SUPAC完整版.docx

1、SUPAC完整版SUPAC-完整版. 前言本指南结合并取代以下扩大生产和批准后变更（SUPAC）行业指南：（1）SUPAC-IR/MR：速释和缓控释固体口服制剂，生产设备附录，（2）SUPAC-SS:非无菌半固体口服制剂，生产设备附录2。本指南删除了两份指南都包括的生产设备清单，说明了参考工艺的类型。2013年4月1日，发布了SUPAC：生产设备附录指南草案。收到意见，并根据意见做了相应的变更。本SUPAC附录应与以下SUPAC行业指南3结合使用：（1）速释固体口服制剂-扩大生产和批准后变更：化学、生产和控制，体外溶出度检验，以及体外生物等效性文件，（2）SUPAC-MR：缓控释固体口服制剂扩

2、大生产和批准后变更：化学、生产和控制；体外溶出度检验，以及体外生物等效性文件，（3）SUPAC-SS:非无菌半固体口服制剂，扩大生产和批准后变更：化学、生产和控制；体外释放检验，以及体外生物等效性文件4。本SUPAC指南包含以下内容：（1）化学、生产和控制变更的级别；（2）针对每个变更级别推荐的化学、生产和控制检验；（3）针对每个变更级别推荐的体外溶出度和释放检验，和/或体外生物等效性检验；（4）推荐的支持新药申请和简略新药申请变更的文件。本SUPAC附录和SUPAC指南，旨在帮助生产商确定生产设备变更时，应向FDA提交哪些相关文件。FDA的指南文件，包括本指南，并未设定法律强制责任。相反，此

3、指南仅描述了当局目前对某一主题的想法，如果未引用特定的法律法规要求的话，应仅作为推荐。“应当”一词在指南中表示建议或推荐的做法，并非强制。. 背景SUPAC设备附录与具体的参考设备表格一起出版时，表格中的设备被误解为FDA的强制要求。FDA认为科技创新和技术进步是常态，对药物研发、生产以及质量保证尤为重要，所以我们担心这样的误解会阻碍生产技术的进步。因此，修订的SUPAC附录包括SUPAC设备的基本信息，不再包括具体的参考设备表格。本指南也包括说明参考工艺类型的变更。. 讨论本指南中的信息以单元操作的大类呈现。对于速释或缓控释固体口服制剂，大类包括混合、干燥、粒度减小/筛分、制粒、单位剂量、包

4、衣和印刷，以及软胶囊封装。对于非无菌半固体制剂，大类包括粒度减小和/或分离、混合、乳化、脱气、传送和包装。并提供了定义和分类。对于每种操作，设备按类（操作原理）和子类（设计特性）划分。子类中提供了设备类型的例子，但未注明具体的品牌信息。Note:2仅适用本指南，结合了两份指南的新文件将作为SUPAC附录。3我们定期更新指南。请查看FDA药品指南网页，确认使用的是最新版本的指南。http:/www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm 821 CFR 314.70.1.设备分类a.流

5、能研磨流能研磨子类没有活动部件，主要细分依据是：仓室，喷嘴和分级器的结构和/或形状。切向射流式环式/椭圆式对向射流式对向射流式（有动态分级器）流化床固定靶式移动靶式高压均质机b.冲击研磨冲击研磨的主要细分依据是：研磨头，腔室的研磨衬板（如果有）和分级器的结构。锤式空气喷扫装备常规锤式钉式/盘磨式笼式c.切割研磨尽管在所用的刀是否可移动以及分类器结构方面可能不同，切割研磨没有细分。d.挤压研磨尽管可能存在一面或两面移动的区别，但挤压磨没有细分。e.过筛研磨过筛磨主要按转动元件细分。回转叶轮回转筛摇动筛条f.滚转磨滚转磨主要按研磨介质及磨是否振动细分。球形介质棒形介质振动g.分离器分离器主要按引起

