生理学绪论.docx

1、生理学绪论一 生理学的概念及其研究方法生理学（physiology）是生命科学的一个重要分支 概念与本质 normal physiologic function and regulation研究生物体正常功能活动的规律（功能发生机制）环境、条件变化对生理功能活动的影响及其对内外环境变化的适应（影响、变化机制）功能活动是生命的直接表现，研究功能活动（变化）规律也就是生命活动的规律。我国著名生物学家贝时璋教授指出：“什么是生命活动？根据生物物理学观点，无非是自然界三个量综合运动的表现，即物质、能量和信息在生命系统中无时无刻地在变化，这三个量有组织、有秩序的活动是生命的基础。”而正是这个信息流起着调

2、节、控制物质与能量代谢的作用。所以，著名物理学家薛定谔在讨论“生命是什么”这个问题时，更进一步提出“生命的基本问题是信息问题”这一观点。生理学包含的内容很多，简单地讲，就是在形态结构的基础上探讨其功能活动规律。功能活动需要信息的调节，信息又需要以信号编码来体现。生物信号可分为三大类：a. 生物大分子结构信号：蛋白质、多糖、糖蛋白、糖脂类、核酸。分子的结构在决定分子内/分子间识别上起着重要作用，核酸在生长发育、遗传中（跨代传递）起重要信息传递作用。b. 物理信号：光、电、磁。c. 化学信号：递质、激素、局部化学介导因子等。功能活动以新陈代谢为基础（物质+能量变化）物质流、能量流；信号调控新陈代谢

3、，各部分协调一致信息流。信息是物质、能量变化的先导，信息使得元件成为活的整体，信息使得生命体能够适应生存。所以，现代生理学的概念将信息流（信号的获得、转换、编码，信号传递系统）作为重要内容贯穿于生命活动规律的研究中。当然，我们所学的生理学仅以器官生理学为主，探讨正常人体及高等动物的器官功能为主要内容。一般将生理学分为四个方面：普通生理学(General physiology)：研究生命的共同基本特征，如代谢、兴奋、传导、传递、运动、分泌、通讯、调节、整合等普通规律，在生物多样性的基础上，从细胞生理、分子生物学角度研究其共同规律。专门动物生理学：根据研究对象（动物/器官），可按动物种类分，亦可按

4、器官分。所以器官生理学的实质就是专门生理学。应用生理学(Applied physiology)：畜牧兽医、劳动保护、儿童发育、老年保健、体育运动、宇宙航行等。比较生理学(Compare physiology)：不同动物比较，不同生态环境比较，不同发育阶段比较。生命科学的发展正在着手解决生物学中最引人注意的神经、发育、进化生物学，关系到人类社会可持续发展的环境生物学等问题。要寻求解决问题的答案，不能低估比较生理学的作用。为什么要学习、研究生理学：1) 从功能上构建现代生物学体系，揭示生命活动的本质及规律；2) 医学发展、人类健康的需要；3) 现代畜牧业、渔业、农田害虫生物防治；4) 劳动保健、航

5、空、潜水、体育运动；5) 环境变化对人体健康影响、控制；6) 人口数量增长与人口控制；7) 哲学、心理学、教育学。公元前384-322年，古希腊哲学家亚里士多德(Aristoteles)是古希腊哲学家中知识最渊博的，由于对脑的认识不到位，充满了唯心主义，认为人具有理性的灵魂，理性活动产生与血液有关，有赖于心脏的功能；脑是无血的，与精神活动无关。法国哲学家R. Descartes(1596-1650)创立了神经反射论，但：1）将人看作机器，如同牵拉绳子敲钟，形成了机械唯物论的思想观点；2）认为人体中有灵魂存在，由松果体中理性灵魂所主宰，二元论哲学思想限制了他用反射论继续指导研究人的精神活动。英国

