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1、第五章脂类代谢第五章 脂类代谢（Metabolism of Lipid）1 概念：脂类（lipid）是脂肪及类脂的总称，是一类不溶于水而易溶于有机溶剂，并能为机体利用的有机化合物。2分类：脂肪：三脂肪酸甘油酯（triacylglycerols,TAG）或称甘油三酯（triglyceride, TG）：1分子甘油与3分子脂酸通过酯键结合生成。类脂：胆固醇（cholesterol, CHOL）及其酯（cholesterol ester, CE）、磷脂（phospholipid, PL）及鞘脂（sphingolipids）等。第一节 不饱和脂酸的命名及分类The Classification and

2、 Naming of Unsaturated Fatty Acids1. 不饱和脂肪酸的分类:单不饱和脂酸 多不饱和脂酸： 含2个或2个以上双键的不饱和脂酸 2. 不饱和脂肪酸的命名:系统命名法:标示脂酸的碳原子数即碳链长度和双键的位置。（1）编码体系从脂酸的羧基碳起计算碳原子的顺序（2）或n编码体系 从脂酸的甲基碳起计算其碳原子顺序 哺乳动物体内的多不饱和脂酸均由相应的母体脂酸衍生而来。3、6及9三族多不饱和脂酸在体内彼此不能互相转化。动物只能合成9及7系的多不饱和脂酸，不能合成6及3系多不饱和脂酸。3、必需脂酸亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸等多不饱和脂酸是人体不可缺乏的营养素，不能自身合成，需

3、从食物摄取，故称必需脂酸。第二节 脂类的消化和吸收Digestion and Absorption of Lipid1脂类的消化：场所：小肠上段胆汁中胆汁酸盐的作用，乳化并分散成细小的微团。酶：胰脂酶、磷脂酶A2、胆固醇酯酶及辅脂酶。消化产物：甘油一酯、脂酸、胆固醇及溶血磷脂等可与胆汁酸盐乳化成更小的混合微团（mixed micelles）。2 脂类的吸收：部位：主要在十二指肠下段及空肠上段Dietary lipids digestion occurs mainly in the small intestine, where they are firstly emulsified by bil

4、e salts and then digested by lipases. The digestion product glycerol, medium and short FAs are absorbed into the lymph system, and finally enter the blood circulation.形式：（1）中链脂酸及短链脂酸构成的甘油三酯，经胆汁酸盐乳化后即可被吸收。在肠粘膜细胞内脂肪酶的作用下，水解为脂肪酸及甘油，通过门静脉进人血循环。（2）长链脂酸及2-甘油一酯，在肠粘膜细胞中由甘油一酯合成途径再合成甘油三酯，结合成乳糜微粒（chylomicron,

5、CM），经淋巴进入血循环。Triacylglycerols are the main storage form of fats within the body, consisting of a glycerol molecule conjugated to 3 fatty acid molecules. Triacylglycerols are digested in the gut to fatty acids and monoglycerides. These are in turn absorbed into the enterocytes and CMs are synthesized

6、 for transport to the tissues. The liver is also able to synthesize triacylglycerols using glycerols and fatty acids (either from the circulation or synthesized from glucose). The liver assembles triacylglycerols within the very low-density lipoproteins (VLDL), which are released, into the circulati

7、on.第三节 甘油三酯代谢 Metabolism of Triglyceride一 、甘油三酯的合成代谢 （一）合成部位肝、脂肪组织及小肠是合成甘油三酯的主要场所。肝：合成能力最强，如肝细胞合成的甘油三酯因营养不良、中毒、必需脂酸缺乏、胆碱缺乏或蛋白质缺乏不能形成VLDL分泌人血时，则聚集在肝细胞浆中，形成脂肪肝。脂肪组织：是机体合成脂肪的另一重要组织。主要以葡萄糖为原料合成脂肪。小肠粘膜细胞：主要利用脂肪消化产物再合成脂肪，以乳糜微粒形式经淋巴进入血循环。 （二）合成原料 合成甘油三酯所需的甘油及脂酸主要由葡萄糖代谢提供。食物脂肪消化的脂酸亦可用以合成脂肪。 （三）合成基本过程 1甘油一酯途

