匹伐他汀钙及片剂临床研究和产业化开发项目可行性研究报告.docx

1、匹伐他汀钙及片剂临床研究和产业化开发项目可行性研究报告匹伐他汀钙及片剂临床研究和产业化开发项目可行性研究报告编 写 说 明一、本可行性研究报告格式适用于江西省科技计划（软科学研究计划、国际科技合作与交流计划除外）项目开展可行性研究时使用，其主要依据是相应的江西省科技计划项目申请书。二、本可行性研究报告是省科技厅组织技术经济可行性论证的主要材料和科技计划项目立项的重要依据，各项内容应实事求是，逐项编写。三、本可行性研究报告附件材料中，涉及引进技术的项目，须附有技术引进协议和有关知识产权的文件。四、本可行性研究报告一式六份，一律用A4纸打印，于左侧装订成册。一、总论（一） 项目的主要内容及技术原理

2、简述项目的主要内容：按国家药品监督管理局颁布的新药审批办法和化药新药研究技术要求，本项目为用于治疗高胆固醇血症、家族性高胆固醇血症的化学3.1类新药。本项目已获临床批件，将按化学药3.1类新药的GCP要求进行临床研究，包括临床试验方案设计、临床试验药物的制备、实施、记录报告、质量保证、统计分析与数据处理、资料保存、试验结果的报告等；通过完成临床研究并申报注册获取匹伐他汀钙及片剂的新药证书及生产批件；在实验室研究的基础上进行中试研究，完成匹伐他汀钙原料及片剂由实验室研究向产业化大生产的技术研究开发；实现匹伐他汀钙及片剂的产业化生产和质量控制；最终实现产品上市推广、销售。技术原理：1. 匹伐他汀钙

3、的基本制备工艺路线以邻氨基苯甲酸为起始原料，先甲磺酰化，再经傅-克反应、酸解得2-胺基-4-氟-二苯酮，与3-环丙基-3-氧丙酸乙酯环合后，用铝锂氢还原和PCC（吡啶铬酸盐）氧化得中间体2-环丙基-4-（4-氟苯基）-3-喹啉甲醛（VI）。中间体（VI）与二乙基-2-（环己胺基-乙烯基）-膦酸酯反应得丙烯醛（VII），再与乙酰乙酸乙酯缩合，二乙基甲氧基硼烷和硼氢化钠还原，氢氧化钠水解，再与手性苯乙胺成盐，重结晶分离异构体，最后同二氯化钙成盐得最终产品匹伐他汀钙。2.匹伐他汀钙片的基本制备工艺路线处方：匹伐他汀钙1.000g预胶化淀粉22g微晶纤维素50g羧甲基淀粉钠6g5聚维酮K30（70乙醇

4、）适量硬脂酸镁1g新菲尔2g乙醇适量制成1000片混合：将处方量的预胶化淀粉、微晶纤维素和一半处方量的羧甲基淀粉钠分别过80目筛，先初步混合，再过80目筛混合均匀；原料药同时过80目筛，按等量递加法将药物与辅料混和，再过80目筛混合均匀，待用。制粒：聚维酮加入到70乙醇中制成5的溶液。向混合粉中加入适量的5聚维酮溶液，搅拌制成软才，过20目筛制成湿粒，置于55烘箱烘干，烘干后加入剩余处方量的羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁，18目整粒，并充分混合均匀，得匹伐他汀钙干颗粒。压片：匹伐他汀钙颗粒用6mm浅凹冲压片，即得匹伐他汀钙素片。包衣：取处方量的新菲尔，加到适量的85乙醇中，配制成10的混悬液；将匹伐他

5、汀钙片放置在包衣锅内，转速5-20rpm/min，喷入包衣液，喷雾速度1.0-2.0ml/min，40热风吹干，增重2-4，即得匹伐他汀钙薄膜衣片。包装：将检验合格的匹伐他汀钙薄膜衣片装瓶保存。（二） 项目的目的和意义心血管疾病是一类严重危害人类健康的疾病。随着医药科学的不断发展，人们认识到胆固醇、脂肪等是发生心血管疾病的基本病因，高血脂(表现为甘油三酯及低密度脂蛋白升高，高密度脂蛋白下降等)是发生冠心病及高血压的主要危险因素。流行病学调查显示，西方发达国家中老年人的高血脂症发病率高达60%，我国高脂血症的患病率也在7以上，且随着人民生活水平的日益提高以及工作节奏的不断加快而呈上升态势。总体趋

