高血压五项指标的生理功能分泌调节及临床意义.docx

1、高血压五项指标的生理功能分泌调节及临床意义高血压五项指标的生理功能、分泌调节与临床意义一：下丘脑垂体肾上腺皮质HPA轴：机体应激时，通过HPA轴释放促肾上皮质激素释放激素(CRH)，后者使垂体释放促肾上腺皮质激素ACTH，ACTH作用于肾上腺皮质使其释放糖皮质激素。糖皮质激素又反馈抑制下丘脑、垂体释放肽类激素，以达到自稳作用。HPA轴的紊乱会导致皮质醇增多症、嗜铬细胞瘤、原发性醛固酮增多症、先天性肾上腺皮质增生等肾上腺疾病，引起继发性高血压。因此检测HPA轴对继发性高血压的诊断有重要的意义。图2：下丘脑垂体肾上腺皮质HPA轴1：促肾上腺皮质激素：ACTH是脊椎动物脑垂体分泌的一种多肽类激素，它

2、能促进肾上腺皮质的组织增生以与皮质激素的生成和分泌。ACTH的生成和分泌受下丘脑促肾上腺皮质激素释放因子CRF的直接调控。分泌过盛的皮质激素反过来也能影响垂体和下丘脑，减弱它们的活动。ACTH是一个含39个氨基酸的多肽，分子量为4500。ACTH分子上的1-24位氨基酸为生物活性所必需的，25-39位氨基酸可保护激素，减慢降解，延长作用时间。各种动物的ACTH前24位氨基酸均相同，因此，从动物牛、羊、猪等腺垂体提到的ACTH对人有效。ACTH的分泌呈现日节律波动，入睡后ACTH分泌逐渐减少，午夜最低，随后又逐渐增多，至觉醒起床前进入分泌高峰，白天维持在较低水平，入睡时再减少。由于ACTH分泌的

3、日节律波动，促糖皮质激素的分泌也出现相应的波动。ACTH分泌的这种日节律波动，是由下丘脑CRH节律性释放所决定的。ACTH 增高可见于原发性肾上腺皮质功能减退症、异位ACTH综合征、库欣病、Nelson综合征、先天性肾上腺皮质增生症、遗传性肾上腺皮质对ACTH不反应综合征、周期性ACTH、ADH分泌增多综合征、其他如手术、创伤、休克、低血搪等均可使ACTH分泌增多。ACTH 降低可见于垂体前叶功能减退症、肾上腺皮质腺瘤或癌、单纯性ACTH缺乏综合征、医源性ACTH减少等。ACTH检测的临床意义鉴别皮质醇增多症，判断下丘脑垂体肾上腺皮质轴功能状态1肾上腺皮质肿瘤患者血皮质醇增高，而血ACTH水平

4、极低；2垂体依赖性皮质醇增多症，ACTH常轻度升高；3异位ACTH综合征：ACTH含量明显增高，见于恶性肿瘤；4还可作为异位ACTH肿瘤手术、放疗、药物治疗的疗效观察、病情转归以与复发的指标。鉴别肾上腺皮质功能不全 1原发性肾上腺皮质功能减低和先天性肾上腺皮质增生，ACTH含量增高； 下丘脑或腺垂体功能减低所致继发性肾上腺功能不全，则ACTH含量下降。2：皮质醇皮质醇，也可称为“氢化可的松，是肾上腺在应激反应里产生的一种糖皮质激素。它的生理功能包括调节碳水化合物的代谢和电解质和水的分布。同时，皮质醇还有免疫抑制和抗炎的作用。在正常人体内，皮质醇的分泌最终是由中枢神经系统来控制的。应激例如：受伤