6、生理学家谢灵顿C.S. Sherrington(1857-1952)：研究发现脊髓反射，提出了神经整合。1906年出版了神经科学巨著神经系统的整合作用，但在哲学思想上是二元论，相信人是灵魂与肉体的复合体，认为反射只适应于因果关系，明显的不随意躯体运动，思想、精神领域是神经生理学所不能到达的。二元论哲学思想限制了反射概念的进一步发展。生理学研究方法层次：整体水平：a.机体与环境的适应；b.机体内部各系统、器官之间的协调。器官水平：各器官、系统的作用，活动的特殊性，活动的机理，影响因素，活动所需条件。细胞分子水平：揭示普遍规律，深层次展现原理，信息流的研究就具有代表性。 方法：急性：活体解剖法（急

7、性在体实验），离体器官组织法慢性：无菌、无痛，接近正常状态现代技术：物理学方法，微电极，膜片钳，CT，磁共振，化学方法，递质、受体、通道蛋白分析，放免，免疫组化，计算机，神经网络二 生理学的发展史公元129-199年，古罗马名医盖伦（C. Galen），由人体结构推断功能16世纪，比利时解剖学家维萨（A. Vesalius），人体结构（1543年）1628年，英国名医William Harvey，心血运动论，用捆扎手臂的方法证明了血液不断地、均匀地流经身体各部分，静脉从身体各部分把血液不断地送回心脏，静脉瓣膜防止血液倒流，动物体内的血液是循环不息地流动着，这就是心脏搏动的机能，这也是心脏运动收

8、缩的唯一目的。Harvey的贡献不仅是在前人工作的基础上发现了血液循环，他通过发现血液循环将实验方法引入了生物学，使生理学成为实验科学的里程碑。意大利学者M. Malpighi应用显微镜发现了动脉-静脉之间的结构。法国哲学家R. Decartes提出反射的概念意大利学者L. Galvani 1786年发现两种金属组成的回路把新制备的蛙的神经肌肉标本连接起来，马上就会使肌肉抖动，提出蛙体内存在神经电流。1843年，Emil Du Bois-Reymond发现外周神经断面与完整表面之间有一稳定的电位（损伤电位），刺激外周神经引起活动时必定伴随出现这个损伤电位的暂时减小或消失，刺激终止后，损伤电位又

9、恢复。这是第一次成功地显示了神经冲动的通过伴随着一个电信号。1863年，谢切诺夫发表了脑反射，认为脑活动的实质是反射，突破了Decartes和Sherrington的观点。Decartes：机械唯物论，二元论（松果体）；Sherrington：神经整合，二元论，反射只适应于因果关系明显的活动。巴浦洛夫在19世纪末20世纪初提出了条件反射1902年，Bernstein提出膜学说1949年，Hodgkin与Huxley提出离子学说1902年，Starling and Bayliss发现了内分泌，创立了激素的概念，确定了内分泌与体液调节。 Wertheimer（法）; Claude Bernard（

10、法1850）; Dolinski（俄1894）; Popielski（俄1896）2000年10月9日，三位神经科学家分享诺贝尔生理学或医学奖： 瑞典哥德堡大学神经药理学家阿尔维德卡尔森（Arvid Carlssion），50年来对DA进行了系统地研究：a.证明DA是一种重要的神经递质；b.证明黑质纹状体DA系统是锥体外系调节运动的重要环路，L-Dopa治疗帕金森氏综合症；c.苯丙胺促进了DA释放，诱发精神病，阻断DA受体治疗精神病，5-HT重摄取抑制剂抗抑郁症。 保罗格林加德（Paul Greengard），美国洛克菲勒大学分子和细胞神经科学教授，1968-1983年任耶鲁大学药理学和精神病

11、学教授。a.慢突触传递：DA、NA、5-HT、神经肽经R-G-CAmp-Pr.磷酸化，属于慢突触传递；b.在蛋白质磷酸化方面突破性发现阐明DA等递质发挥作用的分子机制，特别是影响蛋白质磷酸化的药物作用机理的认识大大加深了一步 埃里克坎德尔（Eric Kandel），美国哥伦比亚大学神经生物学家。a.建立学习记忆模型海兔，发现了习惯化、敏感化；b.短时程记忆和长时程记忆，短时程记忆：每个动作电位所释放的递质增加，由5-HT介导，经R-G-AC-PKAK+通道磷酸化，K+电流下降动作电位时程延长，Ca2+内流增多。长时程记忆：cAMP-PKA调控亚基到核内，使Camp反应元件结合蛋白磷酸化 易化转