6、势是北方大于南方，城市大于农村。目前，我国约有高血脂症患者9000万人，其中约有3600万的患者在使用降脂药物。此外，约有46万冠心病病人需要进行控制血脂的治疗，还有大量儿童肥胖症、脂肪肝、糖尿病、脑卒中的病人血脂水平偏高需要得到良好的控制。因此，血脂调节药的开发成为防治心血管疾病的研究重点。自20世纪80年代末开始，降血脂药物大量推出，其中他汀类药物受到人们好评，其临床疗效优于其它各类调节血脂药物。最近英国高血压学会认为，他汀类药物能有效地防治心血管疾病，已成为预防和治疗心血管疾病最重要的药物。专家认为调脂疗法将成为21世纪预防心血管疾病的主要方法。降血脂药匹伐他汀是由日本日产化学工业株式会

7、社与兴和株式会社共同开发的第三代他汀类药物，于2003 年7 月在日本注册上市，在其他国家进行临床试验。 匹伐他汀钙是强效的3-羟基-3甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，具有显著降低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、甘油三酯(TG) 和升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的作用，其药代动力学特征优良，毒性低，安全性和耐受性良好。2004年是他汀类药品全面挺进的年代，特别是辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀三大品种共同进入16个城市样本医院终端畅销药200强之中，首开调脂市场史之先河。2005年19月，国内典型城市样本医院他汀类的购药金额已占调血脂全国市场的76.46。匹伐他汀钙具有优异

8、的调脂作用和更高的安全性及较其他他汀类降脂药用药量少的优势，且其在我国尚未进口，也没有国内厂家获准生产，若成功开发上市该产品，不仅可提升江西省及某药业的医药科技水平，同时也将在巨大的市场中占领一席之地，带来巨大的经济效益。（三）相关技术领域国内外发展现状、趋势降低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、甘油三酯(TG) 和升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)通常是治疗和预防冠心病、高血压的最重要方法。冠心病的一级和二级预防研究结果表明，不考虑最初绝对危险，他汀类药物治疗可使患者相对危险性降低23%37%。对于高危冠心病患者来说，降低相对危险可使绝对危险得到更大的降低，而对于低危冠心病患者此作用则较弱。

9、例如，斯堪的纳维亚辛伐他汀生存研究(4S) 中，LDL-C 重度升高的冠心病患者的绝对危险降低程度(8.5%)是得克萨斯冠状动脉粥样硬化预防研究(AFCAPS/TexCAPS)中轻至重度LDL-C 升高合并冠心病人群的4倍，这证实了高危冠心病患者能在降低冠心病发病率和病死率方面获得最大益处。他汀类药物是目前降低LDL-C 的最有效药物，与其他降脂药物相比具有良好的耐受性和依从性。他汀类药物在降低LDL-C方面有一定的治疗效果预见性，不同他汀类药物间的疗效可直接进行比较，如氟伐他汀降低LDL-C的幅度为20%25%，而阿托伐他汀降低LDL-C的幅度为39%60%。同样，所有他汀类药物的剂量效应也

10、是可预见的，如给予2 倍剂量则可使LDL-C 进一步降低7%。各种族、不同年龄和性别均可很好地耐受他汀类药物。15年全球临床应用资料研究表明，他汀类药物具有较好的安全性。尽管人们对他汀类药物的潜在不良反应极为关注，但研究表明，他汀类药物与其他降脂药物相比，其长期治疗的撤药率较低，依从性较好。研究表明，他汀类药物的疗效与剂量有关，建议在初始治疗时即采用有效剂量，如果起始剂量较低，而后逐步增加剂量也可使LDL-C达到目标值。他汀类药物共同的作用机制是都属于3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，目前在世界广泛应用的主要有：洛伐他汀(lovastatin)，普伐他汀(prava

