ICHQ原料药的优良制造规范GMP指南.docx

1、ICHQ原料药的优良制造规范GMP指南ICHQ7原料药的优良制造规范（GMP）指南1.引言1.1目的本文件旨在为在合适的质量管理体系下制造活性药用成分（以下称原料药）提供GMP指南。以确保原料药符合预期的或应当具有的质量特性与纯度要求。本指南中所指的“制造”包括物料接收、生产、包装、重新包装、贴签、重新贴签、质量控制、放行、原料药的储存和销售及其相关控制的一系列活动。本指南中，“应当”一词表示“只要遵循，肯定符合GMP”的各种建议。也可以采用其他方法和手段，只要他们能满足实际情况的具体需求。本指南中的“现行优良生产管理规范（cGMP）”和“优良生产管理规范（GMP）”二者目标是等同的。本指南在

2、总体上未涉及生产人员的安全问题，亦不包括环保方面的内容。这方面的管理是生产者固有的责任，应按国家有关法律法规管理。本指南无意详述注册/登记备案的要求、修改药典的要求。鉴于药品上市/制造授权或药品申请的情况，本指南不左右药政管理部门在审批原料药注册/登记备案方面的要求。注册/登记备案中的所有承诺必须做到。1.2法规的适用性在世界范围内，作为原料药的物质的法定分类存在差异。不管在哪个国家或地区，当某种物料被称为原料药用于药品生产时，均应实施本指南。1.3范围本指南适用于人用药品（医疗用品）所用原料药的生产。它适用于无菌原料药在灭菌前的各个步骤，不包括无菌原料药的灭菌和无菌操作过程。这些操作应符合所

3、在国或区域的GMP指南。本指南所适用的原料药包括通过化学合成、提取、细胞培养/发酵，自然资源利用或由这些工艺组合而生产的原料药。对细胞培养/发酵生产的原料药的特殊指南，在第18章论述。本指南不不适用于疫苗、完整细胞、全血和血浆、血和血浆的衍生物（血浆成分）和基因治疗的原料药。但是适用于以血或血浆为原料生产的原料药。应当说明，各种细胞基底（哺乳动物、植物、昆虫或微生物的细胞、组织或包括转基因动物在内的动物资源）及其前几道生产操作，可能应遵循GMP规范，但它们并未包括在本指南之内。另外，本指南不适用于医用气体、待包装药品（例如散装的片剂和胶囊）和放射性药品。本指南第19章只适用于临床实验用药（研究

4、用医疗产品）的原料药生产。“原料药的起始物料”是指一种原料、中间体或用来生产该原料药的一种活性原料成分（其关键结构将进入原料药中）。原料药的起始物料可以是市售的、按合同或商业协议从一个或多个供应商处购得的，也可以是由企业自制的。原料药的起始物料具有确定的化学性质和结构。生产企业应当有文件说明原料药的生产起点并阐明该起点的理由。对于合成工艺而言，就是“原料药的起始物料”开始加工的那一点。对其他工艺（如：发酵，提取，纯化等）原料药加工的起点，应根据具体情况分别阐述。表1给出了原料药的起始物料引入工艺过程的起点指南。从这步开始的中间体和/或原料药生产的各步操作，应当符合本指南的有关要求。这包括对原料

5、药质量有影响的关键工艺步骤进行验证。但是，应当注意的是厂商选择某一步骤进行验证，并不一定意味着将该步骤定为关键步骤。本指南通常适用于表1中加灰色步骤，这并不是说表中所示的各步均必须完成。原料药生产中的GMP要求应当随着工艺的进行，从原料药生产的前几步到最后几步，精制和包装，越来越严格。原料药的物理加工，如制粒、包衣或粉碎（例如制粉、微粉化）均应符合本指南。本指南不适用于原料药生产起点以前的各步操作。表1:原料药生产中本指南适用工序的说明2质量管理2.1原则2.10参与原料药生产的每一个人都应当对质量负责。2.11每一个生产企业都应当以文件的形式建立有效的质量管理体系并予以实施。质量体系要求全体

