马凡综合征药物治疗进展全文.docx

1、马凡综合征药物治疗进展全文2021年马凡综合征药物治疗进展(全文)马凡综合征(Marfan syndrome , MFS )是一种多系统结缔组织疾 病，由纤维蛋白-1基因(FBN1 )突变和遗传引起的以常染色体显性方式 遗传的疾病。疾病累及范围广并伴有心血管异常，最常见的心血管异常是 主动脉根部扩张,见于81.19%的患者，成人和儿童的主动脉根扩张率相 似1。主动脉根部动脉瘤或夹层，是导致MFS患者死亡的主要原因。主 动脉根部夹层发病率约为9.7% ,其中近61 %为男性患者，不同硏究中， 发病率不同，其中在60岁时96%的患者有主动脉根部扩张2。目前尚无 治疗MFS的特效药物,虽然手术更换扩

2、张的主动脉仍然是最有效的干预 措施，但减少主动脉根部扩张的药物治疗有助于改善患者生活质量及预 后。抑制主动脉扩张是药物治疗的主要靶点，目前临床主要治疗药物为p 受体阻滞剂、血管紧张素受体阻滞剂(angiotensin receptor blockers , ARB )。卩受体阻滞剂曾被认为是治疗的全标准，最有可能通过降低主动 脉壁压力来达到这一效果。ARBs也被证实能减缓主动脉扩张进程，但多 项硏究结果显示出卩受体阻滞剂、ARB、甚至两者联合运用在防止主动脉 根部扩张上相互矛盾的结果，因此，寻找新型更为有效的药物实属必要。 其他药物如血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin conver

3、ting enzyme inhibitors , ACEI )、钙通道阻滞剂(Calcium channel blockers ,CCB )、 沙库巴曲结页沙坦、白藜芦醇(resveratrol , RES )、多西环素、阱苯哒嗪、 雷马替尼、Enzastaurin也有相关的硏究，下文将阐述。一、卩受体阻滞剂P受体阻滞剂治疗有效的依据来源于早期的动物模型。喂食b-氨基 丙購的火鸡容易发生主动脉自发破裂，当添加晋蔡洛尔到火鸡饲料中时， 主动脉破裂的发生率明显降低3。此后Shores J等人发表将p受体阻 滞剂应用于临床MFS患者的硏究结果，他们对70例马尔凡综合征患者进 行长达10.7年的随访后

4、发现，32例接受晋蔡洛尔治疗的患者中，主动脉 根部生长率和主动脉事件率均明显低于安慰剂组。根据这项试验的结果, P受体阻滞剂很快成为MFS治疗的主要药物，成为2010ACC/AHA诊断 和管理胸主动脉疾病指南中的首选药物。但此项研究仍存在不足之处，其 为非随机对照、样本含量较小的低质量硏究，事实上无法得出临床实践的 明确结论。因此2014年ESC主动脉疾病诊断和治疗指南提到对于MFS 患者预防性使用P受体阻滞剂、ARB、AC臼等药物，并没有表明具体的推 荐药物。后期与卩受体阻滞剂相关的研究多见于阿替洛尔与氯沙坦之间的 疗效对比。美国小儿心脏网络试验登记了从2007年1月至2011年2 月21个

5、临床中心的608名参与者，但这项涉及儿童和年轻成年人的马凡 综合征和主动脉根扩张的试验最终没有显示氯沙坦比阿替洛尔的预期优 势,阿替洛尔组与氯沙坦组3年期主动脉根部z评分变化率无明显差异。 2016年西班牙对140例M FS患者进行的一项较小的随机双盲临床硏究6 发现阿替洛尔与氯沙坦在抑制主动脉扩张上没有区别。随后128名患者继 续接受最初的治疗方案，接受平均持续时间为6.7年的随访，结果发现两 治疗组之间的主动脉扩张率或临床事件的存在依然没有差异7。Forteza A8的硏究由来自2个临床中心的140名参与者组成，阿替洛尔（N二70 ） 与氯沙坦（N二70 ）两组主动脉根部直径均明显増大，氯

6、沙坦与阿替洛尔 在马凡综合征患者主动脉根部及升主动脉内径进展上无明显差异。Kang YN等的Meta分析发现单独使用p受体阻滞剂治疗和单独使用ARB（氯 沙坦）的MFS患者在抑制主动脉生长、心血管事件、主动脉手术方面没 有显著差异。MFS发病率较低，病例招募困难，目前仍需要高质量的随机试验来 评估P受体阻滞剂治疗马凡综合征患者的长期疗效，记录所有临床相关的 终点和不良事件，以评估治疗的益处和危害。目前的研究认为P受体阻滞 剂只是在一定程度上减缓MFS患者主动脉瘤扩张速度，并不能完全抑制 扩张进程,还没有硏究表明p受体阻滞剂可以完全避免主动脉夹层或预防 性手术。二、血管紧张素受体阻断剂在MFS患

