决奈达隆应用于心功能不全患者相关研究及指南建议全文.docx

1、决奈达隆应用于心功能不全患者相关研究及指南建议全文决奈达隆应用于心功能不全患者相关研究及指南建议（全文） 一、决奈达隆在期待中问世胺碘酮(amiodarone)是我们熟悉的经典III类抗心律失常药，具有多离子通道阻断作用，在多数心房颤动（房颤）患者中都能取得明显效果且安全性相对较好，是目前房颤患者药物复律及维持窦性心律的常用药物。但由于其半衰期长，起效及代谢都十分缓慢，对临床应用造成了不便。而其副作用，特别是甲状腺毒性，使许多合并甲状腺功能异常的房颤患者望而却步，另一方面更为麻烦的是导致新的甲状腺功能异常。因此，我们期待着效果更好而副作用更少的新型抗心律失常药，决奈达隆(dronedarone

2、)正是在这样的热切期盼中问世。决奈达隆是一种新型III类抗心律失常药，分别于2009年7月和12月在美国及欧洲获得批准上市。决奈达隆为苯唑呋喃衍生物，基本分子结构与胺碘酮类似，但不含碘基团，消除了其甲状腺毒性。决奈达隆的半衰期仅为24小时，较胺碘酮明显缩短。其药理作用机制也与胺碘酮相近，对包括钠、钾、钙通道在内的多数离子通道及-肾上腺受体均有阻断作用，且达到相同效应时的剂量低于胺碘酮（详见表1）1。由于近期一些相关研究结果的公布，这个看似“完美”的抗心律失常药“新秀”在心功能不全患者中的应用成为了大家关注的热点。表1决奈达隆的离子通道效应及其与胺碘酮的比较1电流研究材料决奈达隆胺碘酮评价INa

3、人心肌细胞3mol/L时阻断973mol/L时阻断41决奈达隆是胺碘酮的10倍ICa-L豚鼠心室肌细胞IC50=0.18mol/L使用及频率依赖性阻断犬心室肌细胞10mol/L时阻断76兔房室结10mol/L时阻断85IKr豚鼠心室肌细胞IC503mol/LIC50=10mol/L非电压依赖性阻断犬心室肌细胞10mol/L时阻断97非洲爪蟾卵母细胞IC50=9.2mol/L哺乳动物细胞系统IC50=59nmol/LIC50=70nmol/L电压依赖性、非使用依赖性阻断IKs豚鼠心室肌细胞IC50=10mol/LIC5030mol/L电压依赖性、时间、频率依赖性、非使用依赖性阻断非洲爪蟾卵母细胞

4、100mol/L时阻断33克隆人KCNQ1/KCNE1Ito犬心室肌细胞10mol/L时无效心肌梗死后心室肌细胞1mol/L增加20IK1豚鼠心室肌细胞IC5030mol/LIC50=30mol/LIK-ACh豚鼠心房肌细胞IC50=10nmol/LIC50=1mol/L决奈达隆是胺碘酮的100倍兔窦房结细胞IC50=63nmol/L-肾上腺受体兔心脏IC50=1.8mol/LIC50=8.7mol/L剂量依赖性，非竞争性阻断；激动剂诱导的腺苷酸环化酶增加亦被抑制IC50指阻断50电流时的浓度；ICa-L指L型钙通道电流；IK-ACh指乙酰胆碱激动钾电流；IK1指内向整流钾电流；IKs?指慢激

5、活延迟整流钾电流；IKr指快激活延迟整流钾电流；INa指峰内向钠电流。二、决奈达隆在心房颤动患者转复及维持窦性心律方面的疗效得到肯定早期关于决奈达隆的临床研究主要关注于其对房颤患者窦性心律的维持作用。发表于2003年的DAFNE研究入选了199名成功电复律的持续性房颤患者，这些患者中恢复窦性心律后服用决奈达隆者平均复发时间为56日，明显长于安慰剂组的5.3日2。该研究还指出800mg/日（400mgBid）为最佳剂量，增加剂量并不能增强效应。而于2007年发布的EURIDISandANDONIS研究将该药的应用进一步扩大于除永久性房颤以外的各类房颤及房扑并也得出了决奈达隆在维持窦性心律方面优于

6、安慰剂的结果3。上述两个研究还发现，决奈达隆在房颤复发时对于心室率的控制也有一定作用2,3。在此基础上，专门针对该药用于永久性房颤以控制心室率的ERATO研究于次年公布了阳性结果。在为期6个月的研究中，决奈达隆组患者不仅具有良好的用药耐受性，无论其24小时动态心电图得出的平均心率还是最大运动心率均较安慰剂组明显降低4。通过与安慰剂的对比，上述研究显示了决奈达隆作为抗心律失常药，在控制心律及心率方面的有效性和安全性，但这些研究均把心力衰竭（心衰）（NYHAIII-IV级）设定为其排除标准之一。在与胺碘酮相比较的荟萃分析中，决奈达隆的效果要劣于胺碘酮，但前者的副作用相对较少5。近期发布的DIONY

