1、第三节再生障碍性贫血,一.概述,再生障碍性贫血(AA)是由多种病因引起的骨髓造血功能衰竭,临床呈全血细胞减少的一组综合征,表现为贫血、出血和感染。中国发病率为0.74/10万,二.病因和发病机理,(一)病因:原发性:大部分,原因不明继发性:1.药物及化学物质:氯霉素、抗肿瘤药物、磺胺类2.电离辐射:X线、放射性核素3.感染:病毒性肝炎,(二)发病机理,1.造血干细胞减少或有缺陷AA患者骨髓祖细胞的体外培养显示:粒-巨噬细胞系祖细胞、红细胞系祖细胞减少2.骨髓造血微环境的缺陷 少数患者骨髓移植后供体细胞不能很好增殖,骨髓基质细胞移植后,能恢复其造血功能,(二)发病机理,3.免疫机制异常 T细胞亚
2、群分布异常,辅助T细胞/抑制T细胞比例倒置,去除T细胞后,体外培养可见细胞集落增加。免疫抑制治疗再障有确切效果。4.遗传倾向:易感性,三.临床表现,急性型:发病急,病情重,进展迅速。慢性型:以贫血起病,进展缓慢,出血、发热少见。,贫血、出血、感染,三.临床表现,纵膈窗,肺窗,三.临床表现,出血,四.实验室检查,1.血象:特点是全血细胞减少,但三系减少程度不一。少数患者可呈二系细胞减少。网织红细胞计数降低。贫血一般为正细胞正色素性。,四.实验室检查,2.骨髓象骨髓穿刺可见脂肪滴增多,骨髓小颗减少。多部位穿刺涂片增生不良,三系造血有核细胞均减少,非造血细胞成分如淋巴细胞、浆细胞、组织嗜碱细胞和单核
3、-巨噬细胞增多。,四.实验室检查,轻型或慢性病例骨髓中仍可残存造血增生灶。该部位穿刺涂片可见有核细胞增生良好,但伴有巨核细胞减少。在判断造血功能上,骨髓活检优于骨髓穿刺,主要特点是骨髓脂肪变,三系造血细胞和有效造血面积均减少。,五.诊断和鉴别诊断,(一)诊断1.全血细胞减少,网织红细胞绝对值减少。2.一般无脾大。3.骨髓检查至少一个部位增生减低或重度减低。(如增生活跃,须有巨核细胞明显减少),骨髓小粒非造血细胞增多4.能除外其他引起全血细胞减少的疾病,如PNH、MDS、急性造血功能停滞、MF、急性白血病等。5.一般抗贫血药物治疗无效,重型的划分标准:,1987年第四届全国再障学术会议:急性再障
4、称为慢性再障后期发生恶化者称为,重型再障型(SAA-),重型再障型(SAA),(二)鉴别诊断,1.阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)网织红细胞计数增高,骨髓呈幼稚红细胞,血红蛋白尿(酱油色尿)发作,酸化血清溶血试验阳性,尿沉渣中含铁血黄素阳性 2.骨髓增生异常综合征(MDS)外周血象可呈全血细胞减少,但也可为一系或二系减少。多数患者骨髓增生活跃,早期细胞增多,出现病态造血为其特点。,(二)鉴别诊断,3.低增生性白血病 老年人,外周血全血细胞减少,骨髓象增生减低,原始细胞数达到白血病的诊断标准 4.其他原因引起的血细胞减少,六.治疗,1.去除病因:禁用对骨髓有抑制的药物2.支持治疗 输血适应征:H
5、b60g/L(尽量少输血)防治感染和出血,3.刺激骨髓造血,雄激素:增加EPO的产生,加强造血干细胞对其敏感性;促进多能干细胞增殖和分化 常用药物:丙酸睾丸酮、司坦唑醇(康力龙)、安雄 疗程3个月以上,半年无反应确定无效 副作用:雄化、肝损害,3.刺激骨髓造血,其他药物:一叶秋碱(改善骨髓微循环)、莨菪碱,4.免疫抑制剂:再障发病有免疫因素介入,此是免疫抑制治疗的理论基础。常用的免疫抑制剂有抗胸腺细胞球蛋白(ATG)或抗淋巴细胞球蛋白(ALG)和环孢素。,ATG或ALG是异种蛋白,副作用有过敏反应和血清病等。环孢素对肝肾有损害作用。免疫抑制治疗的远期副作用是获得性克隆性疾病,如PNH和MDS,
6、但国内少见。,皮疹,肾损害蛋白尿,1.类过敏反应,主要表现为输注过程中出现的发热,多样性皮疹,关节和肌肉酸痛等;2.血清病反应,多发生在ATG治疗后7-14天,主要表现为高热,皮疹、关节酸痛和蛋白尿等,严重者可出现喉头水肿;3.感染和出血加重;4.肝肾功能损害,发生率很低。,ATG的常见副作用:,为避免以上不良反应的发生,使用ATG需要同时应用糖皮质激素,总疗程建议维持4周。应用ATG的最初几天,淋巴细胞计数持续下降,然后在1个星期或2个星期内回复至用药前的水平。,1.1 ATG和CsA联合,CsA治疗再障的可能机制为,1.1 ATG和CsA联合,抑制Ts细胞的增殖与活化,通过抑制mRNA的转
7、录抑制IL-2的释放,CsA不良反应,肝肾功能异常、胆红素血症、胃肠道反应、牙龋增生、皮疹、多毛、高血压、头晕、高血糖等,由于ATG和CsA通过不同的机制发挥作用,联合应用可产生协同作用,其疗效优于单独应用ATG或CsA,1.1 ATG和CsA联合,应用ATG联合CsA免疫抑制治疗,反应率为60%-80%;5年生存率可达75%-85%,1.1 ATG和CsA联合,SAA患者接受标准IST治疗后,,约三分之一的患者血细胞计数可长期维持正常水平,11年无失败生存率(failure-freesurvival),即无复发、未发生PNH、MDS、AML或实体瘤的生存率为39%,3-4年的总生存率为65%
8、-70%,,30-40%的患者,年龄越小,IST的治疗效果越好。儿童5年存活率超过90%,大于60岁的年长的成人的存活率约为50%。,1.1 ATG和CsA联合,有学者称:将CsA用至12个月,然后再缓慢减量,复发率可降至8%,治疗重型再障:环孢素、大剂量甲基泼尼松及大剂量丙种球蛋白。可改善患者血液学指标,且治疗过程中产生的不良反应较轻微,可以显著提高患者机体免疫系统调节作用以外,还具有促进患者血小板快速生成的作用。此外,还能显著增强机体抗感染能力和止血功能等诸多作用,最终缓解 SAA 患者的临床症状。环孢素对雄激素治疗失败的非重型再障也有一定疗效,不良反应:肝损害、肾毒性。,6.造血细胞因子:G-CSF,GM-CSF,EPO等 有学者认为G-CSF可能增加再障转变成为MDS/AML以及PNH的风险。,5.骨髓移植:急性再障和重型再障。年龄40岁,脐血移植,HLA相合同胞供者移植,HLA相合无关供者移植,根据供者的不同Allo-HSCT分为,如何减少移植排斥和GVHD的发生是今后HSCT的需要解决的主要难题。,7.中医中药:补肾活血类药物,七.预防,氯霉素苯,七.预防,氯霉素苯,
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