非酒精性脂肪肝的发病机制14页word文档.docx

1、非酒精性脂肪肝的发病机制14页word文档非酒精性脂肪肝的发病机制教师范读的是阅读教学中不可缺少的部分，我常采用范读，让幼儿学习、模仿。如领读，我读一句，让幼儿读一句，边读边记；第二通读，我大声读，我大声读，幼儿小声读，边学边仿；第三赏读，我借用录好配朗读磁带，一边放录音，一边幼儿反复倾听，在反复倾听中体验、品味。 （作者:_单位: _邮编: _）要练说，得练听。听是说的前提，听得准确，才有条件正确模仿，才能不断地掌握高一级水平的语言。我在教学中，注意听说结合，训练幼儿听的能力，课堂上，我特别重视教师的语言，我对幼儿说话，注意声音清楚，高低起伏，抑扬有致，富有吸引力，这样能引起幼儿的注意。当我

2、发现有的幼儿不专心听别人发言时，就随时表扬那些静听的幼儿，或是让他重复别人说过的内容，抓住教育时机，要求他们专心听，用心记。平时我还通过各种趣味活动，培养幼儿边听边记，边听边想，边听边说的能力，如听词对词，听词句说意思，听句子辩正误，听故事讲述故事，听谜语猜谜底，听智力故事，动脑筋，出主意，听儿歌上句，接儿歌下句等，这样幼儿学得生动活泼，轻松愉快，既训练了听的能力，强化了记忆，又发展了思维，为说打下了基础。 【关键词】 非酒精性脂肪肝非酒精性脂肪肝NAFLD(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)是一种无过量饮酒史的以肝实质细胞脂肪变性和脂肪贮积为特征的

3、临床病理综合征，疾病谱随病程的进展而表现不一，包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化和肝硬化1。在1986年Schaffner和Thaler等人考虑到这类疾病的病变谱包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、肝纤维化和肝硬化，建议称之为NAFLD后被人们广泛接受2。早期研究认为，NAFLD预后良好，进展缓慢，或不进展。近来研究显示，约20%的NASH患者可进展为肝硬化，其中30%40%患者死于肝相关疾病，部分发生亚急性肝衰竭和肝细胞肝癌3。Dixon等4对105例严重肥胖患者行临床生化和组织学检查，结果显示26例(25%)患者有NASH，其中11例(42%)发生严重的肝纤维化。这些患者的患病危险性与

4、中等量饮酒者相似，说明NAFL在严重肥胖患者中很常见，并可进展为肝硬化和肝功能衰竭。致病因子通过以下机制诱发5:()游离脂肪酸()输送入肝过多,进而肝细胞对的摄取及用于合成甘油三酯相继增多,最终造成肝内脂肪蓄积。()肝细胞合成增加或从碳水化合物转化为增多,当肝细胞合成能力超过其分泌能力时,则诱致。()脂肪酸在肝细胞线粒体内氧化利用减少,肝细胞通过加速合成以防细胞内脂肪酸蓄积中毒,诱发。()低密度脂蛋白()合成或分泌障碍,引起排泄减少,从而导致肝细胞脂肪蓄积形成。1988年，NAFLD的“2次打击”假说被提出。当时“第1次打击”是指脂肪储积;“第2次打击”是指氧应激和异常的细胞因子，导致肝脏的坏

5、死性炎症和纤维化。而近年来研究发现，随着胰岛素抵抗发病率的增高和胰岛素抵抗药物对肝脏脂肪储积的改善，表明胰岛素抵抗可能才是真正的“第1次打击”6。1 胰岛素抵抗与非酒精性脂肪性肝病的关系 胰岛素抵抗是指外周组织对胰岛素的敏感性及反应性降低，胰岛素的生物学效应下降。Samuel等通过建立高脂大鼠模型研究发现胰岛素抵抗和糖代谢紊乱是大鼠非酒精性脂肪肝病发生过程中的始动和重要因素，并且也与非酒精性脂肪肝病的预后有关，提示胰岛素抵抗不仅是首次打击也是二次打击7。胰岛素抵抗与非酒精性脂肪性肝病相关，这不仅在动物实验中得到了验证，最近的几个临床研究亦发现几乎所有的NAFLD病人都既存在外周胰岛素抵抗又存在