6、管理人员和操作人员积极参与。2.12质量管理体系应当包括组织机构、各种规程、工艺和资源，以及确保原料药符合预期质量与纯度要求所必需的一系列活动。所有与质量相关的活动都应有详细规定，并有相应的文件和记录。2.13应当设立一个独立于生产部门的质量部门，同时履行质量保证(QA)和质量控制(QC)的职责。其形式依照组织机构的规模大小，可以是分开的QA和QC部门，或者只是一个人或一个小组。2.14应当指定专人授权发放中间体和原料药。2.15所有有关质量的活动均应当及时记录。2.16任何偏离既定规程的情况都应当以文字形式记录并做出解释。关键性偏差应当进行调查，调查及其结果均应记录在案。2.17除建立了适当

7、的系统，可允许有条件使用外(如10.20条款所述的待检情况下的使用，或是原料或中间体在等待评价结束时的使用），在质量部门对物料完全结束评价之前，任何物料都不得发放或投入使用。2.18应当建立各种有关的制度和规程，以便确保公司管理层能及时得到有关药政检查、严重的GMP缺陷、产品缺陷及其相关活动（如质量投诉，召回，药监部门的管理措施等）的信息。2.2质量部门的职责2.20质量部门应当参与与质量有关的一切活动。2.21质量部门应当审核并批准所有与质量有关的文件。2.22独立的质量部门的主要职责不应当委派给他人。应以书面文件形式详细阐明质量部门的职责，质量部门的职责通常包括以下各项，但不限于：1.所有

8、原料药的放行与否决。非本企业使用的中间体的放行与否决；2.建立原材料、中间体、包装材料和标签的放行与拒收系统；3.在决定原料药放行前，审核已完成的关键步骤的批生产记录和实验室控制记录；4.确保各种重大偏差已进行调查并已解决；5.批准所有的质量标准和主工艺规程；6.批准所有与原料药和中间体质量相关的各种规程；7.确保进行内部审计（自检）；8.批准中间体或原料药的委托生产商；9.批准对中间体或原料药质量可能造成影响的各种变更；10.审核并批准验证方案和报告；11.确保对质量相关的投诉进行调查并解决；12.确保确立有效的体系，用于关键设备的维护，保养和校验；13.确保物料都经过了适当的检验并有检测报

9、告；14.确保有稳定性数据支持中间体或原料药的复验期或有效期和储存条件；15.对产品质量情况进行回顾及审核（详见2.5节）。2.3生产部门的职责应当以文件形式阐述生产部门的职责，通常包括，但不限于以下内容：1.按书面程序起草、审核、批准和分发中间体或原料药的各种生产规程；2.按照已批准的生产规程生产原料药或者中间体；3.审核所有的批生产记录确保记录完整并已签名；4.确保所有的生产偏差都已报告、评价，关键的偏差已做了调查，并有结论和记录；5.确保生产设施已清洁，并在必要时消毒；6.确保进行必要的校验，并有记录；7.确保厂房和设备的维护保养，并有记录；8.确保验证方案和报告的审核与批准；9.对产品

10、、工艺或设备的变更做出评估；10.确保新的（或经过改造的）生产设施和设备通过确认。2.4内部审计（自检）2.40应当按照批准的计划进行定期的内部审计，以确认符合原料药GMP要求。2.41自检结果及整改措施应当形成文件，并报公司管理层。讨论决定的整改措施应当及时、有效地完成。2.5产品质量回顾2.50应定期对原料药的质量进行回顾性审核，以确认工艺的一致性。此种审核通常应当每年进行一次，并有记录，内容至少包括：*关键过程控制以及原料药关键测试结果的汇总及分析；*所有检验结果不符合既定质量标准的产品批号的汇总及分析；*所有关键的偏差/不符合项及有关调查的汇总及分析；*任何工艺或分析方法变更情况的汇总

11、及分析；*稳定性考察结果的汇总及分析；*所有与质量有关的退货、投诉和召回的汇总及分析；*整改措施充分与否的汇总及分析。2.51应当对质量回顾性审核结果进行评估，以做出是否需要采取纠偏措施或需要进行再验证的结论。应有文件和记录阐明此类纠偏措施的理。讨论决定了的整改措施应当及时、有效地完成。3.人员3.1人员的资质3.10应当配备足够数量的受过适当教育、培训并具有一定经验的人员从事原料药和中间体的生产和管理。3.11从事原料药和中间体生产的所有人员的职责应当有详细的书面规定。3.12人员的定期培训应当由适当资质（格）的人员承担，内容至少应当包括员工所从事工作的岗位操作和相关的GMP。应有培训记录并

