恩替卡韦片说明书.docx

1、恩替卡韦片说明书恩替卡韦片(博路定)说明书如下:警告核苷类药物在单独或与其他抗逆转录病毒药物联合使用时，已经有乳酸性酸中毒和重度的脂肪性肝肿大，包括死亡病例的报道。当慢性病人停止抗乙肝治疗后，包括在内，已经发现有重度急性肝炎发作的报道。对那些停止抗乙肝治疗的病人的肝功能情况应从临床和实验室检查等方面严密监察，并且至少随访数月。如必要，可重新恢复抗乙肝病毒的治疗。（见警告）【药品名称】商品名称：通用名称：恩替卡韦片英文名称：Entikawei Pian汉语拼音：Entikawei Pian【博路定成份】博路定主要成分为：恩替卡韦，其化学名称为2-氨基-9-(1S,3R,4S)-4-羟基-3-羟甲

2、基-2-亚甲基环戊基-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮-水合物。【博路定性状】博路定为薄膜衣片，除去包衣后显白色。【博路定适应症】博路定适用于病毒复制活跃，血清转氨酶ALT持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性成人乙肝的治疗。【博路定规格】毫克【博路定用法用量】患者应在有经验的医生指导下服用博路定。推荐剂量：成人和16岁以上青年口服博路定，每天一次，每次。治疗时病毒血症或出现拉米夫定耐药突变的患者为每天一次，每次 两片)。博路定应空腹服用（餐前或餐后至少2小时）。肾功能不全在肾功能不全的患者中，恩替卡韦的表现口服清除率随肌酐清除率的降低而降低（参见药代动力学：特殊人群）。肌酐清除率50ml

3、/分钟的患者（包括接受血液透析或CAPD治疗的患者）应调整用药剂量。见表7。表7： 肾功能不全患者恩替卡韦推荐剂量肌酐清除率（mL/min） 通常剂量（） 拉米夫定治疗失效（）50 每日一次，每次 每日一次，每次30到50 每日一次，每次 每日一次，每次10到10*ULN且2*基线值ATL 11% 16% 12% 24%5*ULNAST 5% 8% 5% 17%5*ULN 1% 1% 0 2%2*ULN脂酶 2% 2% 3% 3%2*ULN 肌肝 0 0 0 03*ULN肌肝增高 1% 1% 2% 1%dl高血糖症,空腹血糖 2% 1% 2% 1%250mg/dl糖尿d 4% 3% 4% 6%

4、血尿d 9% 10% 9% 6%血小板 1% 1% 1% 1%50000/mm3a在治疗期间,除白蛋白(10ULN和2倍基线水平b AI463022和AI463027研究。C包括AI463026和AI463014，AI463014研究是一个多国家的、随机双盲的II期研究，该研究在使用拉米夫定治疗后复发病毒血症的患者中进行，这些患者或改为每日一次服用三种不同剂量的恩替卡韦（,和）,或继续每日一次服用100mg拉米夫定，持续52周。d 3级=3+大量（也是尿糖500，1000，1000）；4级=4+，5+，显著的，严重的（也是+，4+：很多）在这些研究中，使用恩替卡韦的患者在治疗过程中发生ALT增

5、高至10倍的正常值上限和基线值的2倍时，通常继续用药一段时间，ALT可恢复正常；在此之前或同时伴随有病毒载量2个对数值的下降。故在用药期间，需定期检测肝功能。在中国进行的临床试验中，博路定最常见的不良反应有：ALT升高、疲劳、眩晕、恶心、腹痛、腹部不适、上腹通、肝区不适、肌通、失眠和风疹。这些不良反应多为轻到中度。在与拉米夫定对照的试验中，博路定不良事件的发生率与拉米夫定相当。【博路定禁忌】对恩替卡韦或制剂中任何成分过敏者禁用。【博路定警告】1.停止治疗后的病情加重：当慢性乙肝病人停止抗乙肝治疗后，包括恩替卡韦在内，已经发现有重度急性肝炎发作的报道。对那些停止抗乙肝治疗的病人的肝功能情况应从临

6、床和实验室检查等方面严密监察，并且至少随访数月。如必要，可重新恢复抗乙肝病毒的治疗。在期临床实验中，有一组病人在第52周达到方案所规定的应答后，被许诺停药。肝炎急性发作或ALT暴发被概念为：ALT大于10倍的正常值上限和大于2倍的基线水平。如表8所示：核柑类药物初治病人在停药后发生ALT暴发的比例。由于拉米夫定失效病人的达到停药标准面停药的比例较小，故其在停药后发生ATL暴发的比例尚未确信。若是博路定在未达到停药标准而予停药时,那么发生停药后ALT暴发的概率增加。2.核苷类药物在单独或与其他抗逆转录病毒药物联合使用时，已经有乳酸性酸中毒和重度的脂肪性肝肿大，包括死亡病例的报道。表8：在AI46