12、录，合成记忆相关蛋白；c.突触可塑性。1925年回国的协和医学院教授林可胜，在消化、循环、痛觉生理学方面均作出了突出的成就1920-1936年，发现进食脂肪可引起胃液分泌的抑制，提出了肠抑胃素的概念（enterogastrone）；1936-1938年，发现延髓加压区（心交感中枢）、减压区（交感抑制中枢）；1956-1969年，证明阿斯匹林镇痛作用在外周，阻断痛觉神经冲动。1925年回国任复旦大学教授的蔡翘1929年，著生理学，倡导以祖国语言讲课；在肝脏糖代谢、溶血、止血及军事医学研究；在间脑与中脑之间，发现了以小细胞为主的神经核团，其功能超出视觉系统蔡氏区。张锡钧30年代在英国伦敦皇家医学研

13、究所Dale实验室用蛙腹直肌测定Ach的生物学方法，成为该方面研究的经典技术，所以Dale实验室以Ach作为神经化学传递获诺贝尔奖的成就有张锡钧的贡献；证明加压素的释放是通过脑内有关通路及Ach介导实现的，提出了迷走-垂体后叶反射学说。冯德培在英国伦敦大学Hill实验室工作，主要研究神经或肌肉放热问题，提出肌肉代谢因拉长面增加的现象，被A. V. Hill称为冯氏效应；神经肌肉接头处化学传递研究的先驱者之一；神经-肌肉间的营养关系研究。张香桐50年代初，第一代从电生理角度探索脑的奥秘的世界科学家之一，提出了背景光不但能提高视觉中枢的兴奋性，而且还可以提高整个中枢神经系统的兴奋性张氏效应；通过对

14、皮层神经元树突的研究，提出了树突在脑复杂的整合功能中起重要作用树突功能研究的先驱者之一；首次提出了大脑-丘脑之间的循环通路，对脑电梭形波产生具有关键作用；针刺原理研究，提出中央中核-大脑皮层-束旁核-中央外侧核的神经回路，对痛觉信号的传入起调节作用。三 生命的基本特征 兴奋性（excitability）兴奋性(excitability)：刺激引起生物电和其它反应的能力/特性。刺激（stimulus）：作用于机体的各种内外环境变化。 有效刺激反应（response）：机能状态或活动形式的变化。兴奋（excitation）：兴奋性的表现 excitation 与 inhibition 生物电反应的

15、过程及其表现； 功能活动的变化表现。四 稳态与生理功能活动的调节稳态（Homeostasis）：稳态是一种状态，一种可变的，但又相对恒定的状态；负反馈是稳态得以保持的基本要素；稳态是调节机制的作用所向，可随时间推移而变动，变化保持在紧密的控制之下。内环境与稳态的概念 19世纪法国实验生理学家克劳伯尔纳（Clude Bernard）提出内环境相对稳定。1857年提出，在生物体内组织实际上不直接接受外环境的作用，而是被一种其它的内环境所防护着，这个内环境主要由在体内循环的体液所组成；在他最后的著作普通生理学教程：动植物共同的生命现象中进一步指出内环境的稳定是自由和独立生活的首要条件，所有的生命机制

16、尽管多种多样，但只有一个目标，就是保持内环境中生活条件的稳定。50年后，美国生理学家坎农（W. B. Cannon）于20世纪20年代末提出Homeostasis。1929年Cannon在其著名论文生理稳态的组织中指出，外界环境的变化使生物体内部产生扰乱，正常情况下这些扰乱保持在很狭窄的范围内，因为系统内的自动调整装置表现出作用，防止了大的波动。由于稳定状态的协调的生理反应很复杂，很特殊，建议用Homeostasis一词。生理学基本原则：Homeostasis excitation生理活动的调节 稳态的维持 神经调节 nervous regulation反射 reflex 递质 transmi