12、应存档。应定期对培训情况进行评估。3.2人员的卫生3.20人员应当养成良好的卫生和健康习惯。3.21人员应当穿着适合其所从事生产操作的清洁工作服并在必要时更换。必要时头、脸、手和臂还应采取其它保护性用品，以免原料药和中间体受到污染。3.22人员应当避免直接接触中间体或原料药。3.23吸烟、吃、喝、咀嚼及存放食品仅限于与生产区隔开的指定区域。3.24患传染性疾病或身表有开放性创伤的人员不应当从事危及原料药质量的生产活动。在任何时候，任何经临床检查或经观察患有危及到原料药质量的疾病或开放性创伤的人员均应调离生产作业，直到健康状况已恢复，或者有资质的医务人员确认该员工不会危及到原料药的安全性和质量。

13、3.3顾问3.30中间体或原料药生产和控制的顾问应当具备适当的学历，受过培训并有相应的经验，能胜任所承担的工作。3.31顾问的姓名、地址、资质和提供服务的类型都应记录在案。4.厂房和设施4.1设计与建造4.10用于中间体和原料药生产的厂房和设施的选址、设计和建造应当便于清洁，维护和适应一定类型和阶段的生产操作。设施的设计应考虑到最大限度地减少潜在的污染。如果中间体或原料药的生产有微生物限度要求，还应当考虑到减少设施的暴露，以防微生物的污染。4.11厂房和设施应有足够空间，以便有秩序地放置设备和物料，防止混淆和污染。4.12自身具有充分保护物料能力的设备（如密闭系统或可关闭的系统），可以在户外放

14、置。4.13通过厂房和设施的物流和人流的设计，应考虑到防止混料和污染的要求。4.14以下活动应当有指定区域或其它控制系统：*来料的接收、鉴别、取样和待验，等待放行或拒收；*中间体和原料药放行或拒收前的待验；*中间体和原料药的取样*不合格物料处理（如退货、返工或销毁）前的暂存；*已放行物料的贮存；*生产操作；*包装及贴标签操作；*实验室操作。4.15应当为员工提供足够和清洁的盥洗设施。这些盥洗设施应当装有冷热水（视情况而定）、肥皂或清洁剂，烘手机和一次性毛巾。盥洗室应当与生产区隔离，但应方便到达。应当根据情况提供足够的淋浴和/或更衣设施。4.16实验室区域/操作通常应当与生产区隔离。有些实验室区

15、域，特别是用于过程控制的，可以设在生产区内，只要生产工艺操作对实验室测量的准确性没有负面影响，与此同时，实验室及其操作对生产过程，或中间体/原料药也没有负面影响。4.2公用设施4.20所有对产品质量可能有影响的公用系统（如蒸汽，气体，压缩空气和空调净化系统）都应当确认合格并进行适当监控。在超出限度时，应当采取纠正措施。应当有这些公用设施的系统图。4.21应当根据需要，配置足够的通风、空气过滤和排气系统。这些系统的设计和建造应当有利于降低污染和交叉污染风险至最低限度。应视生产步骤的要求，设置包括控制气压、微生物（如果适用）、灰尘、湿度和温度的设备。应特别注意原料药暴露的环境。4.22如果空气再循

16、环回到生产区域，应当采取适当的措施，控制污染和交叉污染的风险。4.23永久性安装的管道应当有适宜的标识。可采用不同的方式完成标识，如将每根管道分别标识、用记录或文件标识、用计算机控制系统或其它方法。为避免中间体/原料药污染的风险，管道作业的位置应当合理。4.24下水道应当有足够的大小并设有空气阻尼阀或其他适当的装置，以防止倒吸。4.3水4.30应当证明原料药生产中使用的水适合于其预定的用途。4.31除非有其它理由，工艺用水最低限度应当符合世界卫生组织（WHO）的饮用水标准。4.32如果饮用水尚不足以保证原料的质量，并要求更为严格的化学和/或微生物水质指标，应当制定合适的物理/化学特性、微生物总