7、3022和AI463027研究中，核苷类药物初治病人在停药后随访期发生的急性肝炎发作ALT增高大于10倍正常值上限和大于2倍基线水平急性的病人恩替卡韦 拉米夫定核苷类药物初治病人 25/431(6%) 38/392(10%)HBeAg阳性a 2/134(1%) 9/129(7%)HBeAg阴性b 23/297(8%) 29/263(11%)a使用博路定病人发生停药后ALT暴发的中位时间是23周；而使用拉米夫定则中位时间是12周。b使用博路定病人发生停药后ALT暴发的中位时间是24周；而使用拉米夫定则中位时间是9周。【博路定注意事项】患者应在医生的指导下服用恩替卡韦，并告知医生任何新出现的症状及

8、合并用药情况。应告知患者如果停药有时会出现肝脏病情加重，所以应在医生的指导下改变治疗方法。使用恩替卡韦治疗并不能降低经性接触或污染血源传播HBV的危险性。因此，需要采取适当的防护措施。【博路定妊妇及哺乳期妇女用药】恩替卡韦对妊娠妇女影响的研究尚不充分。只有当对胎儿潜在的风险利益作出充分的权衡后，方可使用博路定。目前尚无资料提示博路定能影响HBV的母婴传播，因此，应采取适当的干预措施以防止新生儿感染HBV。恩替卡韦可从大鼠乳汁分泌。但人乳中是否有分泌仍不清楚，所以不推荐服用博路定的母亲哺乳。【博路定儿童用药】16岁以下儿童患者使用博路定的安全性和有效性数据尚未建立。【博路定老年患者用药】由于没有

9、足够的65岁及以上的老年患者参加博路定的临床研究，尚不清楚老年患者与年轻患者对博路定的反应有何不同。其他的临床试验报告也未发现老年患者与年轻患者之间的不同。恩替卡韦主要由肾脏排泄，在肾功能损伤的患者中，可能发生毒性反应的危险性更高。因为老年患者多数肾功能有所下降，因此应注意药物剂量的选择，并且监测肾功能。【博路定药物彼此作用】体内和体外试验评价了恩替卡韦的代谢情况。恩替卡韦不是细胞色素P4（CYP450）酶系统的底物、抑制剂或诱导剂。在浓度达到人体内浓度约10000倍时，恩替卡韦不抑制任何主要的人CYP450酶：1A2、2C9、2C19、2D6、3A4、2B6和2E1。在浓度达到人体内浓度约3

10、40倍时，恩替卡韦不诱导人VYP450酶：1A2、2C9、2C19、3A4、3A5和2B6。同时服用通过抑制或诱导CYP450系统而代谢的药物对恩替卡韦的药代动力学没有影响。而且，同时服用恩替卡韦对已知的CYP底物的药代动力学也没有影响。研究恩替卡韦与拉米夫定，阿德福韦和特诺福韦的相互作用时，发现恩替卡韦和与其相互作用药物的稳态药代动力学均没有改变。由于恩替卡韦主要通过肾脏清除，服用降低肾功能或竞争性通过主动肾小球分泌的药物的同时，服用恩替卡韦可能增加这两个药物的血药浓度。同时服用恩替卡韦与拉米夫定、阿德福韦、特诺福韦不会引起明显的药物相互作用。同时服用恩替卡韦与其他通过肾脏清除或已知影响肾功

11、能的药物的相互作用尚未研究。患者在同时服用恩替卡韦与此类药物时要密切监测不良反应的发生。【博路定药物过量】目前尚无使用博路定过量的相关报道。在健康人群中单次给药达40毫克或连续14天多次给药20mg/天后，未观察到不良事件发生的增多。如果发生药物过量，须监测患者的毒性指标，必要时进行支持疗法。单次给药恩替卡韦后,4个小时的血液透析可清除约13%的恩替卡韦。【博路定临床研究】国内的临床试验核苷类药物初治患者（肝功能代偿）AI463023是一项随机双盲的研究，在519名核苷类似物初治慢性乙肝患者中，比较了服用天恩替卡韦和100mg天拉米夫定48周的疗效。患者的平均年龄为30岁（16-64岁），79

12、%为男性，15%的患者曾接受-干扰素治疗。治疗前，患者平均血清HBV DNA基线水平为拷贝/mL（PCR法），平均血清ALT基线水平为197U/L，且有86%的患者为HbeAg阳性。恩替卡韦在主要疗效终点（在第48周b DNA法检验HBV DNAmL,ALTULN）优于拉米夫定。生化、病毒学和血清学结果见表1。表1：核苷类似药物初治患者试验第48周的生化、病毒学和血清学结果（AI463023）恩替卡韦 拉米夫定 差值 100mg 恩替卡韦-拉米夫定（95%可信区间）P值n=258 n=261 总数n=519综合疗效终点a 90% 67% ,b PALT复常（1ULN） 90% 78% ,b P