6、肝脏胰岛素抵抗，且不依赖于糖尿病或糖耐量受损及肥胖。此外，NAFLD中代谢综合征的组分如中心性肥胖、高血压、高甘油血症及2型糖尿病的发生率甚高，NAFLD被认为是代谢综合征的肝脏表现8。胰岛素在NAFLD发生中的作用与调节脂肪生成的转录因子甾体调节元件结合蛋白 1(SREBP 1)有关。SREBP I是调节肝脏脂肪合成有关的酶，包括脂肪合成酶(FAS)、乙酰辅酶A羧化酶(ACC)和3 磷酸甘油酞基转移酶(GPAT)等活性和表达的一个关键转录因子，其过度表达可使FAS、ACC等的m RNA水平升高，从而导致TG含量升高，促进脂肪变性发生。SREBP 1的表达受胰岛素调节9。胰岛素抵抗时，由于胰岛

7、素对脂肪分解的抑制作用减弱(主要与胰岛素对脂蛋白脂酶合成的刺激作用下降有关)，脂肪组织脂解大于合成，储脂能力下降，从而造成脂肪的异位沉积，包括肝脏、肌肉和胰岛等。而肝脏的脂肪沉积使肝脏对额外的打击(如活性氧)易于发生更严重的肝细胞损伤。另一方面，胰岛素抵抗引起FFA增加，肝脏氧化应激水平增强。这主要是通过损伤线粒体及诱导微粒体过度表达CYP2El来实现的。FFA水平升高不仅促进NAFLD发生，还可刺激胰岛细胞分泌胰岛素增多而产生或加重高胰岛素血症，并使胰岛素介导的葡萄糖摄取和利用降低及促使肝糖异生，使肝葡萄糖输出增加，进一步加重胰岛素抵抗。另一方面，异位脂质沉积(包括脂肪肝)亦可加重胰岛素抵抗

8、。国内外均有研究表明使用胰岛素增敏剂如二甲双胍、罗格列酮可以改善脂肪肝患者的肝功能及降低甘油三酯，并有组织学改善。美国NairS等10使用二甲双胍治疗脂肪肝患者三个月后，肝脏生化指标、肝组织学炎症、坏死、纤维化及胰岛素敏感性均有所好转，但继续到六个月时，生化指标、胰岛素敏感性又出现反复。使用罗格列酮治疗脂肪肝可以改善肝脏组织学的临床实验也有报道11。2 游离脂肪酸(FFA) FFA是机体的一个主要供给能量的来源,贮存于脂肪组织细胞中的甘油三酯分解可提供大量的FFA。FFA代谢途径一是供肌肉细胞利用，二是被肝脏摄取，再合成为甘油三酯，组成VLDL或氧化为乙酰辅酶A。血浆FFA上升表示脂肪动员加强

9、。胰岛素可以抑制FFA的产生，如果这种抑制发生缺陷，就会造成餐后有更多的FFA输入肝脏，FFA和甘油三酯是肝脏VLDL的主要来源。当IR导致葡萄糖摄取和FFA的抑制都减弱时，就可使肝脏合成和分泌VLDL和甘油三酯的量增加。IR时TNF水平增高，TNF可通过抑制脂蛋白脂酶(LPL)，在抑制脂肪细胞对外源性脂质摄入的同时，促进脂肪细胞内脂肪分解升高FFA12。3 氧应激与脂质过氧化 氧应激与脂质过氧化损伤在脂肪肝的形成和发展过程中起重要作用，是脂肪肝受到第二次打击进一步发展的重要因素13。活性氧即反应性氧（ROS）是分子氧在氧化过程中形成的中间产物，包括超氧阴离子、过氧化氢、羟自由基以及有高活性的

10、三线态氧和单线态氧，ROS对组织有强大的破坏作用，它可以氧化大分子物质引起多聚不饱和脂肪酸、蛋白质、DNA损害。过多的活性氧还可损伤线粒体，反过来影响游离脂肪酸代谢，进一步加重肝脏的脂质蓄积。并且氧应激还可以诱导细胞色素P450E1在肝细胞内的表达从而产生自由基导致脂质过氧化的损害反应14。脂质过氧化是指自由基与不饱和脂肪酸氧化分解成各种产物的复杂过程，既破坏生物膜的结构与功能，又形成一系列脂质自由基及降解产物丙二醛(MDA)和4 hydroxynonenal等；这些物质可进一步使细胞内蛋白质发生交联，形成Mallory小体，并诱发免疫反应、趋化中性粒细胞、导致炎细胞浸润。4 细胞因子内毒素和