17、数、控制菌和/或内毒素的质量标准。4.33当制水工艺由生产企业承担时，为达到规定的质量，水处理工艺应当经过验证，并用适当的处置限度加以监测。4.34当非无菌原料药生产厂打算或者声称该工艺用水适用于生产无菌药品时，则最终分离和精制阶段的用水应当进行微生物总数、致病菌和内毒素方面的监测和控制。4.4特殊要求4.40高致敏性物质，如青霉素或头孢菌素类的生产，应当在专用的生产区进行，使用专用的设施、空气处理设备和/或工艺设备。4.41易感染、高药理活性或有毒物料（如某些甾体化合物或抗肿瘤的毒剂），也应在专用的生产区进行，除非经过验证，确立了灭活和/或清洗程序并始终实施这些规程。4.42应采取有效措施，

18、防止人员和物料在各专用区流动时造成交叉污染。4.43剧毒的非药用物质，如除草剂、杀虫剂的任何生产活动（包括称重、粉碎或包装）都不应当使用生产原料药所使用的厂房和/或设备。这类剧毒非药用物质的处理和储存都应当与原料药分开。4.5照明4.50所有区域都应有充足的照明，以便于清洁维护保养或其它操作。4.6排污和垃圾4.60厂房建筑及其周围排放的污水、垃圾和其他废物（如生产中的固态、液态或气态的副产物）应当以安全、及时、卫生的方式加以处理。废物的容器和/或管道应有明显的标志。4.7卫生和保养4.70生产中间体和原料药的厂房应当适当地保养、维修并保持清洁。4.71应当各种书面规程，以明确卫生的职责并详细

19、阐述厂房和设备的清洁日程计划、所采取的方法、设备和材料。4.72必要时，为防止对设备、原料、包装/标签、中间体和原料药造成污染，还应制订使用适当灭鼠药、杀虫剂、杀真菌剂、烟熏剂和清洁/消毒剂的使用规程。5.生产设备5.1设计和建造5.10中间体和原料药生产中使用的设备应当设计合理并有足够的大小，其安装或放置的位置应方便使用、清洁、消毒（必要时）和保养。5.11设备的建造应保证接触原料、中间体或原料药的设备表面不会改变原料、中间体和原料药的质量并导致超出法定或其他已规定的质量标准的结果。5.12生产设备只应在已确认的操作范围内运行。5.13中间体或原料药生产过程中使用的主要设备（如反应釜、贮存容

20、器）和永久性安装的工艺管道，应当有适当的标识。5.14设备运转所需的任何物质，如润滑剂、加热液或冷却剂，不应与中间体或原料药接触，以免影响质量，导致其超出法定或其它已规定的质量标准。应对任何偏离这一要求的做法做出评估，以确保它们对各种物料的适用性无不良影响。可能的话，应当使用食用级的润滑剂和油类。5.15应当尽量使用可关闭的设备或密封设备。若使用敞口式设备或须将设备打开时，应采取适当的预防措施，将污染的风险降至最小。5.16应当保存一套与实际设备和关键的安装（如测试设备和公用系统）相符的图纸。5.2设备保养和清洁5.20应当制订设备预防性维护保养日常计划和规程（包括职责与分工）。5.21应当制

21、订设备清洁及清洁后允许用于中间体和原料药生产的书面程序。清洁程序应当足够详细，使操作者能以有效、重复性好的方式对各类设备进行清洁。这些程序应包括：*设备清洁的职责与分工；*清洁计划（周期），必要时包括消毒计划；*对清洁方法和材料的详细描述，包括设备清洁的清洁剂的稀释方法；*必要时，制定每个设备的拆卸和重新装配的方法，以确保正确的清洗；*拿走或抹掉上一批标识的具体方法；*保护易清洁的设备在再次使用前免遭污染的方法；*如果可行，在使用前对设备的清洁情况进行检查的方法；*必要时，确定生产结束至设备清洗之间允许的最长时间间隔。5.22设备和用具应当清洁，必要时还应进行消毒或灭菌，妥善存放，以防止污染或