13、=HBV DNAHBV DNA相对于基数线值的平均改变 , b（log10拷贝/ml）(PCR法) HBV DNA400拷贝/ml(PCR法) 78% 44% , bHBV DNAml(bDNA法) 95% 72% , b HBeAg d 消失 18% 20% ,P=HBeAg d 血清转换 15% 18% ,a综合疗效终点：在第48周时，bDNA法检测HBV DNAml，并且血清ALTULN。b差值按基线HBeAg状态分层分析。c差值基于基线HBV DNA水平（PCR法）与HBeAg状态校正后的线形回归模型。d在基线HBeAg阳性的受试者。拉米夫定治疗失效的患者（肝功能代偿）AI463056

14、是一项随机双盲的研究，在133名拉米夫定治疗失效的HbeAg阳性和阴性的慢性乙肝患者中，比较了服用天恩替卡韦与安慰剂12周的疗效。在双盲给药阶段，患者被随机分组（4：1）服用恩替卡韦或安慰剂。治疗12周后，所有的受试者继续为期36周的开放期治疗，在开放期内，受试者服用天恩替卡韦。患者的平均年龄为35岁（16-66岁），75%为男性，其中16%的患者曾接受过-干扰素治疗。治疗前，患者平均血清HBV-DNA基线水平为拷贝/ml（PCR法），平均血清ALT基线水平为89U/L，而且有89%的患者为HbeAg阳性。恩替卡韦在主要疗效终点（第12周HBV-DNA水平较基线的平均变化值，PCR法）优于安慰

15、剂。生化、病毒学和血清学结果见表2。表2： 拉夫夫定治疗失效患者试验第12周的生化、病毒和血清学结果（AI463056） 恩替卡韦 安慰剂 差值N=105 N=28 恩替卡韦-安慰剂（95%可信区间）P值HBV DNAHBV DNA较基线值的平均变化值 , a（log10拷贝/ml）(PCR法) PHBV DNAml 71% 11% ,(bDNA法) PALT复常（1ULN）c 68% 7% ,Pa差值基于基线HBV DNA水平（PCR法）校正后的线形回归模型。b HBV DNA1ULN的患者。服用博路定天，持续48周（12周的双盲给药加上36周的开放期给药），能够非常有效地降低拉米夫定治疗失

16、效患者HBV-DNA水平。基线时ALT水平异常的患者经治疗后，85%患者ALT水平复常。在双盲阶段服用安慰剂的患者转为恩替卡韦开放给药（天，36周），疗效相同。国外临床试验在五大洲进行的3个设立阳性对照的期实验中评判了恩替卡韦的平安性和有效性。这些研究包括1633名16岁或以上的慢性乙肝病毒感染（持续6个月血清乙肝病毒表面抗原呈阳性）同时检测到病毒复制（用bDNA杂交或PCR方式检测到血清HBV-DNA）的患者。受试者的入选标准为：持续增加的高于正常水平上限（ULN）倍的ALT水平，和肝活组织检查提示有慢性病毒性肝炎。在68名归并感染HBV和HIV患者的研究中也评介了恩替卡韦的平安性和有效性。

17、核苷类药物初治患者（肝功能代偿）HBeAg阳性：AI463022号研究是一个多国家的、随机双盲的研究。研究在709名患者（715名随机）中进行，他们均为核苷类药物初试的慢性乙肝病毒感染且HBeAg阳性患者，分别采用每日一次服用恩替卡韦和100mg拉米夫定进行治疗，持续52周。患者的平均年龄为35岁（16-78岁），75%患者为男性，57%为亚洲人，40%为欧洲人，13%曾接受-干扰素的治疗。基线时，患者的平均Knodell炎性坏死评分为分，平均血清HBV DNA水平为拷贝/ml（Roche COBAS Amplicor PCR），平均血清ALT水平为143U/L。病人成对的且足够的肝活检组织标

18、本达89%。HbeAgb阴性（抗Hbe阳性/HBV DNA阳性）：AI463027研究是一个多国家的、随机双盲的研究。研究在638名患者（648名随机）中进行，他们均为核苷类药物初治的HBeAg阴性（HbeAb阳性）的慢性乙肝病毒感染患者（被认为有前核心或核心启动子的变异），分别采用每日一次服用恩替和100mg拉米夫定进行治疗，持续52周。患者的平均年龄为44岁（18-77岁），76%患者为男性，39%为亚洲人，58%为欧洲人，13%曾接受-干扰素的治疗。基线时，患者的平均Knodell炎性坏死评分为分，平均血清HBV DNA水平为拷贝/ml（Roche COBAS Amplicor PCR法

