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1、Heck反应的发现及发展之欧阳计创编Heck反应的发现及发展时间：2021.02.11创作：欧阳计摘要Heck反应是一类重要的有机反应，用于卤代芳烃的烯基化，此外还有羰基化方法。本文主要介绍了Heck反应的发现，催化剂的发展，羰基化的发展。关键词Heck反应；催化剂；羰基化1Heck反应的发现早在1969年，Fujiwara、Heck等人报道了利用芳烃或芳基汞化合物对烯烃进行芳基化的反应，但该过程会消耗定量的二价钯化合物，形成单质钯1。1971年，Mizoroki等人顺利在PdCl2的催化下用碘苯对烯烃进行芳基化，反应过程中产生的HI用乙酸钾吸收2。研究人员发现，只要乙酸钾的量超过碘苯，生成的

2、苯乙烯就不会发生聚合。反应可用下式表示：Scheme 1钯最初是以二价存在，但在反应过程中会被还原成单质钯，但单质钯与PdCl2的催化活性相当，这是与Fujiwara等人报道的反应的一大区别。吡啶，三乙胺，苯甲酸钾都可用来吸收HI，但乙酸钾的效果最好。在乙酸钾过量的情况下，碘苯与乙烯生成的苯乙烯会进一步与碘苯反应，生成反1,2二苯乙烯以及1,1二苯乙烯。若以苯乙烯、丙烯、丙烯酸甲酯作烯烃，则主要产物分别是反1,2二苯乙烯，甲基苯乙烯，肉桂酸甲酯。由此可以发现，苯基主要取代烯烃化合物原取代基的位，而且以反式产物为主，以避免较大的空间位阻。1972年，Heck等人以芳基卤、苄基卤和苯乙烯基卤等对烯

3、键上的氢进行取代，该反应使用有一定空间位阻的胺吸收生成的卤化氢，并且不需要高压体系，而是直接常压下100C回流（Mizoroki报道的反应温度是120C），而且不需要添加溶剂（Heck曾使用1甲基2吡咯烷酮作溶剂，但效果并不明显），催化剂使用乙酸钯3。Heck本人之前曾用有机汞、锡和铅等对烯烃进行芳基化和烷基化，Heck指出该种方法存在两个不足之处：首先，制备有机汞、锡和铅等化合物并不方便；其次，反应中盐形成的浑浊悬浮液难以处置，尤其是反应在钯催化下进行的时候。新发展的方法很好地解决了这两个问题。Heck使用的催化剂钯最初是二价态，但反应中钯会被还原，与特定的卤代烃形成卤代有机钯（此时钯为二价

4、态）。此时若体系中有烯烃，则卤代有机钯会先与烯烃加成，再消去卤代氢化钯，最终实现对烯烃的取代。卤代氢化钯会脱去HX，继续参与循环。机理图如下：Scheme 2虽然Mizoroki认为Pd的催化效果与PdCl2无异，但是Heck指出，将Pd分散在碳上作催化剂，其活性不如乙酸钯，不仅反应时间长，而且产率也较低。研究发现，碘代物的反应速率最快，而溴、氯代芳烃的反应效果不佳。比如，溴苯可以参与反应，但反应速率在150C依然很慢。苄氯、溴苯乙烯活性不如碘代芳烃，但延长反应时间可以得到不错的产率。当烯烃的双键与亚甲基相邻时，产率比较低。与有机汞反应相比，Heck反应有一定的优势，尤其是在制备大量材料方面。

5、但是，Heck反应也存在一些不足。比如，顺1苯基丙烯及反1苯基丙烯的苯基化并未出现很好的立体选择性。此外，反应过程中有可能出现异构化，比如碳碳双键会发生迁移。碳碳双键的迁移应该是反应所导致的，其过程可能是卤代氢化钯与烯烃生成复合物，因为在反应条件下烯烃本身并不会发生异构化。而且温度越高，反应中双键的迁移现象越严重。苄氯与丙烯酸甲酯反应，生成的主要产物发生过重排，如图所示。Scheme3但是苄基乙酸汞与丙烯酸甲酯在室温下反应则只生成反4苯基2丙烯酸甲酯。其他的缺陷包括不能使用对碱敏感的烯烃比如丙烯醛，以及无法实现甲基化等。2Heck反应催化剂对于Heck反应，最初的催化剂用的是Pd盐，比如氯化钯

