羧酸与胺的缩合酰化反映.docx

1、羧酸与胺的缩合酰化反映羧酸与胺的缩合酰化反映王露化工与制药专业 1105班 学号1指导教师 刘雪凌老师 摘 要 合成是制药的大体方式，也是很重要的方式，人类对药物的需求专门大，要不断的创新、研发新药，合成是其中必不可少的方式，本文介绍了常见合成酰胺的方式，合成酰胺通用的方式是先活化羧基，然后再与胺反映取得酰胺。其中羧酸与胺的反映是合成酰胺的重要方式【5】。这一反映是一个平衡反映，采用过量的反映物之一或除去反映中生成的水，均有利于平衡向产物方向转移。 除去水的方式一般是在反映物中加入苯或甲苯进行共沸蒸馏【1】。关键词：合成 酰化 活化前 言药物对于咱们任何一个人来讲都不陌生，而且离不开。此刻药物

2、的种类有很多，但仍是有一些疾病无法医治，所以咱们需要不断的研发新药，而合成又是制药的大体领域和方式，所以咱们需要学习、了解具体的合成方式【3】。 常见合成酰胺的方式羧酸与胺的缩合酰化反映氨或胺与酰卤的酰化反映氨或胺与酸酐的酰化反映其他缩合方式酯互换为酰胺氰基转化为酰胺羧酸与胺的缩合酰化反映1 羧酸和胺的直接缩合反映羧酸与胺的反映是合成酰胺的重要方式: 这一反映是一个平衡反映，采用过量的反映物之一或除去反映中生成的水，均有利于平衡向产物方向转移。 除去水的方式一般是在反映物中加入苯或甲苯进行共沸蒸馏。例如将a-羟基乙酸及苄胺于90共热，并蒸诞生成的水及过量的苄胺，则生成a-羟基乙酰基苄胺【7】:

3、混合酸酐法 混合酸酐法（一）氯甲酸酯法:主要应用羧酸与氯甲酸乙酯或异丁酯反映生成混合酸酐,而后再与胺反映取得相应的酰胺。这一反映若是酸的a-位位阻大或连有吸电子基团，有时会停留在混合酸酐这一步。但加热能够促使其反映；这一反映也可用于无取代酰胺的合成。 混合酸酐法 (二)羰基二咪唑:应用羰基二咪唑(CDI)与羧酸反映取得活性较高的酰基咪唑，许多酰基咪唑有必然的稳固性，有时能够分离出来。但一般来讲其不用分离，反映液直接与胺一锅反映制备相应的酰胺；文献报导羰基二咪唑与三氟甲磺酸甲酯反映取得的二甲基化的三氟甲磺酸盐(CBMIT)的缩合性能更好。该类反映由于CDI或CBMIT会和过量的胺反映取得脲的副产

4、物，因此其用量必然要严格控制在1当量。最近有人发觉应用CDI合成Weinreb 酰胺是一个较好的方式【2】。 混合酸酐法 (三)磺酰氯：另一类常常利用的方式是羧酸和磺酰氯生成羧酸-磺酸的混合酸酐，其与胺反映取得相应的酰胺。常常利用的磺酰氯有甲烷磺酰氯（MsCl），对甲苯磺酰氯（TsCl）和对硝基苯磺酰氯（NsCl）, 对硝基苯磺酰氯由于其吸电子性，其与酸反映生成活性更高的混合酸酐，一般二级胺和三级胺，乃至位阻专门大的胺都能顺利反映【6】。 混合酸酐法 (四)Boc酸酐:通过酸与Boc酸酐反映取得的混合酸酐与氨反映可取得相应的伯酰胺。碳二亚胺类缩合剂法碳二亚胺类缩合剂法（一）缩合剂:利用碳二亚胺

5、类缩合剂缩合制备酰胺在药物合成中应用极为普遍，目前常常利用的缩合剂主要有三种：二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)和1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)。利用该类的缩合剂一般需要加入酰化催化剂或活化剂，如4-N,N-二甲基吡啶（DMAP）、1-羟基苯并三氮唑(HOBt)等等，其主要由于在反映的第一阶段酸对碳二亚胺的加成中间体其并非稳固，若不用酰化催化剂转化为相应的活性酯或活性酰胺，其自身会通过重排成相应的稳固的脲的副产物 (Path b)【4】.碳二亚胺类缩合剂法（二）缩合活化剂:常常利用的缩合活化剂有以下几种，目前4-N,N-二甲基吡啶（DMAP）已被普遍