7、SOS研究也支持这一结果6。2010年欧洲心血管病学会相关指南已经把决奈达隆作为房颤治疗的一线用药，其用于无用药禁忌证患者节律控制的证据等级为IA级，在心率控制中也被推荐7。三、决奈达隆在改善预后方面的作用一把双刃剑上述关注决奈达隆药理作用的研究多数获得了可喜的结果，在此基础上，关于决奈达隆改善预后的研究相继问世。由于III类抗心律失常药的多离子通道阻断及肾上腺受体阻断作用，推测其可能有预防心衰患者恶性室性心律失常发生的作用，从而减少这类患者的心源性猝死。上世纪末公布的关于胺碘酮减少心肌梗死后心功能不全患者死亡率的EMIAT研究虽然与安慰剂相比在主要及次要终点事件上没有得到阳性结果，但使心律失

8、常死亡下降了358。基于这一理论，一些研究者设计了ANDROMEDA研究，旨在研究决奈达隆是否可以改善中重度心衰患者的预后，所以该研究入选的均为新发的或未完全控制的不稳定心衰患者，NYHA分级III-IV级，即被前面的大型研究排除的那部分患者9。遗憾的是，该研究没有得到阳性结果，甚至没能得到像EMIAT研究那样的无差别结果。预期2年的研究因决奈达隆组的死亡率明显高于安慰剂组而在首位患者入组7个月后提前终止。进一步分析显示，该研究中与死亡关系最密切的是低室壁运动指数和决奈达隆的应用，即决奈达隆在这部分患者中可以导致心衰的恶化。由于该研究结果的公布，决奈达隆上市后美国食品药品管理局的相关处方建议中

9、在明显位置特别标出决奈达隆禁用于NYHAIV级或不稳定的NYHAII-III级患者10。欧洲药监局也明确指出该药在心功能NYHAIV级、新发或不稳定的III级及LVEF35患者中的应用为禁忌11。排除了上述心衰患者，近期的ATHENA研究显示了决奈达隆在房颤及心房扑动（房扑）患者中对预后的改善作用，也被赛诺菲-安万特公司称为是里程碑式的研究12。该研究入选的患者为至少同时合并1项危险因素，如年龄70岁、应用至少2种不同类别降压药治疗的高血压、糖尿病、脑卒中病史、短暂性脑缺血发作、体循环栓塞、左房直径50mm或左心室射血分数?40的阵发性或持续性房颤或房扑患者，而永久性房颤是其排除标准之一13。

10、该研究共入选4544人，其中包括一部分心功能不全患者。入选者中LVEF35者占3.9（179人），LVEF45者占11.9（179人），有NYHA分级II-III级心衰病史者占21.2（979人）。研究显示，应用决奈达隆组患者因心血管疾病住院率或死亡率显著低于安慰剂组，且针对心功能不全患者的亚组分析可以得到相同的结果。对于严重及不稳定心衰患者的排除可能是该研究得到与ANDROMEDA研究不同结果的原因之一。基于该研究，美国FDA把甚至把降低阵发性及持续性房颤或房扑患者心血管病住院率作为决奈达隆的处方指证之一10。四、雅典娜并不总是“智慧”PALLAS研究提前终止在ATHENA研究结果的支持下，

11、赛诺菲-安万特公司在去年推出了针对改善永久性房颤患者预后的研究，并将其同样以希腊神话中智慧女神帕拉斯雅典娜?(PallasAthena)的名字命名为PALLAS研究究，以进一步显示其与ATHENA研究的相似性及关联性12。该研究为双盲安慰剂对照研究，其入选标准为无复律指征的永久性房颤及房扑患者，即在ATHENA研究中被排除的那部分患者，并同样要求受试者至少同时合并1项危险因素，如冠状动脉疾病、既往脑卒中或TIA病史、有症状的心衰、LVEF40、外周动脉阻塞性疾病、年龄75岁且同时患有高血压及糖尿病。研究的排除标准包括有复律指征的阵发性或持续性房颤或房扑患者以及心功能NYHAIV级或不稳定的II

12、I级患者。研究者认为，该研究的入选及排除标准与ATHENA相似，故应该可以得出阳性结果。该研究计划入选10,800名患者，并预计于2011年8月终止入选。但与ANDROMEDA研究相似，PALLAS研究在今年7月入选了3149名患者后因用药组不良事件发生率的升高而被迫提前终止14。不久前刚刚公布的研究结果显示，该研究终止前入选的患者中合并充血性心衰者占69，而LVEF40者占20.7。研究终止时，决奈达隆组首要终点事件（脑卒中、心肌梗死、体循环栓塞及心血管原因死亡）发生率是安慰剂组的2.29倍，其中脑卒中及心血管死亡贡献最大15。在赛诺菲-安万特公司终止PALLAS研究的通知发出后，EMA也将