8、径：小肠粘膜细胞主要利用消化吸收的甘油一酯及脂酸再合成甘油三酯。 2甘油二酯途径：肝细胞及脂肪细胞主要按此途径合成甘油三酯。葡萄糖循糖酵解途径生成3-磷酸甘油，在脂酰CoA转移酶的作用下，依次加上2分子脂酰CoA生成磷脂酸。后者在磷脂酸磷酸酶的作用下，水解脱去磷酸生成1，2甘油二酯，然后在脂酰CoA转移酶的催化下，再加上1分子脂酰基即生成甘油三酯。脂肪细胞缺乏甘油激酶因而不能利用甘油合成脂肪。二、甘油三酯的分解代谢 （一）脂肪的动员1概念：（1） 脂肪动员：储存在脂肪细胞中的脂肪，被脂肪酶逐步水解为游离脂酸及甘油并释放人血以供其他组织氧化利用，该过程称为脂肪的动员。（2） 激素敏感性脂肪酶（h

9、ormone-sensitive triglyceride lipase , HSL）它是脂肪分解的限速酶，受肾上腺素。去甲肾上腺素等调节，使甘油三酯水解成甘油二酯及脂酸。HSL: hormone sensitive lipase, which is also named as TAG lipase, is the key enzyme in the regulation of lipid stores; it is the rate-limiting enzyme in the TAG degradation.（3） 脂解激素：促进脂肪动员的激素如肾上腺素。胰高血糖素，ACTH及TSH等，（

10、4） 抗脂解激素：胰岛素，前列腺素E及烟酸等抑制脂肪的动员2脂肪动员的过程 （二）脂酸的氧化:肝、肌肉最活跃。 1脂酸的活化：内质网及线粒体外膜上的脂酰CoA合成酶（acyl-CoA synthetase）在ATP、CoASH、Mg2+存在的条件下，催化脂酸活化，生成脂酰CoA。 脂酸活化后不仅含有高能硫酯键，而且增加了水溶性，从而提高了脂酸的代谢活性。2. 脂酰CoA进入线粒体：催化脂酸氧化的酶系存在于线粒体的基质内，因此活化的脂酰CoA必须进入线粒体内。由肉碱的转运。转移酶1是脂酸氧化的限速酶，脂酰COA进入线粒体是脂酸氧化的主要限速步骤。3. 脂酸的氧化：Knoop提出脂酸在体内的氧化分

11、解是从羧基端碳原子开始，每次断裂2个碳原子的“氧化学说”，脂酰CoA的-氧化，在线粒体基质中疏松结合的脂酸氧化多酶复合体的催化下，从脂酰基的碳原子开始，进行脱氢、加水、再脱氢及硫解等四步连续反应，脂酰基断裂生成1分子比原来少之个碳原子的脂酰CoA及1分子乙酰CoA。 脂酸氧化的过程如下： （1）脱氢：脂酰CoA在脂酰CoA脱氢酶的催化下，、碳原子各脱下一对氢原子，生成反烯酰CoA。脱下的2H由FAD接受生成FADH2。（2）加水：反烯酰CoA在烯酰水化酶的催化下，加水生成L羟脂酰CoA。（3）再脱氢：羟脂酰CoA在羟脂酰CoA脱氢酶的催化下，脱下2H生成-酮脂酰CoA，脱下的2H由NAD接受，