6、应用于催化各类酰化反映。有时在用DMAP催化效果不好时，可采用4-PPY，据有关文献报导其催化能力要比DMAP高千倍左右【6】。三个常常利用的缩合剂的比较在三个常常利用的缩合剂中，DCC和DIC的价钱较为廉价。一般DCC和DMAP合用，利用DCC有一个最大的缺点就是反映的另一产物二环己基脲在一般的有机相溶解度很小但又都有一些微溶，因此通过一些常常利用的纯化方式，重结晶，柱层析等等很难将其除得很完全；由于二环己基脲在乙醚中的溶解度相对要比其他溶剂小， 因此处置这种反映一般蒸掉反映溶剂后加入乙醚，滤掉大部份的二环己基脲后再进一步处置。DIC由于其产生的二异丙基脲在有一般的有机溶剂中溶解度较好，因此

7、一般在组合化学的固相合成顶用的较多。目前在药物化学顶用的最多的是EDCI，其一个主要的特点就是其反映后的生成的脲是水溶性的，很容易被洗掉，一般EDCI与HOBt合用（注意: 这一反映HOBt一般是缺不了的，不然有可能致使缩合产率太低）。有时若是酸的a-位位阻大或连有吸电子基团，反映会停留在活性酯这一步（这一活性酯的质谱信号较强，可通过MS或LC-MS检测到）【5】。 由于HOBt也是水溶性的，其使得反映的处置和纯化相对要容易。一般在这一缩合中要加入碱，特别当用胺或氨基酸的盐酸盐等缩合，常常利用的是加2-3当量的N-甲基吗啡啉或二异丙基乙胺（DIEA, Hunig base）, 缩合时以二氯甲烷

8、为溶剂，若底物的溶解度不好，可用DMF作反映溶剂，再利用该方式进行。在利用该方式进行氨基酸缩合时，一般投料必需在零下2030下进行，并在此温度下搅拌近一小时后再室温搅拌，不然其会引发氨基酸的消旋化【2】。用DCC缩合法合成酰胺用DIC缩合法合成酰胺 用EDC缩合法合成酰胺鎓盐类的缩合剂法鎓盐类的缩合剂法（一） 碳鎓盐类的缩合剂：最近几年来，许多盐缩合剂被接踵开发出来用于酰胺的缩合反映，从盐的种类来分，主要有两类：一类是碳鎓盐，目前常常利用的为O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二（二甲胺基）碳鎓六氟磷酸盐（HATU）、O-（苯并三氮唑-1-基)-二（二甲胺基）碳鎓六氟磷酸盐 （HBTU）、O-

9、(5-氯苯并三氮唑-1-基)-二（二甲胺基）碳鎓六氟磷酸盐（HCTU）、O-（苯并三氮唑-1-基)-二（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸盐（TBTU）、O-(N-丁二酰亚胺基)-二（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸盐（TSTU）、O-(N-endo-5-降莰烯-2,3-二碳二酰亚胺)-二（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸盐（TNTU）等【3】。这些试剂性能及应用有一些区别：HATU 是活性最高的碳鎓盐类缩合剂，但由于它价钱昂贵很少用于工业化生产，而且常常是在其它缩合剂效果不好时才用到它。 HBTU 相对来讲要经济的多，而且能够用于大多数缩合反映，但是其利较低的收率是限制用于大量生产的主要原因。HCTU活性较高，能够代替HA

10、TU用于工业化生产，其高活性要归功于有更好活性的Cl-HOBt 中间体。 TSTU 和 TNTU 能够用于含水溶剂的酰胺化反映。若将HATU和HBTU的二甲胺基变成四氢吡咯基能够取得活性比它们更高的O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二（四氢吡咯基）碳鎓六氟磷酸盐（HAPyU）、O-（苯并三氮唑-1-基)-二（四氢吡咯基）碳鎓六氟磷酸盐（HBPyU）,但这些试剂的价钱极为昂贵【1】。利用碳鎓盐缩合剂进行酰胺缩合，主如果通过度子内的转移，一步取得相应的活性酯，以下以HATU的缩合反映为例，说明其反映机理。鎓盐类的缩合剂法（二）鏻鎓盐类的缩合剂：另一类为鏻鎓盐，最先的为苯并三氮唑-1-基氧-三（二

