生物陶瓷的活跃分子HAP.docx

1、生物陶瓷的活跃分子HAP生物陶瓷的活跃分子HAP 摘 要：生物陶瓷是特种陶瓷的重要组成部分，是生物医学工程学中不和或缺的功能材料。羟基磷灰石（HAP）是非常重要的生物陶瓷材料，其成分和人体骨骼十分近似，因其具有良好的生物相容性和与生物体组织良好的物理化学相容性，在生物医药和骨组织替代材料领域有着十分广泛的应用。随着科技的不断发展，人们追求优良相容性的同时也不断注重材料强度的在实际应用中发挥的作用，为了同时具备这两大优点，多孔陶瓷和复合陶瓷随之产生，与之对应的新型合成制备方法也不断涌现。关键词：生物陶瓷，HAP，致密，多孔，复合1、生物陶瓷概况材料是人类生产的物质基础，材料的品种、数量和质量已成

2、为衡量一个国家科学技术和经济发展水平的重要依据，材料技术是国民经济发展的关键技术之一，而生物材料是新型材料的重要组成部分，是生物医学工程学的四大支柱之一，其研究内容涉及材料、医学物理、生物化学和现代高技术等诸多学科领域，是可以对机体组织进行修复、替代与再生的特殊功能材料。生物陶瓷材料作为生物医学材料起始于十八世纪初。11808年初制成了用于镶牙的陶齿，1892年Dreesman发表有关使用熟石膏填充骨缺损的第一篇报告，1963年在生物陶瓷发展史上也是重要的一年，该年Smith报告发展了一种陶瓷骨替代材料，这是一种用环氧树脂浸透的48气孔的多孔铝酸盐材料，它与骨组织的物理性能很相匹配。然而，在医

3、学上广泛重视研究和应用各种生物陶瓷材料，还是近二十年来的事，由于过去医学领域中应用得最广泛的生物医学材料是金属和有机材料，而金属长期埋植在人生物体内容易发生腐蚀，许多金属离子对人体有毒，金属磨屑会引起周围生物组织发生变化，另外还会产生金属元素向各种器官转移、组织变态反应等问题，而有机材料则强度较低，许多应用受到限制，还存在长期耐久性问题。生物医用组分材料必须满足下面几项要求：(1)具有良好的生物相容性和物理相容性，保证材料复合后不出现有损生物学性能的现象；(2)具有良好的生物稳定性，材料的结构不因体液作用而有变化，同时材料组成不引起生物体的生物反应；(3)具有足够的强度和韧性，能够承受人体的机

4、械作用力，所用材料与组织的弹性模量、硬度、耐磨性能相适应，增强体材料还必须具有高的刚度、弹性模量和抗冲击性能；(4)具有良好的灭菌性能，保证生物材料在临床上的顺利应用。此外，生物材料要有良好的成型、加工性能，不因成型加工困难而使其应用受到限制等。生物陶瓷主要是用于人体硬组织修复和重建的陶瓷材料，与传统的陶瓷材料不同，它不但指多晶体，而且包括单晶体、非晶体生物玻璃和微晶玻璃、涂层材料、梯度材料、无机与金属的复合、无机与无机、无机与有机或生物材料的复合材料，是材料科学与临床医学的交叉学科。2、HAP生物活性陶瓷材料羟基磷灰石（Hydroxyapatite)，简称HAP或HA，化学式为Ca10(PO

5、4)6(OH)2，属表面活性材料，由于生物体硬组织(牙齿、骨)的主要成分是羟基磷灰石，因此有人也把羟基磷灰石陶瓷称之为人工骨。具有生物活性和生物相容性好、无毒、无排斥反应、不致癌、可降解、可与骨直接结合等特点，是一种临床应用价值很高的生物活性陶瓷材料，因而引起了广泛的关注。就羟基磷灰石生物陶瓷来说，目前从致密型向多孔发展是一个引人瞩目的课题。针对HAP 生物陶瓷力学性能差的特点，人们首先进行的是致密HAP 陶瓷的研究。致密HAP的表面显气孔率较小，经电镜观察孔径为80m，有较好的机械性能。致密HAP 具有一定的可加工性，在临床使用中极为方便，但因其植入人体内后，只能在表面形成骨质，缺乏诱导骨形