22、残留物质影响中间体或原料药的质量，导致其超出法定的或其它已规定的质量标准。5.23若设备用于同一中间体或原料药的连续生产，或连续批号的阶段性生产，应当在适当的间隔时间对设备进行清洁，以防污染物（如降解物或达到有害程度的微生物）的累积和夹带。5.24为防止交叉污染，通用设备用于不同物料时，应当进行清洁。5.25对残留物的可接受限量、清洗程序和清洁剂的选择，应当有明确规定并说明理由。5.26应采用适当的方法标明设备的内容物及其清洁状况。5.3校验5.30应当按照书面程序并在规定的周期内，对用于保证中间体或原料药质量关键的控制、称量、测量、监控和测试设备进行校验。5.31必要时，如果有合格标准，应按

23、照可追溯到已检定的标准的标准来对设备进行校验。5.32校验记录应予保存。5.33关键设备的当前校验状态应当清楚并有档可查。5.34不符合校验标准的仪器均不得使用。5.35关键仪器存在偏差时，应当进行调查，以确定这些偏差对自上次校正合格后，用该设备生产的中间体或原料药的质量是否受到影响。5.4计算机控制系统5.40与GMP相关的计算机化系统应当验证。应根据计算机化系统应用的差异性、复杂性和重要性，来决定验证的深度和范围。5.41适当的安装确认和操作确认应当能证明计算机硬件和软件适合于完成预期的任务。5.42经确认合格的商用软件不需要进行同一水平的试验。如果现行系统在安装时没有进行验证，要是有足够

24、的文件记录时，可进行回顾性验证。5.43应当对计算机化系统进行足够的控制，防止未授权人员接近或改动数据。应当有防止数据丢失（如系统关闭，数据没保存）的控制措施。任何数据的更改、上一次输入、谁作的更改和什么时候更改都应当有记录。5.44应当有计算机化系统操作和维护的书面程序。5.45手工输入关键性数据时，输入的准确性须另行复核。这可由第二位操作人员或系统本身来完成。5.46对与计算机化系统有关并可能影响中间体或原料药质量、影响记录或测试结果可靠性的的偶发事件，应当加以记录并进行调查。5.47对计算机化系统所作的变更应当按照变更程序进行。这类变更应经过正式批准，有文件记录并经过测试。所有变更的记录

25、都应当保存，包括对系统的硬件、软件和任何其它重要元件的修改和升级。这些记录应能证明系统保持在已验证过的状态。5.48如果系统的故障或失效会导致记录的永久丢失，则应设有备份系统。所有计算机化的系统都应当有数据保护措施。5.49除计算机系统之外，数据可以用第二种方式记录。6.文件和记录6.1文件系统和质量标准6.10与中间体或原料药生产有关的所有文件都应当按照书面程序进行起草、审核、批准和分发。这些文件可以是纸张或电子形式。6.11所有文件的发放、修订、替换和收回应当通过保存修订历史来控制。6.12应当制订一个文件归档规程，以保存如开发历程报告、扩产报告、技术转移报告、工艺验证报告、培训记录、生产

26、记录、控制记录和销售记录。应当规定这些文件的保存期。6.13所有生产、控制、销售记录都应保留至该批的有效期后至少一年。对于有复验期的原料药，所有记录应当保留至该批全部发出后三年。6.14记录应当在刚做操作后及时完成，以不可擦掉的方式将内容填入预留的空白处并由记录人签名。修改记录时应当注明日期、签名并保持原来的记录仍可识读。6.15在存档期间，记录的原件或副本都应保留在相关活动发生的地方，以方便查阅。能以电子或其它方式从另一地点即时恢复的记录也可以接受。6.16质量标准、使用说明书、规程和记录保存方式可以是原件，或者真实的副本如影印本、缩微胶卷、缩微平片，或其它原始文件的准确复制件。在使用压缩技