19、），平均血清ALT水平为L。别人成对的且足够的肝活检组织标本达88%。AI463022和AI463027研究主要疗效评价终点：组织学改善（表现为第48周时Knodell炎性坏死评分降低大于2分而Knodell纤维化评分没有恶化）方面，恩替卡韦要明显优于拉米夫定。在次要疗效评价终点，即HBV DNA的下降幅度和ALT复常率等方面，恩替卡韦也明显优于拉米夫定。表3显示了评价组织学改善的Ishak纤维话评分。表4显示了生化、病毒学和血清学检测结果。表3： 48周时核苷类药物初治患者的组织学改善和Ishak纤维化评分变化AI463022和AI463027AI463022（HBeAg阳性） AI4630

20、27（HBeAg阴性） 恩替卡韦 拉米夫定 恩替卡韦 拉米夫定 100mg 100mg n=314a n=314a n=296a n=287a 组织学改善(Knodell评分)改善b 72%* 62% 70%* 61% 无改善 21% 24% 19% 26%Ishak纤维评分改善 39% 35% 36% 28%无变化 46% 40% 41% 34%恶化 8% 10% 12% 15%第48周组织检查缺失 7% 14% 10% 13% a实验开始时即有可供评价的组织学检查样本的患者（Knldell炎性坏死评分基线值2）。B Knldell炎性坏死评分相对基线值减少不少于2分，同时Knldell纤维

21、化评分无恶化。C对Ishak纤维化评分来说，改善=相对基线值减少不少于1分，恶化=相对基线值增长不少于1分。 表4：48周时核苷类药物初治患者的生化、病毒学、和血清终点AI463022T和AI463027AI463022（HBeAg阳性） AI463027（HBeAg阴性）恩替卡韦 拉米夫定 恩替卡韦 拉米夫定 100mg 100mgn=354 n=355 n=325 n=313HBV DNAa达到不可测水平的比例 67% 36% 90% 72%（300拷贝/ml）HBV DNA值较较基线 值的平均改变（log10拷贝/mL,PCR）ALT复常 78% 70% 86% 81%（1ULN）HBe

22、Ag血清转换 21% 18% N/A N/Aa检测方法：Roche COBAS Amplicor PCR法（最低检测限300拷贝/mL）*p 组织学改善不依赖于HBV DNA基线值或ALT水平.拉米夫定治疗失效的患者:AI463026研究是一个多国家的、随机双盲的研究。研究286名（随机化的人数为294名）患者中研究了恩替卡韦疗效，这些患者均为拉米夫定治疗失效的慢性乙肝病毒感染患者。曾接受拉米夫定治疗的患者在研究开始时，或改为第日一次服用恩替卡韦（没有洗脱或重叠时间），或继续每日一次服用100mg拉米夫定，持续52周。患者的平均年龄为39岁（16-74岁），76%患者为男性，37%为亚洲人，6

23、2%为欧洲人。在基线的时候，有85%患者体内是拉米夫定耐药株，患者的平Knodell炎性坏死评分为分，平均血清HBV DNA水平为拷贝/ml(Roche Amplicor PCR),平均血清ALT水平为128U/L。病人成对的且足够的肝活检组织标本达87%。AI463026研究主要疗效终点：组织学改善（第48周时采用Knodell评分进行评价）方面，恩替卡韦要优于拉米夫定。表5显示了这些Ishak纤维化评分的结果和改变。表6显示了AI463026研究生化、病毒学和血清学改变。表5：拉米夫定治疗失效患者48周时Ishak纤维化评分中组织学改善和变化以及复合终点AI463026恩替卡韦 拉米夫定

24、100mgn=124a n=116a组织学改善(Knodell评分)改善b 55% 28%无改善 34% 57%Ishak纤维化评分c改善c 34% 16%无变化 44% 42%恶化c 11% 26%第48周活组织检查缺失 10% 15%a实验开始时即有可供评价的组织学检查样本的患者(Knodell炎性坏死基线值评分2)。b Knodell炎性坏死评分相对基线值减少不少于2分且Knodell纤维化评分无恶化。C对Ishak纤维化评分来说，改善=相对基线值减少不少于1分，恶化=相对基线值增加不少于1分。*P10M）。每天或每周一次使用博路定能降低北美土拨鼠的长期研究表明，每周口服kg恩替卡韦（相当于人体的剂量）能将其中的3只土拨鼠的病毒DNA保持在不可测水平（病毒DNA水平200拷贝/ml，PCR法）长