畜禽产品中有害物质形成原理与控制途径研究.docx

1、畜禽产品中有害物质形成原理与控制途径研究项目名称：畜禽产品中有害物质形成原理与控制途径研究首席科学家：袁宗辉 华中农业大学起止年限：2009.1至2013.8依托部门：教育部一、研究内容1拟解决的关键科学问题项目围绕畜禽产品中有害物质控制目标，以养殖业大量使用的饲料药物添加剂喹噁啉类抗生素和严重引起污染饲料的单端孢霉烯族毒素为代表化合物，以国内养殖量和消费量最大的猪和鸡为代表动物，拟研究解决以下关键科学问题：（1）畜禽产品中有害物质的化学本质及形成机制。（2）有害物质的毒害作用及作用机理。（3）有害物质在畜禽产品中的残留规律。通过上述三个关键科学问题的解决，阐明畜禽产品中有害物质控制的对象、科

2、学依据和技术途径。2主要研究内容为解决上述三个科学问题，项目开展以下四方面研究：（1）受试化合物在畜禽体内的代谢研究运用现代分析化学等技术，研究受试物在猪、鸡体内的代谢途径，主要代谢物、毒性化合物和残留标志物的特征和定性、定量分析方法；运用生物化学和分子生物学技术，研究受试物在猪、鸡体内代谢的关键酶（如CYP450）的功能、结构及表达调控，从而阐明畜禽产品中有害物质的化学本质和形成机理，为有害物质的控制提供靶标和手段。（2）畜禽产品中有害物质的毒害研究运用毒理基因组学技术和实验动物模型，研究受试物及其毒性化合物的系统毒性、毒代动力学、遗传毒性以及与体内大分子的相互作用；运用代谢组学技术，研究动

3、物的内源性代谢对有害物质毒作用的反应，从整体、细胞和分子水平揭示畜禽产品中有害物质的“害”的本质及特征，提出有害物质控制的安全标准。（3）畜禽产品中有害物质的消长规律研究采用药物动力学技术，研究受试物在猪、鸡体内的吸收、分布和消除的动力学过程，畜禽产品中有害物质残留的动态过程，以及药物、动物和饲养管理条件等因素的影响，建立有害物质残留的生理模拟和群体预测模型，阐明畜禽产品中有害物质消除原理和控制技术。（4）有害物质从饲料到畜禽产品中残留的传递规律研究运用分子生物学技术，研究镰刀菌污染饲料、单端孢霉烯族毒素的形成过程、饲料储存加工对毒素形态和数量的影响，揭示饲料污染与畜禽产品中有害物质残留的关系

4、，提出有害物质从饲料污染到产品残留的关键环节。二、预期目标1总体目标项目着眼于畜禽产品安全和养殖业健康发展的国家重大需求，围绕畜禽产品中有害物质控制的总目标，开展外源化合物在畜禽体内的代谢、畜禽产品中有害物质的毒作用及其机理和在畜禽产品内外的动态过程等研究，解决畜禽产品中有害物质的化学本质及形成机制、毒害作用及其机理以及它们在畜禽产品中的残留规律等关键科学问题，为外源化合物在畜禽产品的安全标准制定和有害物质控制提供理论依据和技术支撑。项目将建立起畜禽产品中有害物质基础研究的平台，培养一批能够独立从事相关领域高水平基础研究的人才，形成一支具有团结协作精神、国内水平一流、能积极参与国际竞争的研究队

5、伍，从而提升我国在世界畜禽产品安全基础研究领域的水平和地位，增强我国养殖业的自主创新能力。2五年预期目标项目以乙酰甲喹、喹烯酮、喹赛多、脱氧雪腐镰刀菌烯醇、T-2毒素等为主要受试化合物，将研究发现它们的新的代谢物3040个（占可能的代谢物60%），鉴别主要代谢物1520个，获得有毒化合物和残留标志物等关键代谢物68个；建立相关定性定量检测方法1015种；揭示它们在猪、鸡的代谢途径和猪、鸡23种关键代谢酶的功能；阐明猪、鸡产品中23种有害物质的化学本质和形成机理。揭示上述化合物的毒害作用，阐明喹乙醇和脱氧雪腐镰刀菌烯醇等毒作用的细胞和分子机制，系统评价乙酰甲喹、喹烯酮、喹赛多、脱氧雪腐镰刀菌烯醇