6、成的能力，仅可作为骨形成的支架，主要用于人工齿根种植体。2不同结晶形貌的 HA 晶体具有不同的表面特性和生物活性，并且对 HA 生物陶瓷材料的性能有着不同的影响；因此，在 HA 合成方面，人们已经不满足于通过各种合成方法得到 HA 粉体，而是希望通过对 HA 形貌的调控，进而达到优化 HA 生物陶瓷使用性能的目的，所以 HA 形貌的可控化研究越来越受到人们重视。与此同时，旨在强化骨传导性和诱导成骨， 多孔 HA 生物陶瓷的研究和开发也受到人们广泛关注。近10 年来，多孔羟基磷灰石陶瓷受到重视，其宏观多孔生物材料的兴起，更加引起了材料工作者的极大兴趣，取得了相应的科研成果。如果植入骨基质的替换物

7、为骨单位提供支持框架，则骨单位可以此为依托生长，骨缺陷可以重建和修复，如果为骨缺陷提供骨基质替换物在孔隙结构上与骨单位及脉管连接方式相一致，则植入材料会促进骨组织的重建。孔隙率越高，越有利于新骨的长入。然而随着孔隙率的提高，多孔HA陶瓷的强度明显下降，影响并削弱HAP在体内初期作为支架材料的支撑作用。正是由于多孔HAP生物陶瓷支架结构本身脆性高，抗折强度低的限制，在承重部位的应用受到了很大的限制。为解决多孔陶瓷本身脆性问题，近年来特别重视发展复合HAP陶瓷材料以改善生物陶瓷材料的力学性能，复合材料的优点是材料的韧性和强度大大提高。3、HAP粉末制备方法33.1水热合成法水热法是在特制的密闭反应

8、容器中(高压釜)，采用水溶液作为反应介质，在高温高压环境中，使得原来难溶或不溶的物质溶解并重结晶的方法。这种方法通常以磷酸氢钙等为原料，在水溶液体系，温度为200-400的高压釜中制备HAP。这种方法条件较易控制，反应时间较短，省略了煅烧和研磨步骤，粉末纯度高，晶体缺陷密度低；合成温度相对较低，反应条件适中，设备较简单，耗电低。因此，水热法制备的粉体不但具有晶粒发育完整、粒度小且分布均匀、颗粒团聚较轻、原材料便宜，以及很容易得到合适的化学计量比和晶型的优点，而且制备的粉体不需煅烧处理，从而避免引起烧结过程中的晶粒长大、缺陷形成及杂质产生，因此所制得的粉体具有较高的烧结活性。控制适当的PH值、反

9、应温度、搅拌时间，经陈化、清洗、过滤、干燥和热处理后，可以制备高纯羟基磷灰石生物陶瓷材料。3.2自蔓延高温合成法自蔓延高温合成技术(SHS)是利用反应放热制备材料的新技术。SHS技术可以制备出纳米羟基磷灰石。该技术是利用硝酸盐与羧酸反应，在低温下实现原位氧化自发燃烧，快速合成HAP前驱体粉末。制备的HAP粉体具有纯度高、成分均匀、颗粒尺寸大小适宜，无硬团等特性。采用sHs技术合成纳米级HAP前驱体粉末的方法为：按照n(Ca)：n(P)=1.67，称取一定量的柠檬酸，分别用蒸馏水溶解混合，调节pH值在3左右，于80加热蒸发形成凝胶，然后在200的电炉中进行自蔓延燃烧，最后得到分布均匀烧结性能良好

10、的纳米级HAP前驱体粉末。43.3溶胶-凝胶法溶胶凝胶法是近些年才发展起来的新方法，但已引起了广泛的关注，即将醇盐溶解于有机溶剂中，通过加入蒸馏水使醇盐水解、聚合形成溶胶，溶胶形成后，随着水的加入转变为凝胶，凝胶在真空状态下低温干燥，得到疏松的干凝胶，再将干凝胶作高温煅烧处理，即可得到粉体陶瓷。此法制得的产物纯度高、颗粒超细、均匀性好、颗粒形状及尺寸可控、Ca/P摩尔比可任意调节、反应在室温进行、生成物为凝胶产物，因此能制备出比表面积巨大(1040m2/g)、具纳米尺寸(6 和温度高于130 的情况下，生成针状HA，且其长度随pH 值和温度升高而增加。采用电化学沉积水热合成法，在钛金属表面制备

11、纳米针状HA 涂层，该涂层在生理盐水中具有较好的化学稳定性和抗溶解性。除水热合成法外，采用超声辅助沉淀法在水溶液中合成HA 晶体，通过提高反应温度、延长反应时间和加入尿素等手段也可以成功地制备针状纳米HA 晶体，该方法具有简单、经济的特点。5.2棒状HA棒状HA 比针状的进一步降低了颗粒尺寸，与人体骨磷灰石的结构更相近。从仿生学合成的思路出发，以模拟体液为反应介质，通过磷酸和硝酸钙反应合成HA 粉体，研究表明：在模拟体液中合成的HA 粉体呈球状和短棒状形态，接近于人体骨磷灰石；不需要热处理就含有较多的HA 晶相，经500 热处理后转变为纯HA；所合成的HA 耐高温分解性能较好，其体外生物活性实