12、生成NADH及H+。（4）硫解：酮脂酰CoA在酮脂酰CoA 硫解酶催化下加上HSCoA碳链断裂，生成1分子乙酰CoA和少2个碳原子的脂酰CoA。少2个碳原子的脂酰CoA，可再进行脱氢、加水，再脱氢及硫解反应。如此反复进行，直至最后生成丁酰CoA，后者再进行一次氧化，即完成脂酸的氧化。4. 脂酸氧化的能量生成 以软脂酸为例，进行7次氧化，生成7分子FADH2。7分子NADHH+及8分子乙酰CoA。因此1分子软脂酸彻底氧化共生成(72)十（73）十（812）131个ATP。减去脂酸活化时耗去的2个高能磷酸键，相当于2个ATP，净生成129分子ATP。-Oxidation of Fatty Acid

13、s FAs are the major energy source of human and mammals. In the presence of sufficient oxygen, fatty acids can be oxidized within the mitochondria by most body cells (except those of the brain and intestine) to produce energy. The process of fatty acid oxidation is termed -Oxidation since it occurs t

14、hrough the sequential removal of 2-carbon units by oxidation at the -carbon position of the fatty acyl-CoA molecule. All oxidation enzymes are in the mitochondrial matrix.（三）脂酸的其他氧化方式（自学）(四) 酮体的生成和利用酮体是脂酸在肝分解氧化时特有的中间代谢物，包括乙酰乙酸（acetoacetate）、-羟丁酸（-hydroxybutyrate）及丙酮（acetone）。Ketone bodys :Ketone bod

15、ys are acetoacetate, -hydroxybutyrate, and acetone. Ketone bodys produced by the liver are excellent fuels for a variety of extrahepatic tissues, especially during times of prolonged starvation. In such a case, ketone bodys replace glucose as the major source of energy for many tissues especially th

16、e brain, heart and muscles. 1酮体的生成：脂酸氧化生成的大量乙酰CoA是合成酮体的原料,合成在线粒体内进行。 （1）2分子乙酰CoA在乙酰乙酰CoA硫解酶的作用下，缩合成乙酰乙酰CoA，并释出1分子CoASH。 （2）乙酰乙酰CoA在羟甲基戊二酸单酰CoA（HMG CoA）合成酶的催化下，再与一分子乙酰CoA缩合生成羟甲基戊二酸单酰。并释出一分子CoASH。（3）羟甲基戊二酸单酰CoA在HMGCoA裂解酶的作用下，裂解生成乙酰乙酸和乙酰CoA。乙酰乙酸在线粒体内膜羟丁酸脱氢酶的催化下，被还原成羟丁酸，部分乙酰乙酸可在酶催化下脱竣而成丙酮。 肝产生的酮体，透过细胞膜进

17、入血液运输到肝外组织进一步分解。2酮体的利用：肝外许多组织具有活性很强的利用酮体的酶。（1）琥珀酰CoA转硫酶：心、肾、脑及骨骼肌的线粒体具有较高的酶活性。琥珀酰CoA转硫酶使乙酰乙酸活化，生成乙酰乙酰CoA。 （2）乙酰乙酰CoA硫解酶：乙酰乙酰CoA硫解酶，使乙酰乙酰CoA硫解，生成2分子乙酰CoA，后者即可进入三浚酸循环彻底氧化。 （3）乙醚乙酰硫激酶：肾，心和脑的线粒体中尚有乙酰乙酰硫激酶，可直接活化乙酰乙酸生成乙酰乙酰CoA，后者在硫解酶的作用下硫解为2分子乙酰CoA。羟基了酸在羟丁酸脱氢酶的催化下，脱氢生成乙酰乙酸；再转变成乙酰CoA而被氧化。部分丙酮可在一系列酶作用下转变为丙酮酸

18、或乳酸，进而异生成糖，3酮体生成的生理意义 （1）酮体是脂酸在肝内正常的中间代谢产物，是肝输出能源的一种形式。（2）酮体溶于水，分子小，能通过血脑屏障及肌肉毛细血管壁，是肌肉，尤其是脑组织的重要能源。（3）在饥饿、高脂低糖膳食及糖尿病时，脂酸动员加强，酮体生成增加超过肝外组织利用的能力，引起血中酮体升高，可导致酮症酸中毒，In the gut triacylglycerols are hydrolyzed to fatty acids and glycerol. Epithelial cells import fatty acids and glycerol (lipase products)