27、术如缩微胶卷或电子记录时，应当有获得相应纸张副本的设备和方法。6.17应当以文件的形式制订原料、中间体（必要时）、原料药和标签及包装材料的质量标准/规格。此外，中间体或原料药生产中使用的工艺助剂、垫圈等其他物料，当它们对质量有重要影响时，也应制订相应的质量标准。应以文件形式制定中间控制可接受的标准。6.18如果文件采用电子签名，它们应当手续完备并且安全可靠。6.2设备的清洁和使用记录6.20主要设备的使用、清洁、消毒和/或灭菌和保养记录应当记录日期、时间（如有必要的话）、产品、设备中加工的每批批号，以及进行清洁和保养的人员。6.21如果一种中间体或原料药的生产使用专用设备，而且该中间体或原料药

28、的批号有可追溯性的顺序，这类设备就不需要有单独的设备记录。专门设备的清洁、保养及使用记录可以作为批记录的一部分，也可以单独保存。6.3原料、中间体、原料药的标签和包装材料的记录6.30以下记录应该保存，包括：*每次到货的每批原料、中间体、原料药标签和包装材料的生产商的名称，标识和到货数量；供应商的名称、供应商的控制号，或其它识别号码（如果有的话）；物料接收编号和接收日期；*所进行的任何测试或检查结果，以及由此得出的结论；*跟踪物料使用的记录；*检查和审核原料药的标签和包装材料符合规定标准的记录文件；*拒收原料、中间体或原料药的标签和包装材料的最终决定。6.31基准标签（已批准的）应当保留，用来

29、与发放的标签作比较。6.4生产工艺规程（基准批生产和控制记录）6.40为确保批与批的一致性，每种中间体和原料药的生产工艺规程应当由一人起草、注明日期并签名，并由质量部门的另一人独立进行检查、注明日期和签名。6.41生产工艺规程应当包括：*要生产的中间体或原料药的名称，如有可能，写明文件编号；*标有名称或代码（代表质量标准）的原料和中间体完整清单。*准确说明所用的每种原料或中间体的投料量或投料比，包括计量单位。如果投料量不是固定的，应当写明每批的批量或产率的计算方法。此外，还应当包括数量合理的变动范围；*生产地点及使用的主要设备；*生产操作的详细说明，包括：-操作次序，-工艺参数的范围，-取样方

30、法，过程控制及其认可标准，-某些情况下，要说明完成某一工序和/或整个工艺过程的时间，-按工艺步骤或时间计算的预期产率范围。*必要时，需遵循的预防措施、注意事项，或它们的交叉索引；*为保证中间体或原料药的适用性而制定的说明，包括标签、包装材料及有时间限制的特殊的贮存条件。6.5批生产记录（批生产和控制记录）6.50每种中间体和原料药均应编写批生产记录，内容应当包括与各批生产和控制有关的完整资料。批记录发放之前，应当检查版本是否正确，是否是相应的生产工艺规程完全一致。如果批生产记录是按基准文件的另一独立部分制定的，该文件应当包括现行的生产工艺规程的编号。6.51批记录在发放时应当有一个唯一（不会重

31、复出现）的批号或标识号，有日期和签名。连续生产时，在最终批号确定前，可以将产品代码、日期和时间结合起来作为唯一的识别符号。6.52批生产记录（批生产记录和控制记录）中每一重要步骤完成的记录文件应当包括：*日期和时间（必要时）；*主要设备（如反应釜，干燥器，磨粉机等）的标识；*要特别写明每一批生产中用的原料、中间体或任何返工物料的重量、计量单位、批号；*记录关键工艺参数的实际值；*任何已完成的取样操作；*操作者的签名，直接指导者或关键步骤复核者的签名；*过程控制和实验室的测试结果；*一定操作步骤或时间的实际收率；*中间体或原料药的包装和贴签操作的详细描述；*原料药或中间体（系商业销售品）标签的样张；*偏差及评估说明、所作的调查（必要时），或索引号（如调查报告分开存放时）；*放行测试（最终测试）的结果。6.53应当建立并遵循书面程序，对中间体或原料药不符合规格的重大偏差（或失败）进行调查。当其他批号与该偏差（或失败）相关时，还应将调查延伸到那些与此相关的其它批号。6.6实验室控制记录6.60实验室控制记录是指确保符合规定的质量要求和标准所做的所有测试的完整数据，包括各种检查和含量测定。内容包括：*所收到检测样品的描述，包括物料名称或来源、批号或其它编号、取样日期