12、验表明具有较强的诱导Ca、P 沉积的能力。5.3球状HA球状纳米HA 的比表面积较大，亲水性好，吸附能力强，具有良好的离子吸附和交换性能， 主要用于环境功能材料，通过控制PEG 为2.0%6.0%，辅以其他反应条件的调控，就可以得到类球状和直径大小约为3050 nm 的HA 晶体，并且随着PEG 含量的增加，其形貌越来越接近于球形。PSS 作为有效的模板剂也能够调控HA 的形貌、晶粒大小以及颗粒分布，当PSS 为0.5%时，可以得到分散均匀、粒径为15 nm左右的HA 晶粒。PSS 聚合链的空间结构及其与HA 之间的相互作用能够诱导HA 的成核和生长。5.4片状HA从仿生学角度讲，获得的HA

13、晶体与人体内的越相似，则骨结合和骨诱导性越好。人体内的HA 晶体呈不规则形状，基本呈片状，平均长为4060 nm，宽为20 nm，厚为25 nm。人工合成生长的HA 晶体多数为棒状或针状，形貌的差异使HA用于骨修复材料时受到很大制约，故片状HA 的合成更具仿生学意义。片状HA 也克服了针状HA 尖刺不光滑和承载力不强等缺点，拓宽了HA 的应用领域，可用于化妆品的无机载体填料，高速液相色谱管的填充材料以及检测温度、湿度的敏感材料等。目前，片状HA 的制备方法单一且不成熟，对其成形机理也有待进一步研究。借助Cl1 的调控作用，HA 可以生长为片状，但是由于Cl1 的存在而具有一定的生物毒性，限制了

14、该方法的应用与推广。在活性氨基酸的作用下，通过水热合成法合成具有片状结构的HA，并分析氨基酸的作用机理。水热合成法的工艺条件苛刻，需要提供高温、高压的反应环境，对设备的耐蚀性要求较高，并且废液需要处理。6、多孔羟基磷灰石 1对于多孔生物陶瓷种植体而言，孔径、气孔率及孔的内部连通性是骨长入方式和数量的决定因素。孔隙的大小应满足骨单位和骨细胞生长所需的空间，当种植体内部连通气孔和孔径为540m时允许纤维组织长入；孔径为40100m时允许非矿化的骨样组织长入；孔径大于150m时能为骨组织的长入提供理想场所；孔径大于200m是骨传导的基本要求；孔径为200400m最有利于新骨生长。多孔HAP具有诱导骨

15、形成的作用和能力，研究表明，多孔HAP植入人体后能使界面的软硬组织都长入孔隙内，形成纤维组织和新生骨组织交叉结合状态，能保持正常的代谢关系。7现在已经形成了多种制备多孔生物陶瓷的方法，如固相烧结法及溶胶-凝胶法等。这些方法大都是采用HAP粉料与挥发性有机物混合，压制成坯后烧结。为了获得多孔的HAP陶瓷，必须选用适当的有机发泡剂。6.1多孔羟基磷灰石的成型制备26.1.1造孔剂法 造孔剂法可以获得形状复杂、气孔结构各异的多孔陶瓷。可被选用的多种造孔剂，如：碳、石蜡、萘、合成高聚物、白明胶或淀粉等。在高温，陶瓷成型体中含有的上述有机或无机填充物的“去除”就形成了 HA 陶瓷的多孔结构。这种“去除”

16、既可以通过物理途径，如蒸发或升华，也可以通过化学反应，如燃烧或高温分解来实现。所添加造孔剂的种类、数量和性质决定了多孔 HA 孔的性能，该方法一般可以得到具有封闭大气孔的多孔陶瓷。 用盐晶体和水溶性高分子的混和物作造孔剂的研究已引起人们的注意。水溶性造孔剂易被水滤去，因而不需要热处理过程。混和物中，盐晶体导致成孔，水溶性高分子纤维则形成孔间通道。所得多孔 HA 的孔径尺寸分布在 250400 m，并且具有很好的孔连通性。Costas 等的工作则选择非水溶的聚甲基丙烯酸甲酯poly(methyl methacrylate)，PMMA作造孔剂，用 LiCl 的 N，N-二甲基乙酰胺溶液作溶剂的体系