11、某些内毒素诱导生成的细胞因子 如肿瘤坏死因子、IL 6等可直接或间接地对肝细胞造成损害，如通过对中性白细胞的趋化作用造成肝细胞损伤和肝纤维化。在NASH患者中这些细胞因子的释放可能与以下几种因素有关:单核巨噬细胞功能异常;氧化应激反应所致细胞因子的异常表达;脂肪组织直接释放，如肿瘤坏死因子;肠道细菌过度增殖15，16。有研究表明，肥胖个体的脂肪组织和肌肉组织中TNF a表达增加，并与体重指数(BMI)、空腹血浆胰岛素水平呈正相关，TNF a能诱导产生高胰岛素血症；而减轻体重后，体内脂肪组织中TNF a的生成减少，机体胰岛素敏感性亦同时改善17。TNF a可通过抑制脂蛋白脂酶活性，促进脂肪细胞内

12、脂肪分解，使FFA水平升高，而FFA浓度与血浆胰岛素浓度密切关联。FFA的短期升高可增加空腹基础胰岛素分泌及葡萄糖刺激的胰岛素分泌，而其长期升高则表现为基础高胰岛素分泌和葡萄糖刺激的胰岛素分泌障碍。FFA通过影响胰岛素信号转导通路的蛋白，抑制胰岛素受体底物 1（IRS 1）的表达与酪氨酸磷酸化，从而降低组织器官对胰岛素的敏感性，参与IR的发生。Crespo18观察到，TNF a和其受体p55在非酒精性脂肪肝中表达增加与其严重程度呈正相关，而且TNF a诱导肝细胞线粒体UCP 2基因表达，后者可抑制线粒体内ATP的生成，导致细胞坏死。IL 6能降低胰岛素受体底物 1(IRS 1)酪氨酸磷酸化，从

13、而使胰岛素信号转导受阻，引发IR19。另外，IL 6可通过瘦素参与IR的发生，肥胖个体对瘦素受体不敏感，使其抑制胰岛细胞分泌胰岛素的作用降低，而致高胰岛素血症、IR，进一步诱发或加重NASH。5 瘦素瘦素是由Ob基因编码，脂肪组织分泌的肽类激素。人类瘦素主要由白色脂肪组织分泌，棕色脂肪、骨骼肌、胃粘膜、胎盘等组织分泌量少。瘦素分泌受许多因素影响，其中胰岛素、肾上腺素、雌二醇、白细胞介素1（interleukin，IL l）肿瘤坏死因子（tumor necrosis facter ，TNF ）、胰岛素样生长因子 1以及进食、体脂肪增加均促进瘦素分泌，而睾酮B肾上腺素能受体阻滞剂及禁食均抑制瘦素分

14、泌。瘦素的主要作用是调节机体脂肪的稳定20。当外周脂肪增多时，血中瘦素水平升高，在外周通过抑制乙酰辅酶A羧化酶，来抑制脂肪合成；在中枢通过JAK STAT系统，作用于下丘脑，通过抑制神经肽Y产生及促进促黑色素细胞刺激素的释放，引起食欲下降、摄食减少。瘦素通过作用于下丘脑的瘦素受体，抑制神经肽YmRNA的表达，导致摄食减少和能量消耗增加，使胰岛素的分泌也降低，继而也减少瘦素的释放21。瘦素还可以调节肾上腺素、生长激素、甲状腺素的分泌，促进生殖、造血、免疫及血管增生，并且具有排钠利尿作用。瘦素还参与肝脏糖及脂肪的代谢调节。通过对瘦素受体基因突变大鼠的研究发现，瘦素不能正常发挥作用时，肝脏中的葡萄糖