17、tter 调质 modulator 体液调节 humoral regulation内分泌激素 hormone 旁分泌 paracrine神经体液调节 自身调节 autoregulationNeuro-endocrine-immuno modulation, NEIM免疫系统具有极其精细的调节，以往认为不受神经调节。近10余年研究（放射自显影、放射受体分析法）证明：免疫细胞上有递质和激素受体a.类固醇激素受体；b.儿茶酚胺受体；c.组胺受体； d. 阿片肽受体；e.肽受体（VIP、TRH、GH、PRL、LH、FSH、SOM、SP、胰岛素、胰高血糖素）如： CRFACTH糖皮质素应激反应、免疫抑制

18、； GH促进免疫细胞分化，加强其功能； -EP、M-Enk加强NK细胞产生细胞毒 交感神经NA-R抑制免疫，副交感神经Ach 加强免疫免疫系统具有极其精细的调节，以往认为不受神经调节。近10余年研究（放射自显影、放射受体分析法）证明：免疫细胞上有递质和激素受体a.类固醇激素受体；b.儿茶酚胺受体；c.组胺受体； d. 阿片肽受体；e.肽受体（VIP、TRH、GH、PRL、LH、FSH、SOM、SP、胰岛素、胰高血糖素）如： CRFACTH糖皮质素应激反应、免疫抑制； GH促进免疫细胞分化，加强其功能； -EP、M-Enk加强NK细胞产生细胞毒 交感神经NA-R抑制免疫，副交感神经Ach 加强免

19、疫免疫系统调节神经内分泌免疫细胞可产生ACTH、-EP、TSH、Enk样物质，目前发现有十几种，病毒感染、毒素刺激时产生。一是调节免疫系统，二是调节其他器官。免疫细胞产生的淋巴因子调节神经内分泌。如， IL-1刺激下丘脑前部升高体温，神经细胞发育修复； IL-2具有CRF作用，免疫细胞IL-2糖皮质激素免疫抑制； 干扰素（INF）具有ACTH、-EP、TSH、MSH样作用。神经、内分泌、免疫系统相互调节，共同维持稳态。病毒、肿瘤、异体蛋白质等刺激，神经系统无法感受，而免疫系统对此十分敏感，通过释放各种免疫调节物及激素引起免疫系统对此作出反应，也调动神经、内分泌及全身各器官作出反应。因此，免疫系

20、统不只是防御系统，还是感受和调节系统，感受神经不能感受的刺激，对全身各系统进行调节。 生理功能的调节控制 非自动控制系统开环系统：控制部分不受受控部分的影响，刺激决定反应，而反应不能改变控制部分活动。 反馈控制系统 前馈控制系统监测装置检测到干扰信息后发出前馈，作用于控制系统，无反馈。脑发出运动指令肌收缩，前馈机制作用于脑，影响、制约、调整脑，如大脑-小脑环路。生理学的全部内容用3个词概括：function; regulation; homeostasis如何学习生理学生理学是从功能及生命活动的规律这一层面重构生命科学的知识体系，因此，内容十分繁杂，范围、深度很大，包含了生命科学的全部。学习生

21、理学应做到两个准确、两个灵活，坚持一个主题、一个原则：即准确把握知识框架体系，准确掌握基本概念；灵活运用基本概念、基本理论进行思考，灵活理解、思考主题内容（每章、节、单元均有主题内容），重组自己的知识体系。整个课程以兴奋性为主题，稳态及其维持是基本原则。全部内容按系统分章节，各章节有联系，先做到章节内知识体系的联系，后做到章节间的联系。按知识模块分：A 总论：细胞、神经、感官、内分泌 各论：呼吸、循环、消化、泌尿、生殖B 生理学的一般问题 生命活动的调控：神经、内分泌 生物体的新陈代谢 生殖与生长发育第二章 神经肌肉一般生理学神经肌肉一般生理学细胞膜的结构与功能 细胞的跨膜信号转导 细胞的生物