6、、乙酸钯等。后来又出现了非Pd催化剂，比如铜、铁、镍等催化剂。以下将分别介绍这两大类催化剂。2.1 Pd催化剂Pd催化剂能有效催化Heck反应，但它们难以从反应体系中分离和回收再利用，而且在反应过程中易生成钯黑，不但使催化剂的活性降低，而且会污染反应产物。所谓负载型Pd催化剂，是指将贵金属Pd负载于无机或有机材料上，不仅可以保持其催化活性，还有利于反应后的分离和回收，此外，负载材料的空间效应还能影响产物的构型。Seckin等研制了以聚酰亚胺作载体的催化剂，并测试了其在苯乙烯与卤代芳烃反应中的催化效果。结果表明，该催化剂与苯基膦类催化剂相比，价格低廉，反应速率高，在空气中稳定，能大规模应用4。D

7、atta等对油溶性聚4甲基苯乙烯极性溴化、膦化，该聚合物与Pd配位后能高效催化Heck反应，并且由于膦含富电子基团，该配合物在空气中很稳定。该催化剂可以用纳米滤膜过滤，但由于Heck反应用的是极性疏质子溶剂，会对滤膜造成破坏，因而限制了该方法的应用5。Bigi等人研制了能有效催化Heck反应的Pd/SiO2催化体系。乙酸钯与SiO2、硫脲形成的衍生物作用，形成的催化剂并不稳定。经过煅烧，该催化剂变得稳定，但其活性严重依赖于煅烧温度。研究发现，这种依赖性应该是负载材料的表面结构所引起的6。Dahan等人在聚苯乙烯与膦钯复合物之间加了一层树枝状的结构，研究发现，树枝层数越多，空间越大，催化效果也越

8、好。对于某些反应，该催化剂甚至能将产率提高的100%7。Figure 12.2非Pd催化剂Pd是最早发展起来的Heck催化剂，但随着研究的深入，不少研究人员开始探索非钯催化体系，比如Fe、Cu、Co等等，其中不少催化体系显示了不错的催化效果和选择性。以下将进行简要介绍。Loska等人发展了基于FeCl2的催化体系，该体系以叔丁醇钾作碱，以DMSO作溶剂。其特点在于：一，对碘代芳烃或杂芳烃与苯乙烯的催化具有立体选择性，主要产物是E型烯烃；二，反应条件温和，反应温度仅为60 C。当加入脯氨酸或吡啶羧酸作为配体时，反应可收得最好产率。但溴代芳烃或溴代吡啶与苯乙烯反应的产率比较低8。Wang等人利用F

9、eCl36H2O作催化剂，2，2二氨基6,6二甲基联苯作配体，NaHCO3作碱，在DMF和水的混合溶剂中催化碘代芳烃与丙烯酸甲酯的反应，效果良好。研究发现，适量的水有助于获得高产率9。Iyer等人于1997年首次报道了亚铜盐对卤代芳烃或卤代烯烃的烯基化的催化作用。在该催化体系下，碳酸钾作碱，N甲基吡咯烷酮作溶剂，产率最高能达到85%，但缺点也很明显：一，反应温度太高，达到150C；二，反应时间太长，最高达到51 h，最短也有18 h；三，需要氩气保护10。2000年，Iyer等人利用Cu/Al2O3催化Heck反应，基本沿用了之前的碱及溶剂。所使用的烯烃包括丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸乙酯和苯乙烯，

10、碘代芳烃分别是对甲氧基碘苯、对氯碘苯和对硝基碘苯，但随着苯上取代基团吸电子效应的增强，产率并未出现规律性的升高。而且，对硝基碘苯与甲基丙烯酸乙酯的反应使用的碱是三丁基胺，最终对硝基苯基取代了甲基氢，而非烯基氢11。Li等人利用CuI/Dabco（Dabco作配体）对Heck反应进行催化，取得了不错的效果。该催化体系以碳酸钾作碱，乙醇作溶剂，反应温度控制在80C。研究人员首先使用对甲基碘苯和丙烯酸叔丁酯作尝试。在不加Dabco时，产率从91%降到11%，说明Dabco对反应有明显的促进效果；但Dabco从0.2当量增加到0.4当量时，产率略有降低，故研究人员将Dabco的最佳量确定为0.2个当量

