辽宁省科技进步奖申报书及填写说明.docx

1、辽宁省科技进步奖申报书及填写说明辽宁省科学技术奖励申报书（适用于自然科学奖、技术发明奖、科技进步奖）一、项目大体情况奖种：科技进步奖 学科（专业）评审组代码：2093 序号： 编号：项目名称中 文中药复方治疗缓慢性心律失常的机制与药效研究英 文The mechanism and efficacy research of the compound Chinese medicine treating tardy arrhythmia主要完成人侯平主要完成单位 推 荐 单 位（盖 章）项目名称可否公布可 否所获奖励或推荐专家(名单) 密级及保密期限无密级主 题 词 缓慢性心律失常；中药复方；机制；药

2、效学科（专业） 分 类 名称： 代码： 3 6 0 3 0 所属国民经济行业ABCDEFGHIJKLMNOP任务来源 A国家计划 B部、委 C省、市、自治区 D基金资助 E国际合作 F其他单位委托 G自选 H非职务 I其他计划(基金)名称和编号项目起止时间 起始： 2009年 1月 1日 完成： 2014年 1月 1日1二、项目简介 （项目所属科学技术领域、主要内容、特点及应用推广情况）本研究通过总结中医药治疗缓慢性心律失常概况，选取典型治法和方药进行临床疗效观察与作用机制探讨。研究中采用中药复方参仙升脉口服液，该方由红参、淫羊藿、丹参等8味药组合而成,功能温补心肾、活血化瘀,用于治疗心肾阳虚

3、、血瘀寒凝、脉络受阻所致脉迟证。观察其对缓慢性心律失常患者心率与生活质量的影响。从分子生物学角度探讨中药复方治疗缓慢性心律失常的机制，建立缓慢性心律失常大鼠模型，采用以下关键技术:1.应用免疫组化及Leica Q550CW图象采集和分析系统检测中药干预前后大鼠cAMP/cGMP、Na+-K+-ATP 酶的活性及缝隙连接蛋白CX45表达。2.应用胶原酶酶解分离法对心室肌细胞单离，应用膜片钳全细胞记录技术观察主要有效成分对大鼠心肌细胞离子通道电流Ca2+i和Na+i的变化。3.应用超声影像学观测中药复方干预前后缓慢性心律失常大鼠心律及心脏功能参数的变化。本研究创新点在于从多个分子生物学角度揭示中药

4、复方治疗缓慢性心律失常机制：1.中药复方通过调整阴阳，提高缓慢性心律失常大鼠cAMP/cGMP、Na+-K+-ATP酶活性，增强缝隙连接蛋白Cx45的表达。2.采用目前最前沿的膜片钳技术，观察中药有效成分单体对大鼠心肌细胞离子浓度及离子通道的影响。3.应用超声影像学技术评价中药复方对缓慢性心律失常疗效。将研究结果以“中药复方对缓慢性心律失常大鼠缝隙连接蛋白CX45的影响”、“中药复方对缓慢性心律失常大鼠离子通道变化的影响”、“中药复方干预后缓慢性心律失常大鼠心脏超声下改变研究”为查新点，国内未见相同研究的文献报道，可知本项目率先在国内进行了中药复方治疗缓慢性心律失常的机制与药效研究，为药物治疗

5、缓慢性心律失常开辟了新途径，填补了西药在该领域中长期应用的空白，也从多角度揭示了中药治疗缓慢性心律失常的机制，为其临床治疗中的应用提供了有力的客观依据。目前在我市多家医院临床应用都收到了良好的经济效益与社会效益。本项目已发表学术论文共20篇，出版著作1部，培养博士研究生1人，硕士研究生7人。（不超过800个汉字）2三、项目详细内容1立项背景缓慢性心律失常是因起搏传导系统退行性改变导致的一类疾病，随着社会人口老龄化速度加快，该类疾病发病率上升，2020年我国65岁以上老龄人口将达亿人，约占全世界老龄人口亿人的24%。缓慢性心律失常在引发心脏性猝死的心律失常中占到17%-20%的比率，且严重影响患