6、颗粒移动的机械方式细分。振动/振荡离心B总混与混合1. 定义a. 单元操作总混与混合：颗粒之间为获得均匀性进行重定位。b. 操作原则i. 扩散式混合（翻滚）当颗粒随机运动时，颗粒之间再定位，并且由于床层膨胀（通常在旋转容器内）减少了相互间特殊的摩擦力。也称为翻滚式混合。ii. 对流式混合由于机械运动颗粒之间进行再定位。也称为桨或犁式混合。iii. 气动式混合气体作用下，由于粉末层膨胀，颗粒之间进行再定位。2. 设备分类a. 扩散式混合机（翻滚）扩散式混合机的子类主要通过几何形状及旋转轴的定位区分。V型混合机双锥体混合机斜锥体混合机立方体混合机箱式（料斗）混合机卧式/立式/桶式混合机静态连续混合

7、机动态连续混合机b. 对流式混合机对流式混合机的子类主要通过容器形状和叶轮几何结构区分。螺条混合机轨道螺旋混合机行星式混合机Forberg混合机卧式双臂混合机卧式高强度混合机立式高强度混合机配有增强器/搅拌器的扩散混合机（翻滚）c. 气动混合机在容器几何结构、空气喷嘴类型以及空气喷嘴结构方面，尽管气动混合机可能会所有不同，但是未确定气动混合机子类。C. 制粒1. 定义a. 单元操作制粒：形成颗粒的过程。通过使用一种液体（通过毛细力使微粒结合）或干法压实力改变粉末形态。该过程将会产生下列一种或多种粉末特性：流动性提高，压缩性增强，致密化，物理外观改变成更圆整、均匀、或较大的颗粒，和/或亲水性表面

8、特性增强。b. 操作原则i. 干法制粒通过直接物理压实使干粉末致密化和/或凝聚。ii. 湿法高剪切制粒通过旋转的高剪切力，以每单位高功率质量，加入制粒溶液，使得粉末致密化及/或凝聚。iii. 湿法低剪切制粒通过旋转的低剪切力，以每单位高功率质量，加入制粒溶液，使粉末致密化及/或凝聚。iv. 低剪切翻滚制粒通过容器及/或增强杆的旋转，以每单位低功率质量，加入制粒溶液，使得粉末致密化及/或凝聚。v. 挤压制粒压力差作用下，通过有大小范围的孔，以线性剪切使得固体或固体湿团块与制粒溶液塑化。vi. 旋转制粒湿或非润湿粉末或挤压物料的滚圆、凝聚及/或致密化。这通过中心转盘、旋转壁或两者同时使用产生的离心

9、力或旋转力完成。该过程可能包含制粒溶液的吸收及/或干燥。vii. 流化床制粒以较小或无剪切，当固体通过控制的气流悬浮时，通过直接将制粒溶液雾化并冲击到固体上，使粉末致密化及/或凝聚，并同时进行干燥。viii. 喷雾干燥制粒干燥箱中将含固体（在溶液或悬浮液中）的可用泵抽送制粒溶液雾化，并通过控制的气流快速进行干燥，产生干燥粉末。ix. 热熔制粒将熔化的液体用作粘合剂或制粒基质的凝聚过程，在此过程中活性药物成分（API）混合，冷却并磨成粉末。这通常在夹套式高剪切制粒槽中完成，控制温度或利用热喷嘴将熔化的粘合剂喷洒在API及其他非活性成分流化床上。x. 熔融挤出利用低或高剪切捏合螺杆熔化并混合API

10、和辅料（通常为聚合物），然后冷却并磨成颗粒的过程。熔化的热能通常由放置在桶上的电热器或水加热器供给。物料可进行预混合或分别投进挤出机中。熔融挤出机的子分类主要以螺杆结构区分。单螺杆挤出机双螺杆挤出机2. 设备分类a. 干法制粒机干法制粒机的子分类主要以致密化力应用机理区分。预压碾压b. 湿法高剪切制粒机湿法高剪切制粒机子分类主要以主叶轮的几何位置区分。叶轮可顶部、底部或侧面驱动。垂直（顶部或底部驱动）水平（侧驱动动）c. 湿法低剪切制粒机湿法低剪切制粒机的子分类主要以剪切诱导组件的几何结构和设计区分。旋转的叶轮、相互揉搓作用或对流螺旋作用可诱导剪切。行星式捏合螺旋d. 低剪切滚动制粒机尽管低剪