22、电现象 肌肉收缩细胞膜的结构与功能一.细胞膜的结构双层脂质分子：磷脂70%，胆固醇低于30%，少量鞘脂类；磷脂酰肌醇分布在靠胞浆侧，参与信息传递蛋白质：表面Pr；结合Pr（整合Pr）20-30个疏水性AA，组成一个段落，形成螺旋糖类：特异性的标志，作为抗原决定簇、受体识别部分起到分子语言作用（核苷酸碱基序列；氨基酸序列）细胞膜的结构通道（channel） 转运带电离子，数量多，与细胞调控复杂而精密有关通透性（permeability）：物质通过膜的难易程度通道是否开放 通道开放的程度及数量 两侧物质浓度差及电位差通道能否开放：电压/化学/机械变化控制 时间功能：不是转运代谢物，而是离子流动引起

23、电位变化，将外来信号转变为细胞自身信号电变化 通道（channel）化学门控通道(chemically-gated channel)2、；5 4螺旋（第二个螺旋是通道内壁），亚单位是受体；nAch R Glu R Asp R Gly R GABA AR电压门控通道(voltage-gated channel)、2；为4个结构域，46螺旋（第四个螺旋接受电信号，2、3为内壁）机械门控通道(mechanically -gated channel)细胞间通道(intercellular channel) 6个亚单位，H+、Ca2+ 调控 载体（carrier） 高度特异性 饱和性 竞争性抑制细胞表面

24、受体的种类与结构1.离子通道型受体：多亚基组成受体/离子通道复合体配体依赖性复合体nAch R；Glu R；Asp R；Gly R；GABA R；5-HT R；ATP R；()2五聚体，其中GABA AR为五聚体，为Cl-通道 电压依赖性复合体 4区域6跨膜片段，其中第四个片段为电位感受器2.G蛋白耦联受体单肽链7个疏水区形成7个螺旋，II区Asp与配体结合，V-VI区与G结合，3.具有酶活性受体（酶联受体）酪氨酸激酶受体 (PTK)PDGF、EGF、胰岛素、NGF统称为生长因子型神经肽受体丝/苏氨酸激酶受体 鸟苷酸环化酶（Guanyly cyclases, GC） GC分两类： 跨膜蛋白；

25、胞内可溶性酶钠尿激肽（natriuretic peptide）受体属跨膜性受体 na-pRcGmpPkGK+通道磷酸化激活，K+外流NO受体属于胞内可溶性受体：NOGCcGmp 例：舒血管物质（乙酰胆碱、缓激肽）血管内皮细胞 Ca2+内流Ca-CaM激活NOSArg-NONO穿过内皮细胞到平滑肌细胞cGmp血管平滑肌舒张 内皮细胞依赖性血管舒张是Ca2+胞内信号与cGmp胞内信号共同协调作用的结果：内皮细胞终Ca2+信号起作用，产生NO，平滑肌细胞中，cGmp信号起作用二.细胞膜的转运功能 1.被动转运(passive transport)单纯扩散（simple diffusion）易化扩散（

26、facilitated diffusion）载体介导（carrier mediated）载体蛋白上有结合位点载体蛋白变构，运到另一侧低浓度侧分离特点： 高度结构特异性 饱和现象 竞争性抑制通道介导（channel mediated）转运带电离子，数量多，这与细胞功能调控复杂而精密有关通透性：物质通过膜的难易程度取决于通道是否开放及开放的程度及数量取决于膜两侧的浓度差或电位差通道是否开放： 电压/化学/机械变化； 时间功能：不是转运代谢物，而是离子流动引起电位变化，将外来信号转变为细胞自身信号电变化2.主动转运(active transport)原发性主动转运(primary active tr