6、等在猪、鸡产品中的安全性。揭示上述化合物在畜禽体内外的动力学过程，阐明新发现的35种残留标志物在猪、鸡产品中的消长规律，提出预测它们在猪、鸡产品中动态规律的生理模型23种、群体模型34种。构建畜禽产品中有害物质基础研究的平台。培养研究生150名，学术带头人1012人，形成一支在国际上有重要影响、从事畜禽产品安全基础研究的队伍。发表SCI论文150篇以上。其中，在影响因子大于10的刊物发表810篇，在兽医、毒理、食品和分析化学等领域的主流刊物发表2030篇；出版专著23部。在受试化合物的残留标志物及毒性化合物及其检测技术等方面，申请发明专利2530项，申报国家/行业标准20项以上。三、研究方案1

7、学术思想畜禽产品中的有害物质可能是外源化合物本身，也可能是其代谢物。为明确有害物质的化学本质及其形成机理，就必须系统地研究受试化合物在畜禽体内的代谢以及关键代谢酶的功能，鉴定它们的主要代谢物、毒性化合物和在畜禽产品中残留的标志物，建立相应检测分析方法，为畜禽产品中有害物质的控制提供靶标和手段。畜禽产品中残留的外来物质（外源化合物或其代谢物）是否有害，毒害的性质和特点如何？要回答这些问题，需要开展外源化合物的毒理学、毒代动力学和代谢组学等研究，对它们进行全面、系统的安全性评价，从整体、细胞和分子水平揭示畜禽产品中有害物质的毒害作用及其机理。这些研究是畜禽产品中有害物质安全标准制订和控制措施建立的

8、科学基础。畜禽产品中有害物质的消长有何规律，其从饲料污染到畜禽产品残留的传递规律如何？只有开展有害物质在畜禽体内的动态过程、在畜禽产品中的残留规律、从饲料污染到畜禽产品的传递过程等研究，才能回答这些问题，才能提出畜禽产品中有害物质控制的关键环节和途径。喹噁啉类是我国养殖业大量使用的饲料药物添加剂。其中，乙酰甲喹、喹烯酮和喹赛多因缺乏完整的毒理、代谢和残留资料，尚未进行安全性评价，没有建立起食品安全标准等控制技术。单端孢霉烯族毒素是污染我国饲料的主要霉菌毒素，脱氧雪腐镰刀菌烯醇和T-2毒素等的毒作用机理不明，它们在畜禽体内的代谢转化、在畜禽产品中的残留、从饲料到畜禽产品的传递等方面的研究少，尚不

9、能确定它们在畜禽产品中的有害物质及其控制的技术途径。猪和鸡是我国养殖量和消费量最大的动物。因此，项目选择喹噁啉类和镰刀菌毒素中的一些重要物质为受试的代表化合物，猪和鸡代表畜禽。2技术途径项目的主要技术途径有二：运用现代系统生物学技术，研究受试化合物的毒害作用和动物内源性代谢的应答特征，受试化合物在猪、鸡体内代谢的关键酶的功能、结构及基因表达调控，饲料中单端孢霉烯族毒素的产生和累积，从而从生物学角度阐明畜禽产品中有害物质的毒害作用及其机理、有害物质在畜禽体内外的形成机制等科学问题。以药代动力学整合现代分析化学技术，研究受试物在猪、鸡体内的代谢途径，主要代谢物、毒性化合物和残留标志物的性质、体内过