17、，制备含有 HA、角素(chitin)和PMMA 的水凝胶，使用不良溶剂置换溶剂体系，并采用二氯甲烷滤去 PMMA 颗粒，也可以制得连通性好、孔径尺寸可控的 chitinHA 复合材料支架。 6.1.2 发泡法 发泡法是在陶瓷浆料或素坯中添加有机或无机化学物质，通过化学反应或者蒸发形成挥发性气体并产生气泡，经干燥和烧成制备多孔陶瓷。文献报道了一种简单、新颖的制备单向多孔 HA 陶瓷的方法：在含有 HA 粉体的黏性甲基纤维素浆料中，用乙醇作发泡剂；将浆料加热到 7080 时，形成气泡，并制得单向多孔的 HA 陶瓷坯体；烧结后，其气孔率达到 70%，压缩强度达到 10 MPa，该强度可以和人体骨相

18、媲美。通过发泡法也可以制备n-HA/聚氨酯(polyurethane，PU)复合材料支架，研究发现：原料蓖麻油不仅提供好的交联度，而且在一定温度也具有优良的发泡能力。具备高孔隙度和连通孔结构的 n-HA/PU 支架能为组织生长提供很好的细胞黏附和增殖的环境。 6.1.3胶晶模板法 有序多孔无机材料的模板合成技术是制备有序多孔材料的有效手段。Zhou 等采用胶晶模板法制备三维有序多孔 HA 支架：首先用 SiO2球沉降制备胶晶模板，然后将 SiO2模板浸于溶胶凝胶 HA 先驱体中，进一步用 NaOH 溶液浸渍去除模板，最终获得的HA复制了 SiO2模板的三维有序多孔结构。多孔HA孔结构呈六方密堆

19、积排列，可以通过改变SiO2球尺寸来控制其孔尺寸。利用 H2O2改性，SiO2球还可以被堆积为更规则的模板。 46.1.4水热热压法将化学计量的氢氧化钙和磷酸氢氨置于高压釜中，在一定的温度、压力下水热热压发生反应，产生的NH3，形成多孔HAP中的大孔。早在l978年peelen就制出多孔的HAP，但烧成温度较高，为1250。根据IR谱线分析：HAP的烧成温度低于1050时。在650cm-1和3550cm-1处OH-1的吸收带明显存在。而高于1100不能观察到，说明HAP已脱羧。脱羧HAP生物活性差。因此水热热压法是成型多孔HAP的较好方法。6.1.5凝胶注模成型法凝胶注模成型是一种把传统陶瓷成

20、型工艺与高分子化学反应相结合的一种崭新的陶瓷成型工艺。其成型过程是一种原位成型过程，它主要利用陶瓷料浆中有机单体的原位固化来赋予陶瓷坯体的形状，可制备各种形状复杂的陶瓷坯体。李信勇等将40(体积分数)的羟基磷灰石混合7.5(质量分数)磷酸钙玻璃、5Ca(0H)：配制成浆料，再加入到由0.1g十二烷基硫酸钠和0.005g十二醇制备出的流动性好的泡沫中，在空气中凝胶后，以3/min的速度升温到1250烧结，可制得孔隙率为84，200m500m的多孔HAP。6.2多孔陶瓷特性6.2.1力学性能多孔羟基磷灰石的生物力学性能取决于孔隙，Peelen将气孔分成微气孔(由于烧成过程中粉末充分靠拢造成的与粉末

21、颗粒大小相仿的气孔)和大气孔(几百微米的气孔)，微气孔决定材料的降解速度，大气孔则可使骨组织长入。DeGroot等认为多孔HAP的抗压强度主要由总气孔率决定。6.2.2骨结合特性Klawitter等人的研究表明，当多孔陶瓷材料的内联直径在l50um时，纤维组织可以长入陶瓷的内部；孔径为40100um时，允许非矿物的骨样长入；孔径在l540um时，已能为骨组织长入提供理想的场所。有研究表明，功能完善的羟基磷灰石植入材料的最小孔径为100um，大于200pm的孔径是骨引导的基本要求。6.2.3诱导成骨的特性多孔羟基磷灰石的诱导成骨性能骨诱导性是指材料诱导间质细胞分化为骨原细胞、成骨细胞，进而形成骨

22、组织的性能。将大孔烧结羟基磷灰石陶瓷植入狒狒的腹直肌中，在没有外源性骨形成蛋白存在时，植入30天后在羟基磷灰石孔壁就发现了骨形成蛋白(BMP-3，0P-1/BMP-7)，植入90天，41的样品中有伴随骨髓的新骨组织，这很好的显示了大孔羟基磷灰石的骨诱导性。骨形成蛋白或骨髓细胞与大孔羟基磷灰石的复合，更有利于骨组织的迅速再生。研究报道，将鼠的骨髓基质干细胞移植于大孔羟基磷灰石陶瓷中，经细胞增殖培养2周，并用地塞米松处理后再植入老鼠的皮下肌肉中，一周后即可观察到活性骨细胞，新生骨组织随时间的延长稳步增加，而不用地塞米松处理的样品不显示成骨性能。这说明，大孔羟基磷灰石生物陶瓷加载骨髓基质干细胞，在植