15、 6 磷酸激酶，磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（phosphorenol pyruvate carboxy kinace，PEPCK）的活性降低，而糖酵解相关酶如葡萄糖激酶、丙酮酸激酶活性增强，这些酶学的改变，导致甘油三酯合成增加，肝糖产生减少22。Denis等研究发现细胞因子信号抑制剂3能拮抗瘦素的生理作用，包括抑制胰岛素原mRNA的表达和胰岛素的释放，导致高胰岛素血症和葡萄糖代谢紊乱23。实验发现给瘦素缺乏的人或人鼠补充瘦素可以减少摄食量，通过交感神经兴奋促进能量消耗，导致肌细胞和白色脂肪细胞中脂肪酸的氧化，增加胰岛素的敏感性24,25。但也有临床研究发现非酒精性脂肪肝患者血清瘦素浓度增加，同时在

16、人类肥胖个体中人们观察到：患者的食量增加，组织对胰岛素的敏感性下降，骨胳肌对瘦素的反应下降，表现为瘦素抵抗和胰岛素抵抗并存26。研究表明，正常生理条件下瘦素与胰岛素之间有双向调节作用。一方面，胰岛素可增加瘦素mRNA的表达，增加瘦素的血浆浓度。另一方面，瘦素通过增加ATP依赖性K+离子通道(K ATP)开放来抑制胰岛素的分泌。Muller等27通过小鼠脂肪细胞体外培养，证实了在生理浓度下，瘦素可以抑制胰岛素的分泌。Timothy等28通过突变鼠体外培养胰岛细胞试验，发现了瘦素抑制胰岛素分泌的机制，并提示瘦素对突变鼠胰岛细胞的胰岛素抑制不足，可导致高胰岛素血症、胰岛素抵抗。在病理状态下，胰岛素对

17、瘦素的敏感性下降，由于瘦素和胰岛素之间相互作用，出现高瘦素、高胰岛素水平。高瘦素水平通过胰岛素抵抗和高胰岛素血症，产生与胰岛素相关的肝内脂肪贮积，又通过改变胰岛素信号发送,增加肝细胞内脂肪酸，使之转变为三酰甘油，引起脂肪肝。瘦素水平与BMI、血清胆固醇、低密度脂蛋白（LDL）、甘油三脂水平相关。而且，肥胖时，瘦素的有效生物学作用明显下降，胰岛素水平亦明显升高，出现胰岛素抵抗。瘦素抵抗可能参与了肝脏脂肪变性的形成29,30。Peterson等31对有严重胰岛素抵抗的患有肝脂肪变性的脂肪萎缩病患者进行瘦素治疗后，发现肝脏的胰岛素敏感性增加，肝脏内的甘油三脂量减少约85%，可逆转胰岛素抵抗和肝脏脂肪

18、变性。提示了瘦素在脂肪肝发病中的重要作用。总之，非酒精性脂肪肝（NAFLD）是一种多种因素作用下产生的疾病，在临床上仍然需要进一步研究其发病机理并制订出有效的治疗方案。【参考文献】 1 MehtaK,Van Thiel DH,Shah N,et al.Nonalcoholic fatty liver disease:pathogenesis andthe role of antioxidantsJ.Nutr Rev,2019,60:289 293 2 Loria P,Lonardo A,Carulli N.Should nonalcoholic fatty liver disease be r

19、enamed?J. Dig Dis,2019,23:72 82 3 Falck Ytter Y,Younossi ZM,Marchesini G,et al.Clinical features and natural history of nonalcoholic steatosis syndromesJ.Semin Liver Dis,2019,21:17 26 4 Dixon JB,Bhathal PS,O Brien PE.Nonalcoholic fatty liver disease:predictors of nonalcoholic steatohepatitis and liv

20、er fibrosis in the severelyobeseJ.Gastroenterology,2019,121:91 100 5 顾鸣宁.胰岛素抵抗与脂肪肝M.国外医学内分泌分册,(增刊): 6 Rashid M，Roberts EA.Nonalcoholic steatohepatitis in childrenJ.J Pediatr Gastroenterol Nutr,2019,30(6):48 53 7 Samuel VT,Liu ZX,Qu X,et al.Mechanism of hepatic insulin resistantin non alcoholic fatty

21、 liver diseaseJ.J Biol Chem,2019,279(31):32345 32353 8 范建高.脂肪肝与代谢综合症M.国外医学内分泌分册，2019,22(5):273 275 9 Kamuta T，Lee Y,Higa M，et al.Leptin，troglitazone and the expression of sterol regulatory element binding proteins in liver and pancreatic isletsJ.Proc Natl Acad Sci USA,2000,97:8536 8541 10Nair S.Metf