10、程和在畜禽产品中的消长规律，有害物质从饲料污染到产品残留的传递规律，从化学与生物学相结合的角度阐明畜禽产品中有害物质的化学本质及特征、在畜禽产品中的残留规律等科学问题。 3取得重大突破的可行性分析项目具有坚实的前期工作基础、良好的实验条件、优势互补的研究队伍， 所研究的问题是国家重大需求，具有取得重大突破的良好机遇。（1）坚实的前期工作基础：项目组长期从事毒理、药代动力学、兽药残留、代谢组学、蛋白质及酶、毒物污染与控制等方面研究，取得了一批有影响的成果。特别是20世纪90年代以来，国家启动的一批兽药残留研究课题，使项目组对有害残留基础研究的学术思想日益成熟，找准了深入研究的科学问题。（2）优势

11、互补的优秀的研究队伍：项目整合了国内在毒理学、代谢组学、代谢动力学、分子生物学等方面的优秀人才。这些人在国内外受过严格、正规的训练，成绩突出，多人在Cell，Nat Biotech，Mol Syst Biol，PNAS等国际一流刊物上发表过论文。许多人已成为相关领域的学科带头人，与国外有着长期、广泛、深入、富有成果的合作与交流，为项目奠定了坚实的国际合作基础。（3）近年涌现出的系统生物学方法，为项目提供了新的研究思路和强大的技术支撑。（4）良好的实验条件与设施：基于项目组前期良好的工作基础，国家近年分别在华中农业大学、中国农业大学、华南农业大学等单位建立国家兽药残留基准实验室（2004）、国家

12、兽药安全评价实验室（2007）及评价中心（2001）、农业部食品安全评价重点开放实验室（2002）。这些实验室拥有从事毒理学、分子生物学、药代动力学等研究所需的仪器设备及条件。项目其他参加单位拥有从事代谢组学等研究的仪器设备。（5）具有取得突破的重要机遇：畜禽产品安全是国家公共安全的重要组成部分。畜禽产品中的有害物质危害人体健康，危及社会稳定，制约养殖业、食品加工业和内外贸易的发展应受到国家和社会各界的重视和支持。由于经济基础、科技水平和消费习惯等因素影响，中国的养殖业在养殖模式、动物品种、用药习惯和污染发生等方面具有自己的特点。例如，猪产品的消费量，在国内大、国外小，因而在国外相关的基础研究

13、较少。受试化合物喹噁啉类和单端孢霉烯族毒素在猪、鸡的毒理、代谢、残留以及与食品安全的关系等方面，目前在国内外都不清楚。这些不仅决定了本项目的研究重点，而且也提供了取得重大突破的机遇。4创新点项目围绕畜禽产品安全这一事关国计民生的大事，研究解决畜禽产品中有害物质控制密切相关的代谢、毒害和残留等关键科学问题，符合国家重大需求。喹噁啉类和单端孢霉烯族毒素的毒作用及其机理，它们在畜禽特别是猪、鸡体内的代谢和在畜禽产品中的残留规律，国内外迄今研究少，以这两类化合物为代表化合物展开研究，具有原始创新性和取得重大突破的可能性。主要创新点如下：（1）采用自上而下的系统生物学新技术，整合毒理学、药代动力学和分析

14、化学，首次从生物学和化学两个角度揭示畜禽产品中有害物质的本质及特征、体内外动态规律。特别是，以化合物代谢的关键酶细胞色素P450为节点，探讨内、外源性化合物代谢的异同，并阐明外源化合物的代谢与毒害、代谢与残留的关系。这克服了过去零敲碎打的研究方式，是项目研究思路的创新。（2）发现两类受试物中一些主要化合物在猪、鸡体内的代谢途径，主要代谢物、毒性化合物和残留标志物以及它们的化学特征；发明这些关键化合物的定性、定量分析方法和检测技术，为畜禽产品中这两类物质的控制提供靶标和手段。（3）全面揭示主要受试化合物的毒作用的性质、规律、靶点和生物标志物，系统评价它们在畜禽产品中的安全性，为畜禽产品中这两类物