7、者中,FBN1基因突变导致纤维蛋白原-1缺乏，从而激活 转化生长因子-卩（TGF -卩）信号通路，改变胶原蛋白合成，使心脏和血 管壁结缔组织中的弹性纤维断裂，这种重塑增加了主动脉僵硬度，降低了 血管反应性，导致主动脉扩张，ARBs显示能够减少TGF - b信号通路的 能力以减缓主动脉扩张进程,产生对主动脉根部生长和改变具有类似的保 护作用，以及减少其他心血管疾病进展10。目前临床实验中使用的主要 药物是氯沙坦和厄贝沙坦。（）氯沙坦氯沙坦在MFS小鼠模型上表现出较好的抑制主动脉扩张作用，目前 许多临床试验评估了氯沙坦在抑制MFS患者主动脉根部扩张的效果，但 结果存在不一致的现象11-12。Elb

8、adawi A等13进行了一项Meta分 析结果显示氯沙坦在延缓MFS患者主动脉根扩张方面具有潜在的益处， 但对升主动脉扩张的进展没有显著影响，对主动脉手术、夹层或死亡率的 综合结果也没有影响。氯沙坦治疗MFS患者主动脉扩张的结果不理想， 可能与下面因素有关：氯沙坦的生物利用度低（33% ）和半衰期短（2小 时）可能提供的保护不足14。Franken R等15发现氯沙坦抑制主动脉 扩张率上，对单倍体FBN1突变似乎更有效，显性负突变（dominant negative mutation ） MFS患者效果较差，因此对显性负相FBN1突变的 MFS患者需要考虑额外的治疗策略。此外，硏究也显示遗传

9、异质性也可以 影响药物作用发挥16。因此，进一步的临床试验探讨氯沙坦的最佳剂量、 氯沙坦对MFS患者主动脉根扩张和临床终点的实际影响仍然是有必要的。（二）厄贝沙坦与氯沙坦相比厄贝沙坦具有较高的生物利用度（高达80% ）和较长 的半衰期（长达15小时）的优势，可能会有更好的结果，但相关的研究 相对较少。Mullen M等进行的AIMS研究17将192名患者随机分为厄 贝沙坦组（n二104 ）和安慰剂组（n=88） z所有参与者进行了长达5年 的随访。结果发现厄贝沙坦组主动脉根扩张平均速率为0.53mm/（ 95% 置信区间0.39至0.67 ）,与安慰剂组每年0.74mm （ 95%置信区间0.

10、60 至 0.89 ）相比，每年相差-0.22mm （ - 0.41 至-0.02 , p二0.030 ）。厄 贝沙坦组主动脉Z评分变化率也明显降低。在严重不良事件发生率上与对 照组无统计学差异性。这让研究者看到厄贝沙坦治疗的光明前景。但这项 研究仍有不足之处：1、由于患者偏少，入组病例没有达到预期数量的一 半；2、由于主动脉夹层和死亡发生率偏低，只能间接依赖于主动脉根部 扩张情况反映患者病情；3、患者年龄跨度较大，平均年龄偏低（中位年 龄为18岁），部分患者无法区分主动脉自身发育过程的影响；4、硏究中 有108名（56%）患者服用3受体阻滞剂，但由于失访率较高（厄贝沙坦 组24% ,安慰剂组

11、15%）,没有足够的数据进行有统计学意义的亚组分 析。因此，厄贝沙坦治疗MFS的疗效及安全性还有待于更多、更大规模 的临床研究。三、卩受体阻滞剂联合ARB在抑制主动脉扩张方面，卩受体阻滞剂联合ARB治疗是否优于单药卩 受体阻滞剂或者ARBs仍存在争议。目前的多个硏究得出的结论并不一致。 Lacro RV和Pees C等的研究表明18-19,在儿童和成人MFS患者中， 氯沙坦联合P受体阻滞剂预防主动脉根部扩大的作用上优于接受单纯使用 P受体阻滞剂治疗。Kang YN等9对包括8项试验,涉及1381名患者的 Meta分析中发现ARB联合卩受体阻滞剂疗法比单纯卩受体阻滞剂疗法具有 延缓主动脉根部变化