6、者的生活质量。该疾病的治疗措施目前有药物治疗和起搏治疗两种，起搏治疗作为一种新的治疗手段，由于技术普及率低、治疗费用高、治疗方法有创，使大部分患者难以接受，药物治疗缓慢性心律失常仍然是一个重要的手段。西药目前只能选用增强自律性或传导性药物，如拟交感神经药物（异丙肾上腺素等）、迷走神经抑制药（阿托品等）。上述两类药物的剂型及副作用限制了其临床治疗中的长期应用，目前尚无该病治疗中能够选择长期口服的西药，因此探寻中医药治疗缓慢性心律失常具有十分重要的意义。早在汉代张仲景的伤寒杂病论中就有关于心律失常方面的记载，其言：“心动悸，脉结代”，是对该类疾病脉象的具体描述。中医治疗该类疾病有悠久的历史，但缺少

7、令人信服的临床疗效证据与治疗机制。从近年来发表的缓慢性心律失常相关文献总结，中医药治疗缓慢性心律失常或从辨证论治，或选取经方，或用中成药物，均报道了良好的临床疗效。但对药物的作用机理，对取得良好疗效的机制，所做探讨在科研设计、科研水平上较为粗浅，尚无从分子生物学等先进角度出发进行高水平研究。西医学对缓慢性心律失常从分子生物学的角度得到了很多新的观点和信息，但一般都选取或立足单一角度，缺乏系统的研究，对其发病机制目前也无公认的学说。本项目根据临床实际，梳理文献内容，认为心肾阳虚为缓慢性心律失常发病之本, 血脉瘀阻为缓慢性心律失常发病之标，针对此病因病机，建立温补心肾、活血祛瘀大法，选用典型中药复

8、方进行研究。（不超过800个汉字）32详细科学技术内容 见第九页 （纸面不敷，可另增页）43发现、发明及创新点：本研究率先在国内从分子生物学水平进行中药复方治疗缓慢性心律失常的机制与药效研究，秉承中医古法，总结缓慢性心律失常中医证治概况，归纳出该病的中医病因病机，选取典型中药复方，从多个分子生物学角度揭示中药复方治疗缓慢性心律失常机制：1. 应用免疫组化及Leica Q550CW图象采集和分析系统检测中药干预前后大鼠cAMP/cGMP、Na+-K+-ATP 酶的活性及缝隙连接蛋白CX45表达。发现中药复方可提高缓慢性心律失常大鼠cAMP/cGMP、Na+-K+-ATP酶活性，增强缝隙连接蛋白C

9、x45的表达。2. 应用胶原酶酶解分离法对心室肌细胞单离，采用膜片钳全细胞记录技术，观察中药有效成分单体对大鼠心肌细胞离子浓度细胞内钙离子浓度、高电压依赖性钙离子通道、钠电流的影响。3.应用超声影像学技术评价中药复方对缓慢性心律失常疗效。发现缓慢性心律失常大鼠心肌功能减低；中药复方治疗后大鼠每搏量提高，说明其能提高缓慢性心律失常大鼠心肌功能。（不超过400个汉字）4保密要点： （不超过100个汉字）55与当前国内外同类研究、同类技术的综合比较1.在研究方向方面，查阅缓慢性心律失常相关研究文献及成果，中医药治疗缓慢性心律失常类研究，大多为采用验方或经方进行缓慢性心律失常治疗的临床或实验观察，实验

10、方案多以检测心率或窦房结功能为主，较为局限或单一。本研究从整体上研究中药复方对心率、心功能的影响，借助于先进的分子生物学手段，在分子水平和离子通道角度深入探讨中医药治疗缓慢性心律失常的机制，目前国内尚无同水平研究的相关报道。2.在技术成熟度方面，本研究传承“迟缓脉属虚寒”理论，使用温补心肾、活血逐瘀方药，疗效确切。而细胞移植等心脏生物起搏研究目前还处于动物实验阶段，排斥反应、靶基因选择、潜在的致心律失常作用、安全性等诸多问题尚未解决。3.在应用推广方面，起搏治疗是目前西医学中治疗缓慢性心律失常的主要有效手段，但费用昂贵、技术普及率低。而中药复方费用相对较低，无论从剂型、价格、药效都将使患者有很