11、statin)，辛伐他汀(simvastatin)，氟伐他汀(fluvastatin)和阿托伐他汀(atorvastatin)。而近期由KoWa公司开发的新型他汀类药物匹伐他汀钙，因其良好的降胆固醇作用而被称为“超级他汀类药物”(Superstatin)。在日本人群中的试验表明，匹伐他汀钙具有显著降低低密度脂蛋白胆固醇效应，其作用与阿托伐他汀相似，而强于其他他汀类药物。专家预言，该药与AstraZeneca 公司的另一种超级他汀罗伐他汀（rosuvastatin）将成为未来几年内引领他汀类药物市场的两种主要药物。匹伐他汀因用量微小但疗效极好而被药学界看成是一款“超级他汀”产品，其已被列为全球1

12、8种销售潜力最大的新药，预计到2008年的销售额可超过30亿美元，因此匹伐他汀也被形象地称为第三代他汀中的“重磅炸弹”，发展前景十分广阔。因此，本项目的开发和产业化对某药业有限公司的可持续发展，对进一步提升本公司税利水平有重要的意义，对促进地方经济的成长和可持续发展也有一定的作用，对满足人们的用药需求也有重要的社会意义！（四）项目申请单位、主要合作申请单位及项目主要负责人的基本情况1、申请单位基本情况：企业名称：某药业有限公司注册地址：某市高新技术开发区火炬大街31号通信地址：某市 注册时间：二00二年四月三日注册资金：贰仟肆佰万元企业经营范围：化学原料药、粉针剂、片剂、硬胶囊剂、颗粒剂、口服

13、液、糖浆剂、合剂、酊剂、丸剂、生产、阿克他利原料药。有机肥生产；销售。企业类型：有限责任公司企业营业执照见附件2 企业人员及开发能力2.1 企业人员2.1.1 企业法定代表人某，董事长，高级经济师，北京大学在读EMBA硕士研究生。1982年毕业于某师范学校后分配到向塘二中任教，1984年12月进入某双环实业股份有限公司，1993年创建某制药有限公司，一直从事中药生产、科研、经营、管理工作。1992年至今一直从事中药生产、科研、经营、管理工作，了解中药行业政策及市场行情，在工作中有很强的创新意识和开拓能力。2.1.2 企业人员现有职工3500人，其中高级职称技术人员28人，大专以上人员2500人

14、，占职工总数的71.4%，平均年龄33岁，年龄结构老中青相结合，梯队合理。管理人员350人，技术开发50人。2.2 企业开发能力本企业拥有一大批专业技术人员，其中博导2名，博士8名、硕士10名，高级技术人员20名，大专以上人员占员工总人数的70%。本企业研发中心分别为“江西省非处方中药工程技术研究中心”和“省级企业技术中心”，2004年1月被国家人事部正式批准设立“博士后工作站”。目前本企业制定了以知识产权保护为重点的工作思路，遵循行业规律，挖掘和引导客户需求，重点以自主开发为主，创仿结合，研制具有自主知识产权、以专利技术为核心的新药，培育以药品制造技术和质量控制技术为核心的研究技术，增强企业

15、核心竞争力，由产品结构调整，逐步发展为产品层次提升，形成企业产品结构的金字塔。公司每年划拨当年销售收入的5%以上作为新产品的研发费用。研发范围覆盖中药、化学药、保健品，研发内容涉及应用开发研究和基础研究。采用科学的科技激励机制，以研究项目为载体，以经济为扭带，以激励机制为核心，形成网络化研究体系，让知识参与分配；在努力自主开发新药的同时，研发部十分重视加强横向联系，与国内外著名高校和科研院所建立了良好的合作关系，聘请行业内外的高层科研人员，以项目为纽带，实施研究协作，拓展研究领域的深度和广度；目前本企业已经得到国家九五攻关、“863”计划、“十五国家科技攻关课题”、国家计委中药产业专项、国家自