5、、禁食、手术、考试等促使下丘脑释放促肾上腺皮质素释放激素 CRH。 CRH与垂体前叶的受体结合，刺激促肾上腺皮质激素ACTH)的释放，ACTH作用于肾上腺皮质，增加皮质醇的合成和分泌。皮质醇通过血流可以作用于下丘脑和垂体，对CRH和ACTH的分泌起负反馈调节作用，同时作用于靶组织发挥生理作用。整个调节系统是一个封闭的环。血液中皮质醇水平昼夜变化，最高水平出现在早晨，最低水平出现在午夜或者入睡后的3-5小时。昼夜更替的信息由视网膜传递给下丘脑的视交叉上核。但是，新生儿却没有这种昼夜的变化，而在出生后的2个星期到9个月之间开始这种昼夜变化。血清皮质醇水平的变化通常和不正常的ACTH水平，抑郁，心里

6、应激相关，同时也包括一些应激因素如低血糖，疾病，发热，创伤，手术，疼痛，强体力活动，极端温度。怀孕和雌激素治疗可以显著的提高皮质醇的水平，其他一些刺激例如严重的应激也会增加皮质醇的分泌。皮质醇增高见于： 妊娠、口服雌激素或避孕药者可因皮质类固醇结合球蛋白结合力增加而至皮质醇增高。 功能性肾上腺疾病、库欣综合征患者，血皮质醇明显升高，昼夜节律消失，下午和晚上无明显降低。 以为ACTH肿瘤患者垂体前叶功能亢进时，血皮质醇升高。 各种应激状态，如创伤，手术，寒冷，心肌梗塞可暂时升高。皮质醇降低见于： 原发性或继发性肾上腺皮质功能减退者，如阿狄森病、肾上腺结核、肾上腺切除。 垂体前叶功能低下等。检测皮

7、质醇，可以直接检测肾上腺的功能状态，同时可以间接观察垂体的功能状态。3：ACTH、皮质醇节律变化ACTH和皮质醇的分泌均呈现日节律波动，入睡后ACTH和皮质醇分泌逐渐减少，午夜最低，随后又逐渐增多，至觉醒起床前进入分泌高峰，白天维持在较低水平，入睡时再减少。ACTH和皮质醇的节律异常提示机体肾上腺或垂体发生病变： 库欣氏病：垂体ACTH分泌过多伴肾上腺皮质增生。 异位ACTH综合征：垂体以外肿瘤分泌大量ACTH、伴肾上腺皮质增生 异位CRH分泌综合征 不依赖ACTH的库欣综合征，如：肾上腺皮脂腺瘤，肾上腺皮质癌，原发性色素结节性肾上腺病，大结节性巨大肾上腺病 假性库欣综合征，外源性皮质醇增多症

8、等综上所述：ACTH和皮质醇的节律测定以与联合检测用于评价下丘脑垂体肾上腺皮质轴功能是否正常，根据相应的激素水平与节律判断疾病类型，指导临床医生对疾病进行治疗。表3：下丘脑垂体肾上腺皮质轴异常提示疾病促肾上腺皮质激素ACTH异常皮质醇Cortisol原发性皮质醇增多症 (库欣综合征)继发性皮质醇增多症(垂体或异位瘤, 库欣氏病)继发性低皮质醇症 (垂体肿瘤,席汉综合症)原发性低皮质醇症(阿狄森氏病, 纳尔逊氏综合征)二：肾素-血管紧X素-醛固酮RAAS系统：肾素、血管紧X素、醛固酮三者是一个相连的作用系统，称为肾素-血管紧X素-醛固酮系统，通过对血容量和外周阻力的控制，调节人体血压、水和电解质

9、平衡，来维持机体内环境恒定。当血压降低时，肾脏开始分泌肾素，肾素可以使血管紧X素原转化为血管紧X素，并在血管紧X素转化酶的作用下生成血管紧X素。血管紧X素使血管收缩，导致血压升高，同时也可作为效应分子刺激醛固酮的释放，醛固酮有保钠排钾的作用，能引起血压增高，导致高血压。所以检测RAAS指标对高血压的诊断有重要的意义。图3：肾素-血管紧X素-醛固酮RAAS系统1：肾素肾素是肾小球旁器、球旁细胞释放的一种蛋白水解酶。肾素前体由406个氨基酸组成，其中包含两个前片段，分别为20和46个氨基酸。成熟的肾素包含340个氨基酸，分子量为37KD。肾素释放受多方面因素的调节，当动脉血压降低，循环血量减少时，