11、好耐受性与依从性，降低医疗费用支出，减轻患者治疗损伤，具有更好的经济效益与社会效益。 6（不超过800个汉字）6应用情况 缓慢性心律失常主要是心脏起搏传导系统退行性改变导致的一类疾病，随着年龄增高，该类疾病发病率逐渐上升。中药治疗缓慢性心律失常安全性好，价格相对较低，患者依从性好。本研究选取典型中药复方，从分子水平深入揭示其治疗缓慢性心律失常的作用机制，并观察其临床疗效。从2010年始，3次参加国际会议、多次参加国内高水平会议，通过讲座与发表大会论文等形式，将实验方案与结果与国内外同行进行学术交流与分享，获得了同行的认可，2010-2012年每年举办心律失常学习班1次。目前本研究成果已在我市五

12、所医院（辽宁中医药大学附属医院、辽宁中医药大学附属二院、辽宁中医药大学附属四院、辽宁省人民医院、沈阳医学院附属中心医院）展开应用，年均治疗病人2000例以上，自2009年起累计治疗病人10400余例，治疗有效率95%以上。 (根据新应用证明调整）成果转化、推广或产业化方面还需帮助解决的问题 77经济、社会效益 单位：万元人民币项目总投资额回收期 栏目年份新增产值（推广面积:万亩）新增利润(增产:万斤)新增税收（增收）创收外汇节支总额累计 经济效益额的计算依据： 每例患者起搏治疗总费用平均在5万元左右，使用寿命约6-8年左右，平均费用达6500元/年；而中药复方治疗费用平均2000元/年，人均年

13、减少医疗费用约4500元，经济效益比差异十分明显。目前在我市五所医院年均治疗病人2000例，年均收入增加400万元，降低医疗支出900万元，5年累计治疗患者近10400例，经济效益总额达2000余万元，减少医疗支出4500余万元。 (根据新应用证明调整） 社会效益： 我国目前已进入老龄化社会，2020年我国65岁以上老龄人口将达亿人，约占全世界老龄人口亿人的24%，全世界四个人中就有一个是中国老年人。缓慢性心律失常做为一种传导系统的退行性改变疾病，随年龄增高发病呈显著增高趋势，远期预后差，致死和致残率高。该领域西医尚缺乏能够长期口服的药物应用。心脏起搏治疗是目前缓慢性心律失常诊治中最常用的手段

14、，但为有创治疗，且费用昂贵，技术尚未大范围普及，患者依从性相对较差。中药治疗有很好的耐受性和依从性，更容易被相应患者接受，可更大程度的普及，使该类患者获益，并能降低医疗成本。观察五所医院应用中药复方治疗缓慢性心律失常情况，治疗总有效率达95%左右，使部分患者减少了起搏器的使用，明显节省医疗资源的支出。另外，随着本研究对中药复方治疗缓慢性心律失常机制的揭示及其临床疗效的证实，必将增加医生对其应用的信心，提高临床使用率，收到了良好治疗效果的同时也获得良好的社会经济效益。 (根据新应用证明调整）*本栏目自然科学奖可不填写8四、本项目曾获科技奖励情况获奖时间奖 励 名 称奖励等级授奖部门2013年沈阳

15、市科技进步奖一等奖沈阳市科技局本表所填科技奖励是指： 1.各市政府和厅（局）设立的科技奖励； 2.经省科技厅批准的社会力量设立的科技奖励，但不包括商业性的奖励。五、取得授权专利情况表国 别专 利 号项 目 名 称9六、主要完成人情况表第1完成人姓名侯平 性 别女民族汉族出生地 辽宁 省 葫芦岛 市出生日期 1963 年 05 月 07 日党 派无党派人士 何国华侨工作单位辽宁中医药大学附属医院联系电话家庭住址 住宅电话 通讯地址及邮政编码 沈阳市皇姑区北陵大街33号，110032电子信箱毕业学校辽宁中医药大学文化程度研究生学 位硕士职务、职称科主任，教授、主任医师专业、专长中西医结合心血管毕业