12、和直径增大,减少主动脉夹层和心源性死亡的趋势， 但结果未达到统计学意义。Malik AH等20针对包括10项RCT硏究, 1370例患者的Meta分析发现：卩受体阻滞剂联合ARB治疗在主动脉根 部扩张率上明显优于单药P受体阻滞剂治疗。但也有硏究发现p受体阻滞剂 联合运用ARB治疗MFS没有区别。2015年法国Marfan Sartan硏究12 将299名已经接受标准疗法（86%患者在基线时接受p阻滞剂）的患者随 机分为氯沙坦或安慰剂组，硏究发现卩受体阻滞剂联合运用ARB对限制主 动脉扩张的作用与单纯使用卩受体阻滞剂无统计学差异。因此ARB联合卩 受体阻滞剂是否优于单独使用P受体阻滞剂或单独使用

13、ARB ,目前仍存在 争议。今后仍需要更大规模的、更强有力的临床研究证据加以证实。四、血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂应用于MFS患者的硏究相对较少。Williams A等21在一项随机、双盲交叉试验中，对14例马凡综合征患 者分别使用培味普利、阿替洛尔和维拉帕米进行了4周的随访。结果发现 所有3种药物都降低了收缩压，但随访期结束时未见培D朵普利有延缓主动 脉弓扩张的表现，只有阿替洛尔能延缓主动脉弓和腹主动脉扩张。因此血 管紧张素转换酶抑制剂对MFS综合征患者主动脉瘤扩张的抑制效果、作 用机制如何目前仍不清楚。5.钙通道阻滞剂在MFS患者中,由于基因突变,TGF- J信号更为活跃,

14、阻断TGF -卩信号途径的药物可以减轻这种疾病的症状，但并非所有MFS患者都能 耐受这些药物，尤其是钙通道阻滞剂。Doyle JJ等22在小鼠模型上发现, 钙通道阻滞剂提高了两种受TGF -卩信号调节的信号分子的活性，使用钙 通道阻滞剂治疗的Marfan小鼠表现出更快的动脉瘤扩张、破裂和过早死 亡。()氨氯地平氨氯地平治疗的野生型小鼠和MFS小鼠，两组小鼠的升主动脉明显 扩张，且升主动脉扩张的程度大于主动脉根部生长速度数倍，其中氨氯地 平治疗的MFS小鼠显得特别敏感，超过40%的马凡小鼠因主动脉破裂继 发死亡，血胸或心包积血。组织分析发现，氨氯地平对野生型小鼠的主动 脉结构无影响”但在MFS小

15、鼠中使得氨氯地平治疗后主动脉壁增厚、弹 性纤维断裂、弹性蛋白含量降低和胶原沉积增加。(二)维拉帕米维拉帕米治疗的野生型小鼠和MFS小鼠在主动脉根部和升主动脉均 表现出明显的扩大，但在MFS小鼠上表现得更为严重。同样，组织学分 析发现维拉帕米对野生型小鼠的主动脉结构无影响。提示CCB类药物与 小鼠基因型之间可能存在特定的相互作用。在MFS患者中不建议使用钙 通道阻滞剂。六、沙库巴曲缴沙坦近年来，血管紧张素受体阻滞剂-脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲挪少坦作 为治疗心力衰竭的药物已在临床中广泛应用。Spoto S等23报道了一例 沙库巴曲缴沙坦应用于马凡综合征合并心力衰竭的病例,在这例心衰患者 中，尽管有最

16、佳的药物治疗，但患者仍出现反复发作的心力衰竭。在使用 沙库巴曲结页沙坦治疗9月后，心力衰竭得到明显改善，生活质量得到明显 提高，初步证实沙库巴曲绷沙坦对马凡综合征心血管并发症的治疗有效。 其可能机制为沙库巴曲抑制脑啡肽酶使BNP升高改善心衰，血管紧张素 受体阻滞剂通过减少TGF - p信号通路的能力来减少心血管疾病进展，认 为沙库巴曲领沙坦应用于MFS合并心力衰竭的患者可能有较好的治疗前 景。不过，该报道中未观察患者主动脉扩张变化情况。虽然多项硏究提示 血管紧张素受体阻滞剂氯沙坦、厄贝沙坦在MFS中能够减缓主动脉扩张 进程，但目前尚无缎沙坦应用于MFS患者的硏究，更无沙库巴曲颌沙坦 应用于MF

17、S患者的硏究。其是否能够延缓主动脉扩张目前尚不清楚，但 似乎存在较好的治疗前景。七、白藜芦醇在各种啮齿动物动脉瘤模型中，白藜芦醇（RES ）被证实对主动脉有 积极的修复作用，能够改善与MFS相关的细胞内皮功能障碍，抑制细胞 外基质降解，提高平滑肌细胞存活率减缓主动脉老化,而且通过减少氧化 应激提高心肌细胞存活率而保护心脏。Fogacci, F等24发现RES在动物 模型中具有对抗动脉瘤形成左心室功能障碍方面的有益作用，认为其可 能通过减少氧化应激和促进细胞存活而对MFS小鼠具有较好的效果。这 提示RES在MFS患者中可能具有较好治疗价值但目前缺乏在MFS患者 中进行研究的结果，其应用于MFS患