10、入球小动脉的血压和血流量均减少，对入球小动脉的牵X刺激减弱，激活了管壁的牵X感受器，促进 球旁细胞释放肾素。同时，肾小球滤过率随肾血流量减少而减少，流过致密斑的钠离子浓度减少，致密斑被激活，转而促进球旁细胞释放肾素。球旁细胞受交感神经支配，交感神经兴奋，增加肾素释放。肾素经肾静脉进入血液，能催化血浆中的血管紧X素原在2球蛋白中转变成血管紧X素 10肽，血液和肺组织中的转换酶使血管紧X素降解为血管紧X素8肽，后者可被氨基肽酶水解为血管紧X素7肽。这三种血管紧X素均有生物 活性，其中血管紧X素、的生物活性较强，而后者在血中的浓度较低，故以血管紧X素的生物活性最强。血管紧X素原和转换酶等经常存在于血

11、浆中，肾素的释放是决定血浆中血管紧X素浓度的关键性条件。筛查原发性醛固酮增多症(PHA)最常用的方法是计算血浆醛固酮浓度和血浆肾素活性的比，即 PAC/PRA。因为PRA得检测需要特殊的样本前处理过程，因此检测时间很长，同时由于存在大量的纯手工操作，因此不同实验室和不同产品之间的结果重复性和一致性比较差。不同PRA检测的下限差别比较大，因此，不同检测的cut off值差别很大。PRA检测的价值和实用性受到了挑战。而检测血浆中肾素浓度(PRC)的系统可以克服这些不足。有文献研究表明，用于筛查原发性醛固酮增多症时，同传统的醛固酮(pmol/L)/ /PRA (ng/mL/h)大于750相比，当病人

12、的醛固酮(pmol/L)/PRC(microIU/mL)大于35，即醛固酮pg/ml/ PRCpg/ml大于67，同时醛固酮浓度大于110pg/ml时，能够达到100%的灵敏度和93%的特异性。 肾素检测通常的临床意义有：应用于诊断由于肾动脉狭窄导致的高血压或肾血管性高血压，大约10%的成年人存在高血压的症状，肾动脉狭窄是一部分高血压病人的主要病因。：帮助临床医生决定是否进行肾血管的影像学研究 。：对于诊断原发性醛固酮增多症具有重要的意义。：能够为原发性高血压病人心血管系统的并发症的发生提供有效的信息。对于一些肾上腺功能低下并采用类固醇激素替代治疗的病人，当治疗效果充足时，肾素水平正常，当治疗

13、效果不足时，肾素水平过高。2：血管紧X素血管紧X素是一种能够收缩血管升高血压的多肽。它是肾素-血管紧X素-醛固酮系统的一部分。许多降血压药物以血管紧X素为靶分子。血管紧X素也能够刺激肾上腺皮质分泌醛固酮。醛固酮促进远端肾单位的钠潴留，同时也能够升高血压。血管紧X素来自于它的前体分子血管紧X素原，由肝脏产生。血管紧X素被血管紧X素转化酶(ACE)切除C端的两个氨基酸残基后，转化为血管紧X素，ACE主要存在于肺的毛细血管。血管紧X素可以发挥内分泌、旁分泌和胞分泌的作用。血管紧X素能够被血管紧X素酶转化为血管紧X素。在外周血中，血管紧X素的半衰期通常为30秒左右，在组织中，它的半衰期通常为15-30

14、分钟。血管紧X素是一个10肽，能够被各种酶切割为4种多肽片段，分别为血管紧X素(Ang 1-8), 血管紧X素(Ang 2-8), 血管紧X素(Ang 3-8)和血管紧X素1-7(Ang 1-7)。Ang1-7能够被进一步降解为一个无活性的5肽片段Ang 1-5。血管紧X素是肾素-血管紧X素-醛固酮系统调节血压的一个直接作用物质。同时，A也能够作为促生长因子直接促进血管内皮细胞的增生。最近的研究发现，A直接和血管内皮细胞增生，血管狭窄和动脉血管阻力增加有直接关系。因此，A的检测被越来越重视，用于高血压的诊断和治疗效果的检测。摄取ACEI后，活性肾素和A的水平会立即升高，同时伴有血浆A水平的降低