16、时间外语语种英语熟练程度具备一定的听说读写能力 曾获奖励及荣誉称号情况： 获奖：中药复方治疗缓慢性心律失常的机制与药效研究 XXXXXXX缺血性二尖瓣反流机制探讨和干预的临床研究 2010J-2-65-02中医治法在病毒性心肌炎中的应用与研究 2011J-2-82-04冠心病中医证候及治法研究 2010J-2-73-06誉称号：2012年被评为第十届“沈阳市优秀科技工作者”。 参加本项目的起止时间 2009年 1 月 至 2014 年 1 月 创 造 性 贡 献 作为该项目的负责人，参与了课题自立项、方案讨论、试验、归纳、总结、检索、鉴定的全过程。在课题研究、实施的过程中，制定方案、组织工作并

17、进行指导。始终关注和强调课题的工作进展情况、处理方案、试验结果以及经济效益，对该项目的研究成功起了决定性的作用。 本人签名：_ 年 月 日10七、主要完成单位情况表单位名称第完成单位单位性质联系人联系电话传 真电子信箱通讯地址及邮政编码主要贡献 单位盖章 年 月 日11 八、推荐、评审意见推荐意见 负责人签 字 推 荐 单 位 （公 章） 年 月 日初评意见 学科（专业）评审组组长签字 年 月 日13评审意见辽宁省科学技术奖评审委员会（公章） 年 月 日审定意见辽宁省科学技术奖励委员会（公章） 年 月 日14九、详细科学技术内容（不超过15页）中药复方医治缓慢性心律失常的机制与药效研究 技术总

18、结报告（一）中医理法方药分析 缓慢性心律失常是以心率减慢为特征的一类心律失常，主要包括窦性心动过缓、病态窦房结综合征、窦房传导阻滞、房内传导阻滞、束支传导阻滞、室上性和室性逸搏等疾病。缓慢性心律失常辨证论治常属于中医学心悸、胸痹、脉结代、昏厥、怔忡、眩晕等范围。以眩晕、心悸、气短、胸闷乃至昏厥等症状为主，其脉证均以迟缓为特征，属于缓脉、迟脉、结脉等范围。中国古代医家大多以为此类病证是由气虚血寒、阳虚阴盛、脏腑虚损所致，医治大多采用温补之法。查阅文献，现代医家多参照“厥脱”“心悸怔忡”胸痹”“虚损”等病证门类的临床医治思路进行辨证论治。以为其常见病因为感受外邪(如风、寒、暑、湿、燥、火或厉气等)

19、 的侵袭，七情内伤（长期的情志抑郁或情志不舒），饮食失节，癖好烟酒等辛辣之品等。本研究据古引今，以为心肾阳虚为缓慢性心律失常发病之本，血脉瘀阻为缓慢性心律失常发病之标，心肾阳虚、血脉瘀阻是缓慢性心律失常的大体病理转变。心肾阳虚可致使血脉瘀阻的病理改变的出现，血脉瘀阻会进一步加重心肾阳虚，二者互为因果，彼此影响。只有将心肾阳虚和血脉瘀阻有机结合起来，才能正确反映缓慢性心律失常发生的病理转变，才能抓住医治关键。 针对缓慢性心律失常心肾阳虚、血脉瘀阻的大体病机，成立温补心肾、活血祛瘀大法，药物红参、淫羊藿、补骨脂（盐炙）、枸杞子、麻黄、细辛、丹参、水蛭组成。红参:味甘、微苦，温。归脾、肺、心经。 神

20、农本草经曰:“主补五脏，安精神，定魂魄，止惊悸。”药性论谓之:“主五脏气不足，五劳七伤，虚损痞弱，补五脏六腑，保中守神。”主治秘要“补元气，止渴，生津液”。本草经疏云:“人参能回阳气垂绝，却虚邪于俄顷益真气，则五脏皆补矣。”遵生八笺则云：“润肺生津，生气生脉。” 本草从头“大补元气，生阴血，亦泄虚火。”医学起源云：“治脾肺阳气不足补中缓中。”得宜本草:“能通行十二经。”本草要略言其“通经活血”。红参有大补元气，复脉固脱，益气摄血。用于体虚欲脱，肢冷脉微，气不摄血，崩漏下血；心力衰竭，心源性休克。淫羊藿:味辛、甘，温。归肝、。本草纲目：“淫羊藿，性温不寒，能益精气，真阳不足者宜之。”日华子本草：