15、质安全标准的建立提供科学依据。（4）建立猪、鸡的代谢组学平台，外源化合物在畜禽的代谢及表征平台，畜禽产品中有害物质模拟与预测平台，将为畜禽产品中有害物质控制的研究奠定持续、深入的基础。（5）通过代谢、结构鉴定和毒害作用等研究，发现喹噁啉类和单端孢霉烯族及其代谢物的构-效关系及其影响因素，为喹噁啉类新兽药和镰刀菌颉抗剂的研制开发提供了科技基础。5.课题设置为控制畜禽产品中有害物质，项目围绕有害物质的化学本质及形成机制、毒害作用及其机理、在畜禽产品中残留规律等三个科学问题，以喹噁啉类和镰刀菌毒素中一些重要的化合物为受试物，以猪和鸡代表畜禽，共设六个课题展开系统、深入的研究。课题一、受试化合物在畜禽

16、体内的代谢研究以猪、鸡等动物及其肝脏、肝细胞微粒体等为实验系统，运用现代分析化学手段，研究乙酰甲喹、喹烯酮、喹赛多、脱氧雪腐镰刀菌烯醇、T-2毒素等受试物的代谢途径，主要代谢物的结构和理化性质；结合课题三和五，确定受试物的毒性化合物和残留标志物；利用项目组的技术优势，建立它们的定性定量分析方法，为其他课题提供分析方法和检测手段。研究内容：1）受试物的代谢途径研究：建立猪、鸡等动物的代谢系统，利用色谱、质谱以及多仪联用系统等技术，研究受试物及其放射性标记物在动物体内代谢的过程和全貌，分离、筛选代谢物，鉴定出主要代谢物。研究主要代谢物产生的条件和影响因素，揭示关键环节及规律。结合课题三和五，发现受

17、试物在畜禽产品中的毒性化合物和残留标志物。2）受试物主要及特征代谢物的性质研究：分离和纯化主要代谢物、毒性化合物和残留标志物，运用光谱、色谱、质谱和元素分析等技术，结合同系物、功能团分析等方法，确定它们的结构和分子量。系统研究这些化合物的理化常数、油水分配系数、解离度、立体异构现象等性质，并通过标准品比对或化学合成等方法对它们的化学本质及特征予以确证。采用化学或生物合成法，制备它们的标准品，制订质量标准。3）受试物特征代谢物的分析方法研究：畜禽产品中的有害物质，一般为痕量（g/kg）或超痕量（ng/kg，甚至pg/kg）水平，有的游离，有的与体内物质结合，还受复杂基质中内、外源性化合物的干扰。

18、有鉴于此，本节针对毒性化合物和残留标志物的结构、性质、在畜禽产品中的特点以及基质的干扰，研究高效的样品预处理技术，特别是选择性分离、富集技术和多柱、多模式技术集成的纯化方法；建立以色谱为核心、色-质联用，特别是超高效液相色谱(UPLC)与飞行时间质谱（TOF-MS）联用的特异、灵敏、准确的定性、定量分析方法。同时，结合免疫学和生物芯片等技术，建立高灵敏、高分辨和高通量的无偏分析方法。研究目标：确定受试物在猪、鸡体内代谢的主要途径，发现它们的主要代谢物、毒性化合物和残留标志物；揭示主要代谢物、毒性化合物和残留标志物的化学本质和特征，建立它们的定性和定量分析方法；构建外源化合物在畜禽体内代谢研究的

19、技术平台。受试化合物在猪、鸡体内的代谢途径，主要代谢物、毒性化合物和残留标志物的发现，这些化合物的定性、定量检测方法的发明是本课题的创新点。五年内发表SCI论文25篇，其中在分析化学、食品等学科的主流杂志上发表68篇；申请发明专利1012项，制订国家标准810项。承担单位：中国农业大学。课题负责人：张素霞。经费比例：占总经费15%。课题二、受试化合物在畜禽代谢的关键酶的功能及结构研究从基因克隆出发，以功能鉴定为重点，研究猪和鸡体内在喹噁啉类和单端孢霉烯族毒素代谢中起关键作用的P450的序列特征、多态性与组织分布、底物特异性、基因表达调控以及结构与功能的关系，阐明畜禽产品中有害物质的形成（课题一