16、然科学基金等项目资助。目前，新药在研品种10余个，多个新药已进入期临床试验，建立了GAP种植（养殖）及深加工研究平台、工业制造事业平台、战略品种的基础研究平台。3 企业管理情况3.1 企业经营管理本企业实行董事会领导下的总经理负责制，企业自主经营、自负盈亏。公司在业务经营、劳动管理、财务收支等方面享有独立自主权。总经理由董事会公开招聘，择优录用。科研、生产、营销及管理负责人员由总经理选聘，根据人员能力、培训程度实行轮岗制；其他人员则根据岗位需要实行合同聘用制。企业内部实行灵活的上岗机制，制订了详细的岗位责任制，各岗位均确定合理的计划目标，并作为升迁的主要考核指标。工资采用年薪制，由基本工资、月

17、奖和年终效益奖组成，根据不同的岗位，制定不同的年薪工资，并按工作业绩进行人员奖励。企业设立独立的财务核算部门，制定严格的财务管理制度，建立健全各项帐目，并按期编制资金平衡表或资产负债表。2002年“某”商标被国家工商管理局认定为驰名商标。3.2 技术和质量保证体系本公司设有研发事业部，研发事业部下设四个中心项目管理中心、研究中心、GAP中心、工程中心。项目管理中心主要负责新药立项、科技项目申报、专利申请、注册、研究项目临床研究等；研究中心主要负责新产品的研究开发，中心实验室面积达1000平方米，拥有包括HPLC（制备型和分析型）、GC、LC-MS、GC-MS、UV、IR、AAS等大型科研精密仪

18、器50余台，建立了新技术、新剂型、新标准的技术平台和系统；工程中心主要负责新药研发过程中试研究，工程中心实验室面积达1000平方米，拥有装备精良的中试设备，超微粉碎机、超临界萃取器、膜分离设备、热风循环干燥机、真空干燥机、沸腾干燥机、喷雾干燥机、一步制粒机等,集小试、中试研究为一体，片剂、胶囊、颗粒剂、注射剂、口服液、软胶囊等十三个配套剂型，符合GMP条件的中试设备俱全，名列国内同行业之首。本公司拥有一批专门从事新药研究开发的中高级专业技术人员和博士、硕士研究生，并已聘请国内外一批专家学者任技术顾问，在技术上有保障。3.3 营销体系建设我公司经过十几年的发展，已经建立起强大、完善的营销网络，拥

19、有营销人员3000余名，目前已在中国内陆除西藏自治区外的所有省辖市（区）建立9大销售区，63个营销分支机构，覆盖了90%以上的县级市场；与60家大型、3000家二级医药商业公司建立了长期合作；与全国多家物流公司合作；在全国范围内选出5000家客户为某特约经销商，与国内几家大型中药企业及香港、台湾、日本、韩国、新加坡等地中药材经销商建立了业务关系，形成了较完善的销售网络。3.4 企业产权情况本企业由某集团医药科研营销有限公司和某集团有限公司分别出资共同组建，企业产权明晰。某集团有限公司与中国工商银行江西分行，中国农业银行某县支行等金融机构之间建立了较为稳定的信贷关系，被授予AAA信用单位，授信额

20、度达2亿元人民币。4 企业发展思路本企业按照医药产业链全方位打造“医药工业、药材及饮片、医药商业”三大事业平台的发展战略，企业将始终坚持以科技为先导，以市场为中心的发展思路，按市场经济规律经营。从企业每年产生的收益中，设立专门的科研开发基金，加大科研资金投入力度，并创造条件，吸引科技人才，根据企业和市场需求，开发新品种，开发中药材深加工产品，不断推出高新技术产品，实现企业经济效益和社会效益的增长。在企业组织方面，根据现代企业发展模式，对企业开发、生产、营销的布局，调整到“两头大，中间小”的哑铃型生产经营模式，即在企业内部强化开发研究部门和市场开拓部门，在生产上采用社会化分工协作，同时充分利用某

21、集团品牌、资金、管理方面的优势，采用现代高新技术，进行药新产品研发，形成科、工、贸、农一体化，产、供、销一条龙的中药产业企业。5、主要负责人基本情况杨甫传，男，1972年生，中国协和医科大学-中国医学科学院药用植物研究所药学博士。有多年的中西药研发和制药企业工作和管理经验，主要研究方向为西药药剂学和中药。主要工作经历包括：沈阳药科大学学习期间，协助完成新辅料甲壳胺在速释、缓释及作为崩解剂在药物制剂中的应用；就职于中国医学科学院中国协和医科大学药用植物研究所新药研究中心期间，完成金森脑泰冻干粉、胚芽滋补胶囊、血塞通冻干粉、抗癌药F09口服液、原生痛胶囊、更年爽胶囊、ACCVIII感冒胶囊、ACC