19、 and then re-synthesize fatty acids from them. The glycerol moiety is fed into the glycolytic pathway by the action of glycerol kinase and glycerol-3-P-dehydrogenase. FAs can be digested in the liver, muscle and the heart, giving rise to large amounts of energy and store it in ATP molecules. Degrada

20、tion of FAs includes their activation, entering the mitochondria and subsequent beta-oxidation. During this process, ketone bodies (hydroxybutyrate, acetoacetate, acetone) are produced in the liver and dumped into the blood stream. Certain peripheral tissues (brain, muscles, renal cortex) use ketone

21、 bodies as fuel for respiration.三、脂酸的合成代谢 （一）软脂酸的合成 1合成部位：肝是人体合成脂酸的主要场所，位于线粒体外胞液中。2合成原料：乙酰CoA是合成脂酸的主要原料，主要来自葡萄糖。主要通过柠檬酸一丙酮酸循环(citrate pyruvate cycle)：乙酰CoA首先在线粒体内与草酰乙酸缩合生成柠檬酸，通过线粒体内膜上的载体转运即可进入胞液；胞液中ATP柠檬酸裂解酶，使柠檬酸裂解释出乙酰CoA及草酰乙酰。进入胞液的乙酰CoA用以合成脂酸，而草酰乙酸则在苹果酸脱氢酶的作用下还原成苹果酸，再经线粒体内膜载体转运人线粒体内。苹果酸也可在苹果酸酶作用下，分

22、解为内酮酸，再转运人线粒体，最终均形成线粒体内的草酰乙酸，再参与转运乙酰COA。Synthesis of FAs occurs mainly in the cytosol of adipose, mammary tissues and liver, utilizing NADPH, CO2, ATP and Mn2+.Fatty acid synthesis is the process of combining eight two-carbon fragments(acetyl groups from acetyl CoA) to form a 16-carbon saturated fat

23、ty acid, palmitate. The key enzyme, acetyl CoA carboxylase, is controlled both allosterically (citrate, palmitoyl CoA)andbycovalentmodification (phosphorylation/dephosphorylation). Palmitate can then be modified to give rise to the other fatty acids. These modifications include: chain elongation in

24、liver mitochondria or endoplasmic reticulum to give longer fatty acids, such as the 18-carbon stearate, and desaturation, giving unsaturated fatty acids. Some essential unsaturated FAs such like linoleic acid are not synthesized in humans, so they must be supplied in the diet. Arachidonic acid is im

25、portant because it is a precursor of eicosanoids, which are among the most potent regulators of cellular function in nature. 脂酸的合成除需乙酰CoA外，还需ATP、NADPH、 HCO3-及Mn2+等。NADPH主要来自磷酸戊糖通路，胞液中异柠檬酸脱氢酶及苹果酸酶催化的反应也提供少量的NADPH。 3脂酸合成酶系及反应过程（1）丙二酰CoA的合成：乙酰CoA羧化成丙二酰CoA，由乙酰CoA羧化酶(acetyl CoA carboxylase)所催化，是脂酸合成的限速酶。

26、辅基为生物素，Mn2+为激活剂。（2）脂酸合成：从乙醚CoA及丙二酰CoA合成长链脂酸，是一个重复加过程，每次延长2个碳原子，16碳软脂酸的生成，需经过连续的7次重复反应。哺乳动物中，7种酶活性一条多肽链上，属多功能酶。具有活性的酶是由两个完全相同的多肽链（亚基）首尾相连的二聚体，此二聚体解聚则活性丧失。（二）脂酸碳链的加长1内质网脂酸碳链延长酶体系2线粒体酶体系四、多不饱和脂酸的重要衍生物-PG、TXA2、LTs 第四节 磷脂的代谢Metabolism of PhospholipidPhospholipid:Phospholipidreferstovariousphosphorous-con