22、ormin in the treatment of non alcoholic steatohepatits:a pilot open label trialJ.Aliment Pharmacol Ther,2019,20(1):23 28 11Neuschwander Tetri BA.Improved nonalcoholic steatohepatitis after 48 weeks of treatment with the PPAR gamma ligand rosiglitazoneJ.Hepatology,2019,38(4):1008 1017 12Hotamisligil

23、GS，Budavari A，Murray D，et al.Reducedtyrosine kinase activity of the insulin receptor in obesity diabetes:central role of tumor necrosis factor aJ.J Clin Invest，1994，94:1543 1549 13范建高，曾民德，王国良,等.脂肪肝的发病机制J.世界华人消化杂志，2019,7（1）:3 14Hayashi S，Yasui H.Essential role of singlet oxygen species in cytochrome

24、P450 dependent substrate oxygenation by rat liver microsomesJ.Drug Metab pharmacokinet，2019，20:14 23 15Day CP.Non alcoholic steatohepatitis(NASH):Where are we now and where are we going?J.Gut,2019，50:585 558 16Shiva KK,Peter FM.Nonalcoholic steatohepatitisJ.Mayo Clinic Proceedings,2000，75:73 79 17Me

25、dina EA,Erichson KL,Stanhope KL,et al.Evidence that tumor necrosis factor alpha induced hyperinsulinemia prevents decreases of circulating leptin during fasting in ratJ.Metabolism,2019,51:1104 1110 18Crespo J，Hiktr MN,Esqui M，et al.Gene expression of tumer necrosis actor alpha and TNF recptors，p55 a

26、nd p75，in nalcoholic steatohepatitispatiensJ.Hepatology,2019,34(6):1185 1193 19Senn JJ,Klover PJ,Nowak IA,et al.Interleukin induces cellular insulin resistance in hepatocytesJ.Diabetes,2019,51:3391 3399 20Collins S，Kuhn CM，Petro AE，et al.Role of leptin in fot regultionJ.Nature，1996,380:677 21Cui H,C

27、ai F,Belsham DD.Anoreaigenic hormones leptin,insulin,and alphamelanocyte stimulating hormone directly induceneurotensin(NT)gene expression in novel NT expressing cell modelsJ.J Neurosei 2019，25(41):9497 9506 22Nemec ZM，Preininger K，Englisch R，et al.Acute effect of leptin on hepatic glycogenolysis an

28、d gluconeogenesis in perfused rat liver J.Hepatology，2019，29：166 172 23Denis RG,Bing C,Brocklehurst S,et al.Diurnal changes inhypothalamic neuropeptide and SOCS 3 expression:effects of lactation and relationship with serum leptin and food intakeJ.J Endocrinol，2019，183(1):173 181 24Jequier E.Leptin s

29、ignaling,adiposity,and energy balanceJ.Ann NY Acad Sci，2019,967:379 388 25Oral EA,Simha V，Ruiz R,et al.Leptin replacement therapyfor lipodystrophyJ.N Engl J Med,2019,46:570 578 26Steinberg GR,Parolin ML,Heigenhauser GJ,et al.Leptin increasesfatty acid oxidation in lean but not obese human skeletal m

30、uscle:evidence of peripheral leptin resistanceJ.Am J Physiol,2019,283：187 192 27Muller G,Ertl J,Gerl M,et al.Leptin impairs metablic actions of insulinin isolatedrat adipocytesJ.J Biol Chem,2019,272(16):10585 10593 28Tiomthy JTJ,Kieffer RS，Holler CA,et al.Leptin suppression of insulinsecretion by th

31、e activation of ATP sensitive K+channels in pancreaticcellsJ.Diabetes，2019，46(6):1087 1093 29Chitturi S，Farrell G，Frost Let al.Serum leptin in NASH corrlateswithhepatic steatosis but not fibrosis：a manifestation of lipotoxicityJ.Hepatology，2019，36（2）：403 409 30Campillo B，Sherman E,Richardet JP，et al.Serum leptin levels in alcoholic liver cirrhosis：relationship with gender，nutritional status，liver function and energy metabolism J.Eur J Clin Nutr，2019，55（1）：980 988