20、）和残留（课题五）的分子基础；结合课题三，揭示P450在有害物质的毒害中所起的关键作用；结合课题四，探讨内、外源性化合物代谢的关联点。研究内容：1）猪和鸡参与受试物代谢的P450的确定及基因多态性研究：从受试物处理的猪、鸡的肝脏提取RNA，采用全基因组芯片（Affymetrix公司）研究基因表达的差异，从基因组规模初步确定涉及受试物代谢的相关P450。根据受试物的化学结构和代谢途径，结合人和鼠P450等相关研究结果，预测受试物在猪、鸡体内代谢的关键酶。运用RT-PCR方法，分析关键P450基因cDNA序列的种属差异及组织分布。利用单链构象多态性分析等技术，研究酶基因的多态性。2）关键P450的

21、底物特异性研究：采用基因异体表达技术或 RNAi技术，建立关键P450的哺乳动物或昆虫细胞表达系统，用重组酶系或基因敲除的细胞系研究P450的底物特异性。以受试物为底物，模式底物（如乙氧香豆素等）或探针药物（如红霉素等）为对照，采用荧光光谱法等测定重组酶的活性，等温滴定量热法（ITC）测定重组酶与底物的结合力。3）关键P450的结构与功能研究：采用蛋白质沉降平衡试验及激光散射等技术鉴定重组蛋白的聚合状态。以人、鼠相关P450蛋白的晶体结构为基础，对重组酶的可能活性中心及相关区域的氨基酸残基进行定点突变，确定与功能直接相关的特定氨基酸残基位点，构建各种突变体，探讨P450的结构与功能的关系。选取

22、构象稳定均一的重组蛋白质进行结晶实验，了解其三维空间结构以指导功能研究。4）关键P450的表达调控研究：针对受试物代谢的关键P450酶，克隆酶基因5-上游启动子区的DNA序列，运用生物信息学软件和数据库分析启动子区序列可能的调控因子结合位点，构建相关调控因子的表达质粒，转染细胞（如HepG2），测定报告基因的活性，最终确定关键的调控因子。研究目标：确定喹噁啉类和单端孢霉烯族毒素在猪、鸡体内氧化代谢的关键酶，揭示代谢的机理；明确关键酶的组织分布、底物特异性和酶基因的表达调控机制；建立畜禽对外源化合物代谢转化的研究平台。五年内发表SCI论文30篇，其中在酶学和蛋白质化学等领域的主流杂志发表68篇，

23、申请专利35项。全面系统地开展喹噁啉类和单端孢霉烯族毒素在猪、鸡体内代谢的关键P450酶的结构和功能研究是本课题的创新点。承担单位：中国科学院动物研究所，华南农业大学。课题负责人：邓诣群。经费比例：占总经费13.6%。课题三、畜禽产品中有害物质的毒作用研究首先运用毒理学方法，研究乙酰甲喹、喹烯酮、喹赛多、脱氧雪腐镰刀菌烯醇等的毒害作用（尤其是致突变作用、致癌潜能和跨代毒性等）和毒代动力学，获得毒害作用的规律、靶组织（器官）、生化终点和毒性化合物；然后运用分子生物学技术，研究毒性化合物与靶组织中生物大分子的相互作用，结合课题四和课题一，从细胞和分子水平揭示受试物毒害的性质和机理。研究内容：1）受

