应当含有所有采用的操作程序和所作变更的证明性内容，以及随着对产品了解的加深，改进生产操作的记录。（7）记录保存时限（FDA2003）与临床试验用药物批次相关的生产和控制记录应至少保存至相应的药品上市申请批准后两年，或至少保存至相应的注册申请停止日或完成日后两年。 第六节 生产管理（一）生产操作1.每批临床试验用药物生产和包装均应按照相关责任人批准的工艺规程和操作规程进行操作并有相关记录，以确保药物达到规定的质量标准，并符合临床试验的要求。2.在生产过程中，应系统的采用操作控制方法促进有序的生产，帮助预防污染、交

20、叉污染和产品混杂。如尽量做到分隔或指定区域进行不同工序的操作，每道工序完成后必须完成清洁步骤，每一批生产的药物都应该分别存放，每批药物的包装标签必须清晰和规范等。(FDA2003)3.在开发过程中，应确定关键的参数，并对生产过程进行过程控制。主要的关键参数和过程控制可从过去的经验，包括前期开发工作中得到。关键人员应当认真考虑以形成必要的指导并将其持续地纳入生产经验中。确定的参数和控制指标应当客观地基于当时已获得的知识。随着研发达到不同的阶段需制定更多具体的书面规程，生产处方和工艺控制的变更过程均应详细的记录下来。EUGMP附录，（FDA新药临床试验用样品制备技术指导原则）4.生产临床试验用药物

21、的方法不必完全期望与常规生产一样程度地被验证，但是生产条件和设备应当被验证。对无菌产品，灭菌过程的验证应当和上市产品持同一标准。相似地，当需要时， 病毒灭活或去除及其他生物来源的杂质的去除应当按照本领域规定的科学原理和技术规程进行验证，以确保生物技术来源的产品的安全性。（EUGMP）（三）安慰剂（中药新药临床研究一般原则）1.生产企业应在取得药品生产质量管理规范(GMP)认证证书的车间制备安慰剂，建立安慰剂的质量标准，检验合格方可用于临床试验。（与第6页的表第一、二条“至少在符合GMP条件的车间制备”相矛盾，试验样品可在符合GMP条件的车间制备，安慰剂却不行？）2安慰剂在颜色、气味、味道、形状

22、、质感等特征上均应与试验药物/阳性药物相似，或使临床试验参与者难以判断出试验药物/阳性药物与安慰剂。需采用合理的方法对其相似性和适用性进行判断和评价（可借鉴食品或化妆品等的感官评价方法），并提供相关研究资料。3安慰剂所用原辅料应符合相应给药途径的质量要求，应明确安慰剂处方用原辅料的种类及用量；尽可能少加可能对试验药物安全性及有效性产生干扰的物质。安慰剂用辅料应尽可能与试验药物相同。4.安慰剂的规格、外观、包装、标签、标识等应与试验药物一致。5.在某些特定情况下，安慰剂也可采用已上市的药品（如生理盐水等），但应符合上述要求。（四）阳性对照药 1.临床试验的阳性对照药应当是已在国内上市销售的药品，

23、应该有合法的采购途径，并保留相关的购买凭证以供溯源。特殊情况下需从国外或港澳台地区采购阳性对照药品的，须经国家食品药品监督管理总局批准，获得一次性进口药品批件方能用于临床试验。2.出于设盲的需要，涉及到对照药品的相关改变均应当有数据，例如稳定性、崩解度、生物利用度等来证实该药品的原质量特性没有明显的改变。3.对照药需要重新进行分装的，须在符合GMP要求的车间进行，分装后按照要求进行检验，并出具检验报告书。 4.对于那些重新包装在不同包装容器中的对照药品，其原包装盒上标注的有效期可能不再适用，因为新的包装容器对该药品提供的保护效果可能与原包装容器不同或不匹配。申办者应根据该药品的性质、包装容器的

24、特性以及将要暴露的保存条件确定新的效期。该效期应当被验证而且不超过原包装的效期，而且与临床试验周期还应匹配。（EUGMP）（还是认为对照药品的效期需进行验证不合理，不太可行，对照药需重新包装的情况应较常见，要做稳定性去验证新的效期）（五）设盲操作 应当建立临床试验用药物设盲用随机编码的生成、保密、分发、处理和保留程序以及解码方法，并保留必要的记录。设盲操作过程应由不涉及临床试验项目的招募管理、操作和监督的人员参加，整个设盲过程须有人监督和质控，并保留完整的设盲记录。 在设盲完成后，随机编码密码信封须随同试验用药物一同交给研究机构/研究者保存，以保证在紧急情况下能够迅速识别已“设盲”的产品，包括

25、产品的批号。（七）包装 临床试验用药物的包装和贴签比普通上市药物更为复杂，也更容易出错，尤其在设盲后试验用药物和对照品外观非常相似时。因此，要通过合适的程序和对员工的认真培训来降低不同产品“混装”和“误标”的风险，如包装线清场、标签核对、过程控制等。 临床试验用药物的包装还应根据临床试验方案中访视时间和访视次数的要求，如中盒的数量与受试者在试验期间访视（就诊）次数相等。每个受试者的全部试验药物应包装在一个大盒中。经检验合格的临床研究用药物，根据临床试验方案要求分装于最小包装中。 所用包装在试验用药物的运输以及不同试验场所的储存过程中应不发生变质。在运输过程中的任何开启或外包装的撤除行为应当很容