11、甲胺基）鏻鎓六氟磷酸盐 （BOP）试剂，该试剂由于产生致癌的六甲基磷酰胺（HMPA）副产物，因此最近几年来被活性更好的，不产生致癌的副产物的苯并三氮唑-1-基氧-三（四氢吡咯基）鏻鎓六氟磷酸盐 （PyBOP）所代替【7】。在鏻鎓盐类的缩合剂中PyBOP的是一个较为强的缩合剂，一般其他缩合剂缩合不好时常常常利用PyBOP能够取得更好的结果。比如PyBOP可用于将氨基酸与氯化铵缩合取得相应的氨基酰胺。最近有报导PyAOP的缩合剂具有更强的活性。用BOP为缩合剂合成酰胺: 用PyBOP为缩合剂合成酰胺: 2有机磷类缩合剂【】多种磷酸酯和磷酰胺类缩合剂也被普遍应用于酰胺的缩合。如二苯基磷酰氯（DPP-

12、Cl）、氰代磷酸二乙酯（DECP）、叠氮化磷酸二苯酯（DPPA、硫代二甲基磷酰基叠氮（MPTA）、 二（2-氧-3-唑烷基）磷酰氯（BOP-Cl）等。在这些磷酸酯和磷酰胺类缩合剂中，DECP常常利用于小量的多肽的合成，BOP-Cl特别适合与氨基酸的合成，其收率、消旋等都较好。但其缺点是，当胺的反映活性低时，常常取得酰化的唑烷。另外，BOP-Cl 的溶解性较差，致使反映时刻较长，有时会长达四五天，常常利用DMF做反映溶剂。应用DPP-Cl为缩合剂合成酰胺：以下反映用DCC只有15%的收率, 但用DPP-Cl能够取得94%收率:用DPPA为缩合剂合成酰胺： 用BOP-Cl为缩合剂合成酰胺：3其它缩

13、合剂【】三苯基磷-多卤代甲烷(Synth. Commun. 1990, 1105)、三苯基磷-六氯丙酮(Tetrahedron Lett. 1997, 6489)、三苯基磷-NBS (Tetrahedron lett. 1997, 5359)等也能够用于酰胺的缩合。另外，当分子内有多个羧基存在时，有文献报导利用三（2，6-二甲氧基苯基）铋作缩合剂可选择性的将连接到伯碳原子上的羧基缩合为酰胺，而连接在仲碳和叔碳上的羧基则不反映。用三苯基磷-多卤代甲烷合成酰胺 有报导用DMTMM为缩合剂, 反映能够在醇或水中反映:用三苯基磷-六氯丙酮合成酰胺 用三苯基磷-NBS合成酰胺 结 论通过以上文献综述，不

14、难发觉： 合成酰胺通用的方式是先活化羧基，然后再与胺反映取得酰胺。整体来讲仲胺活性高于伯胺，脂肪胺高于芳香胺。羧酸与胺的缩合酰化反映的方式有很多，有混合酸酐法：主要应用羧酸与氯甲酸乙酯或异丁酯反映生成混合酸酐,而后再与胺反映取得相应的酰胺。碳二亚胺类缩合剂法：缩合剂:利用碳二亚胺类缩合剂缩合制备酰胺在药物合成中应用极为普遍【1】。这一反映是一个平衡反映，采用过量的反映物之一或除去反映中生成的水，均有利于平衡向产物方向转移。 除去水的方式一般是在反映物中加入苯或甲苯进行共沸蒸馏。在酰化反映中，必然要维持无水，因为酰化反映用的酰化试剂一般是酰氯或酸酐，酸酐和酰氯都会和水反映，酸酐跟水反映生成相应的

15、羧酸，酰氯跟水反映生成相应的羧酸和盐酸，所以酰化反映要维持无水【6】。参考文献1JarvoER,MillerSJ.AminoacidsandpeptidesasasymmetricorganocatalystsJ.Tetrahedron2早晨,药物合成的有机化学简介J；华西药学杂志；1986年03期3ZhangJ,ZhouHB,LuSM,LuoMM,XieRG,ChoiMCK,ZhouZY,ChanASC,YangTK.Chiralsquaricprolinols:anewtypeofligandfortheasymmetricreduction ofprochiralketonesbyboraneJ.Tetrahedron;Asymmetry2001,12(13):1907-1912.4ListB.AsymmetricaminocatalysisJ.Synlett2001,11:1675-1686.5;药物合成J;四川大学学报（医学版）;1980年04期.6 段行言;实用精细有机合成手册 M;北京;化学工业出版社;476.7梁诚;医药化工J;2005 (4);2123.