27、taining lipids, such as lecithin and cephalin, they are composed mainly of fatty acids, a phosphate group, and a simple organic molecule. 一、甘油磷脂的代谢（一）甘油磷脂的组成、分类及结构甘油磷脂由甘油、脂酸。磷酸及含氮化合物等组成，在甘油的1位和2位羟基上各结合1分子脂酸，通常2位脂酸为花生四烯酸，在3位羟基上再结合1分子磷酸，即为最简单的甘油磷脂磷脂酸。与磷酸羟基相连的取代基团不同，可将甘油磷脂分为六类。磷脂含有2条疏水的脂酰基长链（疏水尾），又含有极性

28、强的磷酸及取代基团（极性头），因此它是双性化合物 （二）甘油磷脂的合成 1合成部位：各组织细胞内质网,以肝、肾及肠等组织最活跃。2、原料及辅因子：除脂酸、甘油主要由葡萄糖代谢转化而来外，其2位的多不饱和脂酸必须从植物油摄取，另外还需磷酸盐、胆碱、丝氨酸、肌醇等，胆碱可由食物供给，亦可由丝氨酸及甲硫氨酸在体内合成3合成过程：（1）甘油二酯途径：磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺（2） CDP甘油二酯途经：心磷脂、磷脂酰丝氨酸等 磷脂交换蛋白(phospholipid exchange proteins)：胞液中存在一类能促进磷脂在细胞内膜之间进行交换的蛋白质。二软脂酰胆碱：是较强的乳化剂，能降低肺泡的表面

29、张力，有利于肺泡的伸张。 （三）甘油磷脂的降解 甘油磷脂水解由磷脂酶类催化，分别作用于甘油磷脂分子中不同的酯键。 Phospholipids include glycerophospholipids and sphingolipid. Biosynthesis of glycrophospholipids needs phosphatidate (precursor) and CTP. CDP choline, and CDP ethanolamine are the active form for synthesizing phosphatidyl choline and phosphati

30、dyl ethanolamine. CDP diacylglycerol is used for the synthesis of phosphatidyl serine, phosphatidyl inocitol and cardiolipin. Phospholipase A, B, C and D are involved in its degradation. Sphingomyelin is the only phospholipid not derived from glycerol; the backbone is sphingosine, an amino alcohol f

31、ormed by condensation of palmitate and serine. Simplest glycolipid is cerebroside.二、鞘磷脂的代谢鞘脂(sphingolipids)的化学组成及结构：鞘磷脂、鞘糖脂第五节 胆固醇代谢Metabolism of Cholesterol胆固醇均具有环戊烷多氢菲的共同结构一、胆固醇(cholesterol)的合成 （一）合成部位 肝是合成胆固醇的主要场所， 胆固醇的合成主要在胞液及内质网中进行。 （二）合成原料每合成1分子胆固醇需18分子乙酰CoA， 36分子ATP及16分子NADPHH+。乙酰CoA及ATP大多来自线粒体中糖的有氧氧化，而NADPH则主要来自胞液中糖的磷酸戊糖途径， （三）合成基本过程 胆固醇合成过程大致可划分为三个阶段: 1甲羟戊酸的合成 在胞液中，3分子乙酰CoA缩合成羟甲基戊二酸单酰CoA（HMGCoA）。在胞液中生成的HMG CoA，则在内质网HMG CoA还原酶的催化下，由NADPHH+供氢，还原生成甲羟戊酸（MVA）。 HMG CoA还原酶是合成胆固醇的限速酶。2鲨烯的合成 30C的鲨烯 3胆固醇的合成 27C的胆固醇。（四）胆固醇的酯化1、细胞中胆固醇的酯化 胆固醇 + 脂酰CoA 胆固醇酯 酶： 脂酰胆固醇脂酰转移酶（ACAT ）；