23、入生物组织后具有良好且迅速的骨形成能力。6.2.4生物降解性在人体生理环境下，多孔HAP会发生物理化学溶解，这取决于材料的溶解产物及周围的PH值。新的表面像可能形成非晶态磷酸钙及HAP的阳离子替换物等，或在晶界等活性较高区域发生化学变化而分解成一些较小的颗粒，此外一些生理因素的影响，如吞噬作用可降低周围PH值，也会使多孔HAP发生降解。多孔 HA 生物陶瓷因其强度较低，只能用于一些强度相对低的部位，在口腔医疗中主要用于颌骨的置换及修补，在外科医疗主要用于整容。因此，为克服多孔羟基磷灰石的脆性，又想得到具有较好生物活性的陶瓷材料，近些年，复合羟基磷灰石材料及羟基磷灰石涂层也受到学者们的关注。7、

24、复合羟基磷灰石7单一的羟基磷灰石往往不能满足实际要求近年来人们特别重视研究和发展了各种HA复台材料以改善HA生物陶瓷材料的力学性能和生物学性能。HA的复合材料有羟基磷灰石-无机复合材料、羟基磷灰石-医用高分子复合材料等。与羟基磷灰石复合的无机增强体主要是一些陶瓷材料和金属如Al2O3, ZrO2,TiO4,和生物玻璃等。与HA复合的有机高分子有硅橡胶、聚乳酸、聚甲基丙烯酸甲酯、胶原、聚己内酯和壳聚糖等。制备HA复合材料的方法多种多样通常与单一HA的制备方法大致相同，也有经改进后发展的新制备技术。一般的有机高分子一羟基磷灰石复合材料的制备过程比较简单，如羟基磷灰石一硅橡胶的复合是将HA粉末和硅橡

25、胶按一定的工艺混炼，在适当条件下模压而成。溶胶一凝胶法也可用来制备复合材料。如复合羟基磷灰石一TiO2涂层的制备，将基体材料浸泡在由异丙基钛酰、乙酰丙酮和HA粉末的溶胶液液中，再缓慢提出，待溶胶凝固为凝胶后，在一定温度下烧结可得HA复合涂层。采用合适实验条件，湿式法也可制备出多种新型的HA复合材料如碳酸羟基磷灰石、HA/胶原复合材料和具有纳米结构的壳聚糖/HA复合材料等。例如，Slivka等人采用沉淀法制备了羟基磷灰石/胶原复合材料,这种方在含CaCl2-（NH4）2HPO4-NH4OH-H2O-胶原的体系中通过HA和胶原相互作用制备复合材料。 利用聚台反应可制备HA一高分子复合材料，将HA粉

26、末和有机高分子单体混合，进行聚合反应可制备聚甲基丙烯酸甲酯一羟基磷灰石复合物和羟基磷灰石-聚已内酯复合物。电化学方法可在金属基体上进行共沉积，制备HA复合材料如羟基磷灰石一壳聚糖复合膜层以及HA一有机高聚物复合陶瓷涂层等。7.1 HA与无机材料复合7.1.1 HA与ZrO2复合采用化学反应法制备了纳米羟基磷灰石(HAP)粉体，并采用醇-水溶液加热法制备了纳米ZrO2粉体.7.1.1.1纳米HAP粉体的制备8羟基磷灰石的化学反应方程式如下：10Ca(NO3)24H20+6(NH4)2HPO4+8NH3H2O Ca10(PO4)6(OH)2+20NH4NO3+6H20按照羟基磷灰石中钙磷比为n(Ca)/n(P)=1.67配制一定浓度的(NH4)2HPO4溶液和Ca(NO3)2溶液。其中Ca(NO3)24H2O用无水乙醇配制，(NH4)2HPO4用去离子水配制。根据公式，将两种溶液进行化学反应，维持反应液的pH值在10511.0之间。待反应完毕后，将所得糊状沉淀物在干燥箱中90干燥24h。团簇的粉体可以大致测出粉体的尺寸在30nm-80nm之间。可见采用该粉体制备工艺可以获得纳米级的羟基磷灰石粉体。7.1.1.2纳米ZrO2粉体的制备采用醇-水溶液加热法,用无机盐ZrOCl28H2O和Y(NO3)36