11、切滚动制粒机可能会在容器几何结构及分散或增强杆类型上不同于其他机器，但仍未确定低剪切滚动制粒机子类。斜锥双锥V型混合机e. 挤压制粒机挤压制粒机的子分类主要以挤压表面方向及驱动压力产生机理区分。径向或篮式轴向随机向滚轴、齿轮或制粒机f. 旋转式制粒机旋转式制粒机主要以其结构体系区分。它们拥有开顶结构（如垂直离心滚圆机）或封顶结构（如封顶沸腾干燥制粒机）。开顶封顶g. 流化床制粒机虽然流化床制粒机可能在几何结构、操作压力及其他条件上不同于其他机器，但仍未确定流化床制粒机子类。h. 喷雾干燥制粒机虽然喷雾干燥制粒机可能在几何结构、操作压力及其他条件上不同于其他机器，但仍未确定喷雾干燥制粒机子类。i

12、. 热熔制粒机虽然热熔制粒机可能在主要熔化非活性物质（特别是粘合剂或其他聚合物基体）方面不同于其他机器，但此时还未确定子类。备注：若单台设备能够执行多个离散的单元操作（混合、制粒、干燥），则单独评估该单元的制粒能力。若多功能单元不能完成独立的步骤（流化床制粒机/干燥机），则该单元应作为综合单元进行评估。D.干燥1. 定义a单元操作 干燥：通过蒸发的方式将固体中的液体除去。b. 操作原则 i直接加热，静态固体床通过湿固体与热气体的直接接触实现热传递。干燥气体将蒸发的液体带走。固体颗粒间无相对运动。固体床作为密相床而存在，颗粒相互停留于此。 ii直接加热，动态固体床通过湿固体与热气体的直接接触实现

13、热传递。干燥气体将蒸发的液体带走。通过机械搅拌或重力作用实现固体运动，使床稍微扩展至足以使颗粒一个接一个地流动。iii直接加热，流化固体床通过湿固体与热气体的直接接触实现热传递。干燥气体将蒸发的液体带走。固体处于扩展状态，颗粒由气相造成的阻力支撑。固体和气体混合并呈现沸腾液体的状态。这一过程通常被称为流化床干燥。 iv直接加热，稀释固体床，喷雾干燥通过高度分散的液体和热气体的直接接触实现热传递。供液可能是一种溶液、泥浆、乳状液、胶状或糊状物，前提是它是可泵送的且可以被雾化。该液体被分散成细小的液滴融入热气体的移动流，在到达干燥室墙壁之前它们会迅速蒸发。干燥气体将蒸发的液体带走。固体会充分扩展并

14、且广泛分离以致它们不会对另一个产生本质影响。v直接加热，稀释固体床，气流干燥通过湿固体与热气体的直接接触实现热传递。固体块以细微的状态悬浮在高速高温气流中。干燥气体将蒸发的液体带走。 vi间接传导，动态固体床对湿固体的热传递是通过一个护墙。蒸发液体独立于载热体被除去。固体运动是通过机械搅拌或重力作用实现的，这使床稍微扩展至足以使颗粒一个接一个地流动。vii. 间接传导，静态固体床对湿固体的热传递是通过一个护墙。蒸发液体独立于载热体被除去。固体颗粒间没有相对运动。固体床作为密相床而存在，颗粒相互停留于此。viii. 间接传导，冻干法冷冻后水蒸气从产品中升华，干燥。ix. 气提/气体剥离热传递是直

15、接与间接加热的结合。固体运动是通过搅拌实现的并且对床进行部分液化。x. 间接辐射，动态固体床用能量变化的波长来完成热传递。蒸发液体独立于固体床被除去。固体运动是通过机械搅拌实现的，这使床稍微扩展至足以使颗粒一个接一个地流动。此过程通常被称为微波干燥。2. 设备分类a. 直接加热，静态固体床静态固体床子类主要以使固体移动至干燥器的方法为特征。托盘和手推车传送带b. 直接加热，动态固体床动态固体床子类主要以移动固体床的方法或技术为特征。旋转托盘水平振动传输带c. 直接加热，流化固体床（流化床干燥器）虽然流化床干燥器可能在几何结构、操作压力和其他条件异于另一种，但是没有细分流化固体床干燥器子类。d. 直接加热，稀释固体床，喷雾干燥器