24、试物的系统毒理研究：开展急性、亚慢性毒性、喂养致畸、两代（甚至三代）繁殖毒性等试验，必要时（参考遗传毒理的结果）进行长期毒理试验，研究受试物毒害作用出现的部位、时间、时程和剂量（特别是阈剂量）。单端孢霉烯族毒素重点研究其对神经、免疫、造血等毒性，喹噁啉类重点研究其肾上腺损害、水盐代谢紊乱及光敏毒性等。研究主要代谢物的单一或复合毒性及规律，发现毒性化合物。整合各项毒理学试验，确定受试物毒害的靶组织、靶细胞及其效应生物标志物，从整体、器官和细胞水平说明受试物的毒作用。2）受试物的毒代动力学研究：研究受试物及其主要代谢物和毒性化合物在实验动物及猪、鸡体内吸收、分布、代谢和排泄的毒物动力学过程及特点；

25、在此基础上，建立以生理学为基础的毒代-毒效动力学模型，确定毒性化合物在靶组织或靶位的浓度，探讨毒作用的规律（量-效关系、时-效关系）和影响因素，确定受试物的接触生物标志物（包括体内剂量标志物和靶剂量标志物）和安全浓度。3）受试物的遗传毒理研究：采用真核细胞（体细胞和生殖细胞）和原核细胞相组合的体内外系统，结合最新的同步多色荧光原位杂交技术和转基因突变动物模型，研究受试物及其毒性化合物的染色体畸变和基因突变作用，探讨量-效关系、时-效关系及其他影响因素。运用DNA操作等技术，研究在毒物作用下DNA的损伤与修复反应、全基因组DNA的甲基化状态，揭示毒物的遗传毒性分子机制，阐述基因突变的后果和毒物的

26、致癌潜能。4）受试物毒性化合物的分子毒理研究：针对系统毒理和遗传毒理提供的毒性化合物及其靶点，采取实时荧光定量PCR、RNase保护试验、差异显示PCR技术和cDNA微阵列杂交技术等高通量表达分析方法，研究毒性化合物对动物基因组和转录组的差异表达，揭示它们对mRNA表达谱的影响。运用蛋白质组学技术，研究毒性化合物对靶细胞蛋白质表达谱的影响，对差异表达的蛋白质进行有针对性的功能分析和鉴定，以探明毒物对蛋白质靶点起作用的效应生物标志物。研究在毒物作用下细胞内自由基产生、共价结合等对毒性的贡献，重点探讨基于Nrf2/AREs-HO-1氧化应激信号通路的毒作用机制，从而确定毒物的结构与其毒作用之间的关

27、系。结合课题四、二和一，在分子关系上定量、本质性地阐述毒害作用的机制。研究目标：从定性和定量两方面揭示受试物猪、鸡产品中有害物质的毒作用的性质、特点和规律，发现毒作用的部位、靶细胞和靶分子、暴露生物标志物和效应生物标志物，从整体、器官、细胞和分子水平揭示受试物的毒害机理，为受试物的危害评估和安全标准制定提供理论依据。喹噁啉类和单端孢霉烯族毒素毒害的性质、规律、靶点和生物标志物的发现是本课题的创新点。五年内发表SCI论文30篇，其中在兽医、毒理、食品等学科的主流杂志发表810篇；出版专著1部，申请发明专利3项，申报国家标准34项。承担单位：华中农业大学。课题负责人：袁宗辉。经费比例：占总经费24

28、.1%。课题四、有害物质引发动物应答的代谢组变化研究在建立大、小鼠和猪、鸡的代谢组学实验系统的基础上，运用课题组在代谢组学方面的基础和经验，研究动物及其主要脏器对乙酰甲喹、喹烯酮、脱氧雪腐镰刀菌烯醇等的内源性代谢应答反应，内源性代谢标志物的结构和性质，从生化和分子水平揭示受试物对动物内源性代谢物组的影响规律和可恢复性。同时，为课题二和课题三提供靶向研究的信息。研究内容：1）动物内源性代谢组学实验系统建立：采用代谢组学技术，研究不同种属、不同性别、不同生长发育期动物的内源性代谢物的指纹图谱。运用数理统计方法，确定种属、性别和年龄的代谢物组特征、代谢物的反馈调控作用、环境因素（如饲养管理条件）等对