21、“治一切冷风劳气，补腰膝，强心力，丈夫绝阳不起，女子绝阴无子，筋骨挛急，四肢不任，老人昏耄，中年健忘。”主治功能：阳，强筋骨，祛。补骨脂:味辛、苦，性温。归肾、心包、脾、胃、。本草纲目：治肾泄，通命门，暖，敛精神。本草经疏：补骨脂，能暖水脏；阴中生阳，壮火益土之要药也。其主。主治功能：助阳；纳气平喘；温脾止泻。主；下元虚冷；腰膝冷痛；阳痿遗精；尿频；肾不纳气；虚喘不止；脾肾两虚；久泻。枸杞子:味甘，性平。归肾、肝经。药性论:“能补益精诸不足，易颜色，变白，明目，安神。”:“坚筋耐老，除风，补益筋骨，能益人，去虚劳。”王好古:“主心病嗌干，心痛，渴而引饮，肾病消中。”纲目:“滋肾，润肺，明目。”

22、主治功能：滋肾，润肺，补肝，明目。治肝肾阴亏，腰膝酸软，头晕，目眩，目昏多泪，虚劳咳嗽，消渴，遗精。细辛：味辛，性温，小毒。归肺、肾、心经。本草纲目:“细辛辛香性温而善走窜，开窍启闭，温通血脉而止痛。”医林纂要药性云“润肾，直达命门之气，以窜达于九窍百骸，潜通咽后。”。主治秘要：“止诸阳头痛，诸风通用之。辛热，温阴经，散水寒，治内寒。”医学启源:“辛热，温阴经，散水寒，治内寒。”。药性论“开胸中滞”。名医别录：“温中下气，破痰，利水道，开胸中安五藏，益肝胆，通精气。”细辛功可散寒祛风，通窍止痛，温肺化饮。麻黄:味辛、苦，性温，入肺、膀胱经。本草求原:“气温入肝，味苦入心”。日华子本草:“通九窍

23、，调血脉，开毛孔皮肤，逐风，破癥瘕积聚，逐五脏邪气。”汤液本草云:“气温，味苦甘而苦。气味俱薄，阳也，升也。甘热纯阳。手太阴之剂。入足太阳经，走手少阴经、阳明经药。”。麻黄功能发汗解表，宣肺平喘，利水消肿。丹参：味苦，性微寒。归心、心包、肝经。本草纲目：“破宿血，补新血，调经脉”。神农本草经：“破癥除瘕，止烦满，益气”。妇人明理论“一味丹参散，功同四物汤”。本草正义“丹参专入血分，功在活血行血，达脏腑而化瘀滞”。景岳全书“能养血活血，生新血，行宿血，亦能养阴定志”。丹参功能活血通经、祛瘀止痛、养血安神。水蛭：味咸苦，性平，有毒。入肝、膀胱经。本经：主逐恶血、瘀血、月闭，破血瘕积聚，无子利水道。

24、：水蛭，苦走血，咸胜血，仲景抵当汤用虻虫、水蛭，咸苦以泄畜血，故经云有故无殒也。本草经疏：水蛭，味咸苦气平，有大毒，其用与虻虫相似，故仲景方中往往与之并施。咸入血走血，苦泄结，咸苦并行，故治妇人恶血、瘀血、月闭、血瘕积聚，因此无子者。血畜膀胱，则水道不通，血散而膀胱得气化之职，水道不求其利而自利矣。堕胎者，以具有毒善破血也。功能主治：破血，逐瘀，通经。治蓄血，症瘕，积聚，妇女经闭，干血成痨，跌扑损伤，目亦痛，云翳。 组方配伍特点：（1）温阳活血同施。素问通评虚实论“邪气盛则实，精气夺则虚”，“实则泻之，虚则补之”。方中以红参、淫羊藿、补骨脂（盐炙）、枸杞子、麻黄、细辛温补心肾，以水蛭、丹参活血