22、VII感冒胶囊、红景天口服液、脉络通滴丸等多类中药新药的制剂研究；担任荣昌制药北京研究院药学室主任期间，从事医药企业的科研管理工作，并作为项目负责人，完成银杏叶片、小儿布洛芬栓、硝酸咪康唑栓的仿制，完成复方法莫替丁咀嚼片的投产，以及小儿腹泻贴脐片的临床前研究。近期主要论文著作有：1. 杨甫传等，毛细管气相色谱法测定生物样品中广藿香醇的含量。第七届全国中药及天然药物研讨会论文集，2003年10月，济南。2. 杨甫传等，毛细管气相色谱法研究霍香醇在大鼠体内的药代动力学。广西师范大学学报（自然科学版），2003年第五期。3. 杨甫传等，广藿香醇及广藿香油中广藿香醇在大鼠体内药物动力学比较。药学学报，

23、2004年第9期。4. 杨甫传等，Determination of picroside II in dog plasma by HPLC and its application in pharmacokinetics study。Biomedical Chromatography，2005年第4期。（五）有关本项目的现有工作基础和支撑条件目前，我们已完成本课题临床前研究（包括药学、药理、毒理学）的研究，获临床研究批件。本项目在研制进程中，由专业高级技术人员杨甫传博士担任项目负责人，已投入的研究资金为40万，将继续投入295万进行临床研究及产业化开发，某药业已建立设备先进的中试车间和质量检测中心

24、。拥有CO2超临界萃取萃取、微粉粉碎、膜分离、喷雾干燥、一步制粒机、薄膜包衣等中试设备，高效液相色谱仪、薄层扫描仪、气相色谱仪等分析仪器；大生产方面，公司现有的粉针、片剂、胶囊剂、颗粒剂（固体车间）、口服液、糖浆剂、合剂、酊剂（口服液车间）、丸剂车间、原料合成车间等九大剂型五个车间已全部通过国家食品药品监督管理局组织的GMP认证，生产的车间占地面积达18000m2，并拥有国内先进的固体制剂生产流水线，能够有效保证匹伐他汀钙片的产业化生产。我公司经过十余年的发展，已经建立起强大、完善的营销网络，拥有营销人员3000余名，目前已在中国内陆除西藏自治区外的所有省辖市（区）建立9大销售区，63个营销分

25、支机构，覆盖了90%以上的县级市场；与60家大型、3000家二级医药商业公司建立了长期合作；与全国多家物流公司合作；在全国范围内选出5000家客户为某特约经销商，有足够的能力将本项目推广上市。公司现有检测设备及中试、大生产设备设备名称台数设备型号生产厂家LC-MS1Waters ZQWaters制备HPLC1Waters PL400WatersHPLC1Waters 600WatersHPLC3Agilent 1100AgilentGC-MS1Agilent 5973ELSD检测器1紫外1PE红外1Avatar 3300Nicolet薄层扫描1Camma原子吸收1PE700PE微波消解系统1E

26、THOS DMilestone溶出仪自动取样系统1RZQ-8C天津市天大天发科技有限公司喷雾干燥1SODA16型上海大川原设备有限公司中药粉类真空灭菌器1XG1-UFH-0.8山东新华医疗器械公司中药原料切颗粒机1MPG-15型上海敏杰机械公司强制式混合机1CH-180VI型江阴宏达机械制造公司槽式混合机1CH-100型江阴宏达机械制造公司压片机1ZPY18型上海灵峰机械制造公司超高温瞬间灭菌机1RP6L20浙江象山江中轻工机械公司高效沸腾干燥机1GFG-200常州震华干燥设备公司热风循环干燥箱2RXH-1南京长江制药装备公司百级干热灭菌烘箱1DMH-非标南京长江机械制造公司高速管式离心机1G