15、。因此，短期内血浆A的水平体现了RAS系统的对ACEI的一个调整和适应过程。长期ACEI的治疗通常会伴有血浆A水平的反弹。这可能主要是由于A的其他合成途径的代偿升高。A的水平反弹提示，在高血压的长期治疗过程中，要对A的水平进行连续和不间断的监测。A的检测是一个非常有帮助的工具，能够监测药物的作用和效果，评价疗效。同时对于充血性心力衰竭的治疗可以起到很好的评价和指导作用A具有增强血管收缩能力和提升血压的功能，是肾素-血管紧X素-醛固酮系统的重要物质，在机体的血压、水和电解质平衡的调节上起着重要作用。血浆中A含量的测定，可为多种高血压和肾脏疾病分型与诊断提供依据。对肺水肿的兵病理分析与临床分期也有

16、一定的意义。血浆A水平升高常见于原发性醛固酮增多症、血容量的减少如出血、肾上腺功能低下、利尿剂治疗、单侧肾动脉狭窄、原发性高血压、充血性心力衰竭等。血浆A水平降低，常见于原发性高血压低肾素型、血容量的增加高盐饮食、类固醇治疗等、原发性醛固酮增多症、肾上腺皮质功能亢进、甲状腺功能低下、17-羟化酶缺乏症、糖尿病等。3：醛固酮醛固酮是由肾上腺皮质球状带细胞合成和分泌的一种盐皮质激素，主要作用于肾脏远曲小管和肾皮质集合管，增加对钠离子的重吸收和促进钾离子的排泄，也作用于髓质集合管，促进氢离子的排泄，酸化尿液。醛固酮是调节细胞外液容量和电解质的激素，其进入远曲小管和集合管上皮细胞后，与胞浆内受体结合，

17、形成激素-受体复合体，后者通过核膜，与核中DNA特异性结合位点相互作用，调节特异性mRNA转录，最终合成多种醛固酮诱导蛋白，进而使关腔膜对Na+的通透性增大，线粒体内ATP合成和管周膜上钠泵的活动性增加，从而导致对Na+的重吸收增强，对水的重吸收增加，K+的排出量增加。醛固酮通过调节肾脏对钠的重吸收，维持水平衡。醛固酮的分泌，是通过肾素血管紧X素醛固酮系统实现的。当细胞外液容量下降时，刺激肾小球旁细胞分泌肾素，激活肾素-血管紧X素-醛固酮系统，醛固酮分泌增加，使肾脏重吸收钠增加，进而引起水重吸收增加，细胞外液容量增多；相反细胞外液容量增多时，通过上述相反的机制，使醛固酮分泌减少，肾重吸收钠水减

18、少，细胞外液容量下降。血钠降低，血钾升高同样刺激肾上腺皮质，使醛固酮分泌增加。醛固酮的临床增高常见于以下几种情况： ：生理情况下醛固酮增多：低盐饮食、大量钠离子丢失、钾摄入过多可致醛固酮分泌增加；妇女月经的黄体期，妊娠后期可见醛固酮增高；体位改变，立位时升高，卧位时降低，故测定醛固酮时要固定采血方式。 ：原发性醛固酮增多症：如肾上腺醛固酮瘤，双侧肾上腺皮质增生，分泌醛固酮的异位肿瘤等患者。由于醛固酮分泌增加，导致水、钠潴留，血容量增加，临床表现为高血压和低血钾综合征。 ：继发性醛固酮增多症：见于充血性心力衰竭、肾病综合征、腹水性肝硬化、Bartter综合征、肾血管性高血压、肾素瘤和利尿剂使用等