11、。将温度从80C降到50C，产率降到79%，说明温度太低对反应不利。将CuI的量从0.1个当量分别降低到0.05个当量和0.01个当量，产率分别降到86%和75%，说明CuI太少对反应不利。研究人员又测试了其他碘代芳烃与烯烃的反应，均取得了不错的产率。但催化剂对溴代芳烃的催化效率不高，溴代苯乙烯与丙烯酸正丁酯标准条件下的产率只有52%，将CuI的量提高到一当量可以提升产率至88%。对甲氧基溴苯与丙烯酸叔丁酯的产率甚至只有5%12。Iyer报道了CoCl(PPh3)3对碘代芳烃与苯乙烯或丙烯酸甲酯的催化活性。该催化体系温度在110 C，以碳酸钾作碱，反应24 h一般能取得不错的产率，但催化剂对邻

12、氯碘苯、邻甲基碘苯无效13。Kellar利用均相镍催化剂NiCl2H2O/PPh3催化溴代联苯与丙烯酸乙酯的反应。反应需要在较高温度（160 C）下进行，并且在酰胺类溶剂（如NMP、DMI等）中产率和选择性明显好于在乙腈和甲苯中的情况14。Scheme 4此外，Pt、Rh、Ir等非Pd类催化剂也被用于催化Heck反应。3Heck羰基化Heck羰基化一般使用钯类催化剂，反应温度在100C左右，通常使用卤代芳烃与CO进行反应。Valentine在2到3个大气压下成功实现了卤代芳烃的羧基化，但反应溶剂需严格处理15。Bumagin报道的Heck羧基化方法可在常温常压下进行，催化体系不需要膦配体，产率

13、很高16。蔡明中等人用PEG作相转移催化剂，在常压下实现卤代芳烃的羧基化。研究发现，在一定范围内，PEG的分子量、用量越大，催化活性越好。但PEG的量如果过多，反应在进行到一定程度时会出现凝胶现象，导致产率降低17。4 总结Heck反应作为实现卤代芳烃与烯烃偶联的重要方法，在有机合成中得到了广泛的应用。Pd催化剂是最早发展起来的催化剂，虽然效果好，但价格昂贵，而且难以分离。非Pd催化剂发展得很快，往往能取得不错的产率，但一般反应时间过长。可以预见，未来Heck反应催化剂会继续朝着高效、廉价的方向继续发展。Heck羧基化则为合成芳香羧酸提供了一种全新的方法。参考文献1Fujiwara, Y.;

14、Noritani, I.; Danno, S.; Asano, R.; Teranishi, S. J. Am. Chem. Soc.1969,91 (25), 7166.2 Mizoroki, T.; Mori, K.; Ozaki, A. Bull. Chem. Soc. Jpn.1971, 44, 581.3 Heck, R. F.; Nolley, J. P. J. Org. Chem. 1972, 14, 2320.4 Seckin, T.; Koytepe, T.; Demir, S.; Ozdemir, I.; Cetinkaya,B. J. Inorg. Organomet.

15、Polym. , 13, 223.5 Datta, A.; Ebert, K.; Plenio, H. Organometallics , 22,4685.6 Bigi, F.; Coluccia, S.; Maggi, R.; Martra, G.; Mazzacani, A.; Sartori, G. Res. Chem. Intermed., 29,285.7 Dahan, A.; Portnoy, M. Org. Lett. , 1197.8Loska, R.; Volla, C. M. R.; Vogel, P. Adv. Synth. Catal., 350, 2859.9 Wan

16、g, X. R.; Chen, F. Journal of Chemical Research. , 34, 714.10Iyer, S.; Ramesh, C.; Sarkar, A.; Wadgaonkar, P. P. TetrahedronLett. 1997, 38, 8113.11Iyer, S.; Thakur, V. V. J. Mol. Catal. A: Chem. 2000, 157,275.12 Li, J.H.; Wang, D.P.; Xie, Y.X. Tetrahedron Lett. ,46, 4941.13 Iyer, S. J. Organomet. Ch

17、em. 1995, 490, c27.14 Kelkar, A. A. Catal. Lett. 1994, 29, 69.15 Valentine, D. Jr.; Tilley, J. W.; LeMahieu, R. A. J. Org.Chem. 1981, 46, 4614.16 Bumagin, N. A.; Nikitin, K. V.; Beletskaya, I. P. J. Organomet.Chem. 1988, 358, 563.17Cai, M. Z.; Wang, P. P. J. Jiangxi Norm. Univ. (Nat. Sci.Ed.) 1998, 22, 231 (in Chinese).时间：2021.02.11创作：欧阳计