27、ansport)Na-K泵：、亚单位组成的二聚体Pr，亚单位转运Na+、K+，分解ATP。Na+泵有2个亚基，2个亚基，亚基有与离子、哇巴因（ouabain）结合位点，有ATP酶活性；但解离亚基，Na+泵失活。3Na+与泵结合，ATP酶激活，ATP分解，泵磷酸化，泵构象变化，3Na+移出胞外， 2K+与泵结合，去磷酸化。启动与活动强度：由胞内Na+、胞外K+较多引起。 运转3Na+：2K+，泵的活动用去细胞代谢能的20-30功能： 胞内高K+，代谢反应所必须 限制过多Na+入胞，防止胞内高渗，水透入 势能贮备继发性主动转运(secondary active transport)：联合转运 (c

28、otransport)转运体（transporter）：膜中特殊蛋白质Gs与Na+转运：Gs转运所需的能量不直接来自ATP，而来自Na+的高势能小肠吸收葡萄糖、氨基酸，单胺递质重摄取，甲状腺细胞聚碘等均属于此3.出胞与入胞或转运大分子物质团快出胞：囊泡与质膜融合； 入胞：接触，质膜形成内陷 受体介导入胞：胆固醇，运铁蛋白，Vit B12运输Pr，部分多肽类识别与受体结合移到有被小窝（稍有下凹，胞浆面多种Pr，形成高电子密度）形成吞噬泡（胞浆面的Pr消失，可能又回到胞膜内侧面形成有被小窝）吞噬泡与胞内体融合（因为胞内体内低PH，受体与结合物分离）所运物到细胞器胞内体膜上的受体回到细胞膜形成膜的再

29、循环细胞的跨膜信号转导一.细胞跨膜转导的类型虽然跨膜信号转导涉及多种刺激信号，在多种细胞引发多种功能变化，但转导途径是有限的。转导途径一般有两种：1.根据感受和传导过程分 具有特异感受结构的通道Pr完成的跨膜信号转导化学门控通道：感受化学信号，引起通道变化5-HT-R、Glu-R、Asp-R、Gly-R、GABA-Rn-Ach R： （2，每个亚单位4个螺旋，其第二个螺旋构成通道内壁，亚单位是配体结合部位）Ach-通道Pr构象变化通道开放Na+内流，K+外流电压门控通道：感受电压信号，引起通道变化亚单位有4个结构域，每个结构域有6个螺旋MP变化第4个螺旋带正电的精、赖氨酸产生位移通道开放（通道

30、内壁由第2、3个螺旋构成）Na+流动机械门控通道：感受机械信号 ，引起通道变化R-G-效应器酶组成的跨膜信号转导酶偶联受体（ TKR、Gc）完成的跨膜信号转导系统2.根据受体存在的部位分为细胞内受体介导：Gc-R，类固醇激素，甲状腺素细胞膜受体介导 离子通道受体 化学门控通道 酶联受体二.跨膜信号转导的途径与机制1.离子通道受体化学门控受体 Ach-NR，GABA-R，Glu-R， Gly-R，Asp-R， 5-HR-R电压门控通道化学门控通道2.G-蛋白偶联受体受体：单肽链，7个疏水区形成7个螺旋，II区与配体结合，V、VI与G结合G蛋白：是一个家族，Gs、Gi/Go、Gt、Gq、Gg等不同细胞有可能G相同，有可能不同。Gt：视杆细胞；Go：脑内肌醇磷酸信号系统；Gg：味觉细胞。基本结构：100KD，、三个亚基，主要是，既是GTP结合点，又是GTP酶。过去认为起锚钉作用，仅对亚基功能起调节作用，现在发现也可激活胞内靶分子。除调节AC、PLC、离子通道外，还可参与激活TKR转导系统。也能与效应器酶结合，对亚基起协调拮抗作用。有些细胞毒素可修饰亚基，改变生理特性。 作用形式 受体与配体结合，与解离，与GTP、AC结合R-H解离，GTP水解，上结合GTP，R与G解离，G与AC解离，酶抑制