18、者心血管疾病的效果如何目前尚不 清楚，但仍值得期待。8.多西环素在MFS小鼠模型中主动脉瘤的进展与基质全属蛋白酶-2 ( MMP -2 )和基质全属蛋白酶-9 ( MMP - 9 )高表达有关。亚抗生素剂量的多西 环素能显著降低MMP - 2和MMP-9表达水平以及降低小鼠主动脉壁的 弹性蛋白碎裂，从而使主动脉壁弹性显著改善，有效地预防马凡综合征胸 主动脉瘤。既往的研究多西环素与阿替洛尔在MFS小鼠模型进行对比, 结果发现长期使用多西环素通过抑制MMP-2和MMP-9,保持血管弹 性纤维完整性,使血管运动功能正常化。同时通过减少TGF - P的激活, 从而比阿替洛尔更能有效地预防马凡综合征胸主

19、动脉瘤的发生。Yang HH 等25比较了多西环素、氯沙坦钾在抑制马凡小鼠主动脉瘤上的效果,随 访9个月时发现单药氯沙坦钾或多西环素与空白对照组相比，主动脉直径 明显减少,而氯沙坦钾和多西坏素联合治疗时在二级预防胸主动脉瘤方 面，要优于单药多西坏素或单药氯沙坦钾治疗。Cui JZ等26的硏究也发 现多西环素治疗的MFS小鼠主动脉根部直径明显降低,长期使用多西坏 素治疗可以纠正MFS小鼠主动脉壁内弹性纤维的不规则性。多西环素在 MFS小鼠中可以显著减少主动脉根扩张，但目前尚无应用于人类的临床研 究。因其本身是抗生素,在长期使用过程中极易出现耐药情况,也许会限 制其在临床中的应用。九、聊苯哒嗪蛋白

20、激酶（PKC）介导的细胞外信号调节激酶（ERK1/2 ）在体内的 激活,能够促进血管扩张。阱苯卩达嗪是一种以扩张小动脉为主的降压药， 后期硏究发现阱苯哒嗪能够通过抑制细胞外信号调节激酶（ERK1/2 ）从而 抑制主动脉扩张。Doyle JJ等22对服用阱苯哒嗪的野生型小鼠和MFS 小鼠进行了试验,结果发现阱苯哒嗪对MFS小鼠主动脉根部动脉瘤扩张 有明显抑制作用，同时还抑制了主动脉壁结构的恶化。十、雷马替尼ERK1/2的激活会促进主动脉瘤的形成，雷马替尼能够选择性抑制 ERK1/2从而抑制MFS小鼠主动脉生长和主动脉壁结构的改变27。氨氯 地平能够使小鼠主动脉明显扩张，但雷马替尼联合氨氯地平可预

21、防氨氯地 平所致的升主动脉增大，尤其在MFS小鼠中的效应明显更大。此外，雷 马替尼还可降低MFS小鼠早期死亡率。但是目前硏究仅限于小鼠模型， 在人类MFS患者中表现如何尚不清楚。H、Enzastaurin礼来公司研制的抗肿瘤药物enzastaurin是PKC抑制剂，对PK邙 具有相对选择性，能抑制PKC介导的ERK1/2活化。氨氯地平能促使扩张 的主动脉加剧扩张，在氨氯地平治疗主动脉扩张的普通小鼠中，使用 enzastaurin治疗可显著减缓升主动脉的扩张，而在MFS小鼠中的作用更 为明显。使用Western Blot分析主动脉根部和升主动脉PKC卩表达，证实 enzastaurin对主动脉扩张的保护作用与PK邙激活显著减少有关22。十二.小结理论上任何一种降低血压或降低心脏收缩力的药物都可能有利于MFS ,因为原本就脆弱的主动脉壁，在血流动力学压力减少时能够减缓主 动脉的扩张，延迟或防止主动脉夹层形成。P受体阻滞剂、ARBs是目前最 常用的两类药物，不管是单独使用还是联合运用均取得一定的疗效,但仍 缺乏大规模临床硏究提供更有力的依据。白藜芦醇、多西坏素、勝茏哒嗪、 雷马替尼、Enzastaurin等药物在MFS小鼠模型中表现出较好的抑制动脉 扩张作用，但缺乏临床试验结果，能否运用于临床，临床结果如何,值得 期待。