26、易被识别。(八) 标签 标签应当符合临床试验用药物的法规要求，标签文本设计通常需要和试验药物包装结合在一起。一般来说，标签上应当包含下列信息（可以减免的情况除外，例如采用中央随机系统）：( 1 ) 申办者、合同研究组织或者研究者的名称、地址和电话号码(药品相关信息、临床试验信息和紧急破盲时的主要联系人）；( 2 ) 剂型、给药途径、数量以及在开放试验中药品的名称、标识符和规格或效价；盲法试验中不能直接标出药品名称，但可以按以下形式表达，如 “ XXX/YYY” 或 “ XXX/安慰剂” 或 “ XXX 试验用药物” 。 ( 3 ) 用于鉴别内容物和包装操作的批号或者药物编码；( 4 ) 其他地

27、方未给出时，识别临床试验、试验中心、研究者和申办者的试验编码；( 5 ) 受试者识别码以及相关的随访次数（该信息可以要求研究机构人员在发放试验药物给受试者前填写完成）； ( 6 ) 用法说明（可附使用说明书或其他提供给受试者的书面说明）( 7 ) “仅用于临床试验” 或类似字样；( 8 ) 储存条件；( 9 ) 使用周期（使用期限日期、失效日期或再检验日期），以年/月/日格式或其他避免混淆的格式；( 10 ) “远离儿童”字样，除非该药物不允许患者将其带回家中时。一般内外包装盒上都应当印刷全部上述内容，下列两种情况可例外：其一，如果试验用药物在提供给受试者或医嘱者时，既包括外包装也包括内包装，

28、而且两者必须一起保存，在外包装上印有上述信息时，内包装上可以只印刷下列内容：( 1 ) 申办者、合同研究组织或者研究者的名称和24小时的紧急联络电话号码；( 2 ) 剂型、给药途径（口服固体制剂可除外）、 数量以及在开放试验中药品的名称、标识符和规格或效价； ( 3 ) 用于鉴别内容物和包装操作的批号或者药物编码；( 4 ) 其他地方未给出时，识别临床试验、试验中心、研究者和申办者的试验编码；( 5 ) 受试者识别码以及相关的随访次数。其二，如果内包装容器为水泡眼包装或安瓿类的小包装形式， 上述( 1) 至 （10) 的详细内容无法在其上面标注，则在外包装上印出全部内容；同时，内包装上必须印刷

29、下列内容：( 1 ) 申办者、 合同研究组织或者研究者的名称；( 2 ) 给药途径（口服固体制剂可除外）、数量以及在开放试验中药品的名称、标识符和规格或效价； ( 3 ) 用于鉴别内容物和包装操作的批号或者药物编码；( 4 ) 其他地方未给出时，识别临床试验、试验中心、研究者和申办者的试验编码；( 5 ) 受试者识别码以及相关的随访次数。 上述某些信息可采用一些符号或者图标做辅助说明，还可添加如警告和/或搬运指导等信息。 此外，麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品的标签，必须印有国家规定的特殊标志。第七节 质量控制和质量保证（一）检验监控 由于试验用药物的生产工艺可能尚未标准化或经全

30、面的验证，因此质量检验在保证每批试验药物符合质量标准方面显得更加重要。所使用的检验或化验程序须满足行业标准，按所制订的标准操作程序来控制检测药物样品的取样过程，所有检测过程均按照质量标准和相关规范的要求进行。临床试验用药物可按国家食品药品监督管理总局（CFDA）审定的药品标准自行检验，也可委托中国药品生物制品检定所或CFDA确定的药品检验所进行检验。但疫苗类制品、血液制品、国家食品药品监督管理局规定的其他生物制品，应当由国家食品药品监督管理局指定的药品检验所进行检验。 （二）留样每批临床试验用药物的原料及药物制剂，包括设盲产品，应当按照规定的期限留样，留样存放地应由专人控制和管理，留样是供将来

31、可能的确定产品身份和质量评估之用的，而不是为稳定性试验所准备的。 留样时间： 建议对试验用药物相应批次活性原料药样品推荐使用下述的留样时间，以出现的先后为准：（1）相关的注册申请或临床研究停止或完成后两年；（2）相关的上市申请批准日期后两年；（3）在含有该活性原料药物质的最后一批药物制剂失效期后一年。建议对试验用药物的制剂样品使用下述留样时间，以出现的先后为准：（1）相关的注册申请或临床研究停止或完成后两年；（2）相关的上市申请批准日期后两年；（3）该药物制剂失效期后一年。 （三）放行试验用药物只有在合格放行人签发了放行合格证后才能放行，不同批次的试验用药物应当单独予以放行。当临床试验用药物的生产和包装为不同地点，应由不同的放行责任人进行放行。每批产品放行前评估应包括以下内容： 批记录，包括控制记录、过程检验报告以及放行报告，表明产品已符合质量标准文件、委托生产合同、实验方案和随机编码。这些记录应当包括所有的偏差和计划的变化，以及附加检查和测试的结果，而且经授权人员按照质量体系的要求完成操作并签名。 生产的条件 设施设备、 工艺和方法的验证状态 成品包装的检验 稳定性报告 储存和运输条件的验证和来源 生产商质量体系的稽查报告 与对照药品有关的文件，如上市许可、采购凭证、检验报告书等。 生产试验用药物所采用的GMP标准以及企业符合任何官方GMP标准的证明性文件 药品放行责任人了解