25、祛瘀。诸药合用，通补兼施，活血而不伤正，温阳而不凝滞，二法并用，相辅相成。（2）标本兼顾。黄帝内经：“间者并行，甚者独行”，“治病必求于本”。缓慢性心律失常为起搏传导系统退行性改变所致疾病，病情复杂，虚实夹杂，病情转变无穷。但其核心病机仍以心肾阳虚为本，血脉瘀阻为标。医治当标本兼顾，以治本为主，兼以治标。温阳益气与活血化瘀同用。(二)、项目主要研究内容1 实验材料 实验动物SPF级SD雄性大鼠48只（鼠龄9m、24m各24只），体重200350g，许可证号：SLXK京2009-0004，北京华阜康生物科技股分有限公司提供。 实验药品麻黄碱（南京泽朗医药科技公司，%），-细辛醚（Sigma，批号

26、03124JRV，70%），去甲乌药碱（南京泽朗医药科技公司，%），胶原酶V（Sigma，美国） 参仙升脉口服液：红参、淫羊藿、补骨脂（盐炙）、枸杞子、麻黄、细辛、丹参、水蛭。厂家：，批号：国药准字Z 主要试剂10%水合氯醛：取10g水合氯醛溶于ddH2O，定容至100ml，室温保留。（DEPC水）：取，和溶于ddH2O，定容至1000ml，加1mlDEPC，搅拌混匀后留宿，第二天高压消毒30min，室温保留。4%多聚甲醛（DEPC-PBS）：取8g多聚甲醛溶于（DEPC水），定容至200ml，现用现配。兔抗大鼠Cx45一抗及SP、DAB显色试剂盒均由北京博奥森生物技术有限公司提供。cAMP/

27、cGMP、Na+-K+-ATP酶试剂盒：南京建成生物工程研究所提供 主要仪器及设备数码显微镜，OLYMPUS BX41型。日本OLYMPUS公司生产。生物显微镜，CHA型，日本OLYMPUS公司生产。体温计 本校实验动物中心提供安图斯anthos2010型酶标仪 奥地利产品电热恒温培育箱，HHB11500型，上海跃进医疗器械厂生产。微量移液器，美国热电公司生产。全自动真空组织脱水机 爱华TSJ-1天津航空机电公司 生物组织包埋机 BMJ-1 LEICARM 2135 德国原装 光学显微镜 OLYMPUSBHS CH-2 日本产品 美国百胜 Havmorlic Au-5 全自动五分类多物种血液分

28、析仪 HEMAVET950 美国产品 脱水机，LEICA 300型，德国徕卡公司生产。石蜡包埋机，EG1150型，德国徕卡公司生产。切片机，LEICA RM2235型，德国徕卡公司生产。心电图电脑软件PCLAB生物信号收集处置系统 北京微信斯达科技发展有限责任公司eppendorf微量称液器 德国产品 离心机 北京医用离心机厂r自动计数仪 Packard公司生产5302型 激光扫描共聚焦显微镜（FV1000S-SIM/IX81，日本OLYMPUS）P-97 Flaming/Brown Micropipetter Puller（美国Sutter instrument company）MultiC

29、lamp700B（美国Axon）pClamp9数据分析软件（美国Axon）抛光器（MF-9，Narishige）CF7D2型离心机（Hitachi Himac）。心功能检测仪器：利用超声PHILIPS 7500，探头为高频经食管超声10MHz。2 实验方式 实验动物的饲养 分组 SPF级SD雄性大鼠36只,体重200250 g,北京华阜康生物科技股分有限公司提供,许可证号:SLXK京2009-000436只大鼠随机分为空白对照组模型组和医治组(参仙升脉口服液),每组12只,单笼饲养 饲养SPF级SD雄性大鼠36只,体重200250 g每日8时给予模型组大鼠和医治组大鼠普萘洛尔15 mgkg-1d-1,给予空白对照组大鼠淀粉片15 mgkg-1d-1每日14时给予医治组大鼠参仙升脉口服液 ml/只灌胃,模型组及空白对照组大鼠给予生理盐水 ml/只灌胃,持续7 d第8天早晨测定各组大鼠心率后,乌拉坦麻醉取材并检测指标心脏超声检测：收集心脏的二维、M型超声心动图像和脉冲多普勒检测血流频谱，测量评价