27、Q-75B上海知正离心机有限公司多功能提取设备机组(自控)1常熟市医药化工设备总厂真空干燥箱2FZG-15常州范群干燥设备公司微型铝塑包装机1DPP-130C江南包装机械厂超临界提取设备1南通华安超临界提取设备公司超微粉碎机1南京天萃超微粉碎设备公司薄膜包衣机1BG-10温州小伦包衣喷雾干燥机1常州范群干燥设备公司压片机1ZP-7常州旺群软胶囊生产线1RG0.8-110A浙江富昌机械有限公司箱式微波真空干燥机1HWZ2-B天水华圆制药设备科技有限责任公司多功能药用试验机1ZYS上海辰环机械制造有限公司中试微波逆流提取1WNT-9天水华圆制药设备科技有限责任公司二、项目实施方案（一）项目达到的目

28、标及考核的主要技术经济指标（含知识产权、技术标准）项目达到的目标：通过完成临床研究获取新药证书和生产批件，实现匹伐他汀钙及片剂的产业化生产和销售。主要技术指标：1、 完成中试、试生产工艺技术研究和开发，并正式生产出合格产品；2、 建立、完善质量控制标准，并予以充分验证，使之能够保证产品的品质；3、 设计并实施临床研究方案，完成临床研究；4、 申请注册并获得新药证书及生产批件；5、 产品上市销售。主要经济指标：开发新增预算投入295万元，投入生产第1年预计销售额大于1000万元。（二）项目的主要研究（开发）内容项目的主要内容：本项目已获临床批件，将按化学药3.1类新药的GCP要求进行临床研究包括

29、临床试验方案设计、临床试验药物的制备、实施、记录报告、质量保证、统计分析与数据处理、资料保存、试验结果的报告等；通过完成临床研究并申报注册获取匹伐他汀钙及片剂的新药证书及生产批件；在实验室研究的基础上进行中试研究，实现匹伐他汀钙原料及片剂由实验室研究向产业化大生产的研究开发；实现匹伐他汀钙及片剂的产业化生产和质量控制；产品上市推广、销售。（三）试验（开发）规模及地点规模：预计上市第1年生产420万粒，形成产值1000万。地点：本公司。（四）主要技术关键及创新点1、主要技术关键：（1）主要从匹伐他汀钙及片剂的中试及试生产工艺的研究和开发； （2）质量控制方法的建立；（3）临床研究方案的建立和实施

30、。2、创新点：（1）国内尚无本品，研究开发匹伐他汀钙及其制剂在国内属首创；（2）匹伐他汀钙给国内患者带来新的更好的治疗方法，提高患者的用药顺应性；（3）新的不同于国外专利的原料合成工艺路线：本合成路线设计合理，工艺路线简结，原料易得，反应过程中不使用剧毒和污染严重的试剂，中间体后处理简单，合成总收率。本条路线具有成本低，收率高，易于纯化的优点；（4）设计了新处方（按企业的实际可申请专利保护）；（5）新的原料及片剂质量控制标准，可控性强且易操作；（6）针对中国人的特点及临床用药习惯，制定新的临床研究设计方案。（五）实施方案（含技术路线、工艺流程及技术关键的解决方案）1、匹伐他汀钙的技术路线如下：

31、2、匹伐他汀钙片的技术路线如下：处方：匹伐他汀钙1.000g预胶化淀粉22g微晶纤维素50g羧甲基淀粉钠6g5聚维酮K30（70乙醇）适量硬脂酸镁1g新菲尔2g乙醇适量制成1000片3、质量研究（1）原料质量研究：性状：外观色泽、溶解度、熔点、比旋度鉴别：有机氟化物鉴别、钙的鉴别、紫外分光光谱法、红外吸收光谱法、HPLC法检查：水分、干燥失重、pH、钙、含氟量测定、炽灼残渣检查、重金属检查、氯化物检查、有关物质检查采用HPLC法：色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶柱。流动相：乙腈（含0.09的乙酸）-水（含0.4的乙酸和0.1的三乙胺）为流动相；洗脱梯度：024min流动相比例为乙腈（含0.09的乙酸）：水（含0.4的乙酸和0.1的三乙胺）36：64，2465min为梯