29、内源性代谢的影响，探讨主要的内源性代谢物形成的关键过程和基本规律。2）动物对受试物毒作用的内源性代谢应答研究：采用核磁共振、高相液相色谱-质谱等技术和统计学方法，研究在受试物及其毒性化合物作用下动物的内源性代谢物变化的指纹图谱，内源性代谢物组发生变化的原因及影响因素，确定受试物对动物内源性代谢影响的动态规律及可恢复性。3）动物组织对受试物毒作用的内源性代谢应答研究：采用高分辨魔角旋转的固体核磁共振法，研究在受试物作用下动物的肝、肾、胃、肠、肾上腺、肌肉、脑等组织的内源性代谢物的指纹图谱。采用多变量图像识别方法，深入挖掘海量数据，揭示动物摄入毒素后有变化的代谢途径及其代谢标志物，分析它们的成因，

30、确定受试物对脏器代谢物组的影响及可恢复性。利用LC-DAD-SPE-CryoNMR- MS联仪系统和NMR-MS相关谱学技术，鉴定主要代谢标志物的结构和性质。建立受试物的专家模型系统，结合课题三共同揭示毒素作用的分子机制。预期目标：绘制大、小鼠和猪、鸡的内源性代谢的基本图谱，发现毒素影响内源性代谢的途径、部位及相关代谢标志物的结构和性质，揭示受试物对动物内源性代谢的影响规律及可恢复性；建立基于代谢组学的畜禽产品中有害物质研究的技术平台。五年内发表SCI论文20篇，申请发明专利23项。猪、鸡的内源性代谢图谱，受试物对猪、鸡的内源性代谢的影响，猪、鸡代谢组学平台的建立是本课题的创新之处。承担单位：

31、中国科学院武汉物理与数学研究所。课题负责人：王玉兰。经费比例：17.2。课题五、畜禽产品中有害物质的消长规律研究首先运用黑箱理论研究乙酰甲喹、喹烯酮、喹赛多、脱氧雪腐镰刀菌烯醇、T-2毒素等受试物及其残留标志物在猪、鸡的体内过程和消除规律，提出畜禽产品中有害物质的最高残留限量和休药期（产品弃用期）等标准，进而运用现代生理模拟和群体预测技术，研究猪、鸡的生理和群体因素对有害物质残留的影响，建立畜禽个体和群体内有害物质残留的预测模型。研究内容：1）受试物在猪和鸡的体内过程研究：研究受试物及其主要代谢物在猪、鸡吸收、分布、代谢、排泄的过程，探讨受试物和主要代谢物的体内动力学机制。研究受试物及其主要代

32、谢物在猪、鸡产品中残留的形态、数量、时间过程以及病理和饲养管理等因素的影响。2）受试物残留标志物在猪、鸡的体内过程研究：研究残留标志物的体内过程和在畜禽产品中的消长规律，建立不同条件下休药期计算模型。研究残留标志物在体液（血液、尿液）、体表组织（如皮、毛、趾甲）及可食性组织中的消除过程，揭示残留标志物的组织动力学与血液动力学、靶组织浓度与体表组织浓度之间的内在关系，建立畜禽产品中有害物质活体无损预测模型。3）畜禽产品中有害物质的生理模拟研究：通过在体和离体试验，测定并整合化合物的动力学及热力学、动物组织的生理生化等参数，构建以生理学为基础的有害物质残留的动力学模型。研究各个器官对动力学和组织残留的贡献，解决模型的灵敏性问题；研究个体内和个体间参数的变异原因，解决模型的不确定性，并通过动物实验进行全面考核。在此基础上，深入研究不同动物、不同组织和不同化合物残留的特点和趋同性，寻找类比因子，发展有害物质在动物组织间转移与转化，休药期在动物种内及种间、不同种类化合物之间外推的模拟技术。