19、。其特点是血浆肾素活性升高，血管紧X素和醛固酮分泌增多，临床表现为浮肿，高血压和低血钾等。 ：长期口服避孕药，雌激素类药物，可促进醛固酮分泌。 醛固酮的临床降低常见于以下几种情况：肾上腺皮质机能减退，如阿狄森病。 ：服用某些药物，如心得安、甲基多巴、利血平、可乐宁、甘草和肝素等以与过多输入盐水等情况可抑制醛固酮分泌。 ：选择性醛固酮减少症、先天性原发性醛固酮减少症。4：RAAS系统卧位立位节律变化正常人体内的RAAS系统具有体位的明显变化，一般取立位时血液内肾素、血管紧X素、醛固酮含量明显上升，大约为卧位时的两倍。因此检测RAAS系统体位的变化也是鉴别各种疾病的重要手段。卧立位试验是通过下述原

20、理进行的，正常人在隔夜卧床，上午8时血浆醛固酮值约为10-160pg/ml，保持卧位到中午12时，血浆醛固酮浓度下降，和血浆皮质醇浓度的下降相一致；如取立位时，则血浆醛固酮上升，因为站立后肾素-血管紧X素升高的作用超过ACTH的影响。特发性醛固酮增多症患者在上午8时至12时取立位时血浆醛固酮上升，并超过正常人，原因是患者站立后血浆肾素有轻度升高，加上此型对血管紧X素的敏感性增强；肾上腺皮质醛固酮分泌腺瘤者，卧位醛固酮水平明显高于正常，肾素-血管紧X素水平明显低于正常，立位2小时后醛固酮较前降低，肾素-血管紧X素较前无明显改变，因为患者肾素-血管紧X素系统受抑制更重，立位后也不能升高；肾素反应性

21、腺瘤，由于站立位所引起的血浆肾素变化使血醛固酮明显升高，所以立位后肾素、血管紧X素、醛固酮较前升高。肾素、血管紧X素、醛固酮的联合检测可用于原发性高血压的分型诊断，临床上一般根据原发性高血压患者肾素水平的高低分为三类：高肾素型，低肾素型和正常肾素型。见：五、原发性高血压。表4：RAAS系统异常与药物对RAAS系统的影响临床肾素A醛固酮肾血管性高血压 N/ N/ N/肾素分泌性肿瘤嗜铬细胞瘤原发性醛固酮增多症高肾素原发性高血压低肾素原发性高血压N正常肾素原发性高血压NNN糖皮质激素治疗受体阻滞剂治疗 N/利尿剂 ACEI治疗 N/雌激素治疗另外，肾素-血管紧X素-醛固酮RAAS系统和下丘脑一垂体

22、一肾上腺皮质(HPA)轴密切相关，因为：(1)、促肾上腺皮质激素(ACTH)是皮质醇和醛固酮共同的激发物；(2)、皮质醇的释放，受盐皮质激素受体激动剂的抑制；(3)、血管紧X素促使下丘脑释放促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)和抗利尿激素；(4)、RAAS系统和ACTH是两个共同调节醛固酮分泌的激素系统。因此肾素-血管紧X素-醛固酮RAAS系统和下丘脑一垂体一肾上腺皮质(HPA)轴联合检测分析可鉴别判断由RAAS系统异常和HPA轴异常所导致的各种疾病。表5：RAAS系统与HPA轴联合检查异常提示疾病疾病肾素醛固酮皮质醇K+(血清)原发性醛固酮增多症N肾素分泌性肿瘤 N/ N/假性醛固酮增多症Liddle综合征N地塞米松可抑制醛固酮增多症N N/醛固酮缺乏症 N/N原发性低皮质醇症阿狄森氏病低肾素性醛固酮减少症 N/N假性醛固酮减少症Cheek-Perry综合征N继发性醛固酮增多症巴特综合征N肾血管性高血压 N/ N/ N/利尿剂 N/充血性心力衰竭 N/肝病 N/肾病 N/皮质醇增多症库欣综合征 N/ N/肾上腺功能不全