13、决奈达隆的应用仅限于阵发性或持续性房颤成功复律后窦性心律的维持16。近似的入选人群为什么没能得到相似的结果？关于这个问题，不同研究者持有不同观点。PALLAS研究的研究者在公布结果的同时在讨论部分中分析，使决奈达隆组心血管死亡增加的主要原因并非心衰，而是心律失常，这可能与决奈达隆对地高辛血药浓度的影响有关。数据分析显示，决奈达隆组患者平均血药浓度为1.2ng/ml，高于对照组的0.8ng/ml，而1.2ng/ml或更高的地高辛血药浓度本身就可以使心血管原因死亡增加。但对于决奈达隆组脑卒中发生率的升高，研究者还不能做出解释。虽然决奈达隆组受试者平均国际标准化比值(INR)略低于对照组，但研究者认

14、为这不足以解释脑卒中的明显增加15。Nattel17在同一天发表的评论中表达了不同观点。他认为，地高辛血药浓度的增加是不能完全解释其结果的，因为该研究中只有大约30的患者合并应用了地高辛且该研究也没有给出服用及不服用地高辛亚组间比较的结果，故PALLAS研究与ATHENA研究取得不同结果的真正原因还不清楚。其实我们可以发现，PALLAS研究与ATHENA研究最大的不同就在于其针对的是不具备复律指征的永久性房颤患者，即入选人群的差异。ATHENA研究获得阳性结果的原因在该文讨论部分中考虑为决奈达隆对心律的维持及心率的控制作用13。即便PALLAS研究获得了阳性结果，维持窦性心律也显然不会成为其原

15、因，其可能获的阳性结果的理论基础应当是决奈达隆对心室率的控制及其-肾上腺受体阻断作用，而这实际与ANDROMEDA研究可能获益的理论依据是相似的。此外，流行病学数据显示，房颤患者中合并心衰的概率本身就较一般人群高。欧洲心血管病协会2010年房颤治疗指南参照AFNET研究指出，30的房颤患者合并心功能不全，且其比例在阵发性、持续性及永久性房颤中依次递增7,18。从PALLAS研究现有数据可以看出，该研究入选者中心衰比例较ATHENA为高，也与上述流行病学数据相符。鉴于ANDROMEDA研究的结果，决奈达隆对心衰患者有使其心功能恶化的可能，所以PALLAS研究的结果实际在研究开始前就可以被预计，研

16、究被提前终止应该说也不是意外。看来，智慧女神也并非总是“智慧”的。表2决奈达隆部分大型临床研究小结研究名称研究性质研究内容公布时间结果评价DAFNE2安慰剂对照药效研究199名持续性房颤患者成功电复律后随访6个月观察复发时间2003年8月决奈达隆组房颤复发时间较安慰剂长，未发现甲状腺副作用及致心律失常作用，最佳剂量为800mg/日决奈达隆在持续性房颤患者电复律后具有维持窦性心律作用，副作用小且找到了最佳剂量EURIDISandANDONIS3安慰剂对照药效研究828名在入选前至少维持窦性心律1小时的房颤患者（除外永久性房颤）随访12个月观察复发时间2007年9月决奈达隆组房颤复发时间较安慰剂长

17、且复发时心室率较安慰剂组慢决奈达隆在除永久性房颤的房颤患者中具有维持窦性心律及控制复发心室率作用ANDROMEDA9安慰剂对照预后研究预计入选1000名因新发心衰或心衰加重住院患者，预期随访2年比较全因死亡及因心衰住院率2008年6月入选627人，首位患者入组7个月后因决奈达隆组死亡率明显高于安慰剂组提前终止决奈达隆增加严重或不稳定心衰患者死亡率ERATO4安慰剂对照药效研究174名永久性房颤患者随访6个月观察心室率控制情况2008年9月决奈达隆组24小时平均心率及最大运动心率低于安慰剂组决奈达隆对永久性房颤患者具有控制心室率作用ATHENA13安慰剂对照预后研究4544名至少合并1项危险因素

18、的阵发性或持续性房颤或房扑患者平均随访21个月比较心血管死亡及住院率2009年2月决奈达隆组患者因心血管疾病住院率或死亡率显著低于安慰剂组决奈达隆在合并危险因素的阵发性或持续性房颤或房扑患者中具有改善预后作用DIONYSOS6药效对比研究504名持续性房颤患者随机服用决奈达隆或胺碘酮随访12个月观察复发及副作用2010年6月决奈达隆组房颤复发多于胺碘酮组，但副作用少于后组决奈达隆在维持窦性心律方面效果劣于胺碘酮，但副作用相对较少PALLAS15安慰剂对照预后研究预计入选10,800名至少合并1项危险因素的房颤或房扑患者随访比较心血管事件及非预期的心血管原因住院或死亡率2011年11月入选3149人因决奈达隆组脑卒中及心血管死亡高于安慰剂组提前终止决奈达隆用于不具备复律指征的永久性房颤患者不安全五、结语决奈达隆作为新型III类抗心律失常药，在心房颤动或心房扑动患者维持窦性心律方面有一定作用，尽管效果不及胺碘酮，但由于其副作用相对胺碘酮少，对于无禁忌症的患者可考虑应用作为一线抗心律失常药物选择，而心功能NYHA分级IV级或不稳定的心衰患者应为禁忌。决奈达隆虽然具有一定的控制心室率作用，但鉴于其安全性，不应被用于永久性房颤，目前其应用应仅限于复律后窦性心律的维持。