纳米材料应用于光热治疗综述.docx

1、纳米材料应用于光热治疗综述纳米材料应用于光热治疗：综述摘要：大规模高效的制备大小均一，形貌可控的纳米材料一直是研究的热点问题，在新兴的纳米生物医学领域中，将具有先进功能的纳米材料及具有智能响应特性的纳米结构用于疾病的诊断与治疗研究，目前已实现影像介导的药物递送与治疗、影像指导的手术切除与实时监控的治疗应答等。光热治疗是通过激光照射（近红外光）的方法，改变肿瘤细胞所处环境，将光能转换为热能，达到一定温度，从而杀死肿瘤细胞，达到治疗目的。具有近红外吸收功能的金属纳米材料是一种理想的红外断层成像的显影剂，本文简述了贵金属包被的碳纳米管、金纳米棒、硫化铜亚微米超结构、金纳米笼等特殊的纳米复合物经过修饰

2、、功能化后应用于肿瘤细胞的光热治疗法之中。关键字：肿瘤 金属纳米材料 光热治疗 The Nanomaterials used in Photo-Thermal Therapy:A ReviewSui Yanyan(College of chemistry Sciences, Southwest University, Chongqing 400715)Abstract:The development of efficient methods for the controlled synthesis of nanocrystals with monodispersity,stability,an

3、d predictable morphology is one of the heartest research.In the burgeoning nano-bio-medicine field,use of advanced nanomaterials and smart stimuli-responsive nanostructures for the diagnosis and treatment of disease can provide the direct evidence to early diagosis,occurrence and development progres

4、ses of disease,and also have enabled online imaging of drug for the detection of disease,image-guided drug delivery and treaments,guidanceof surgical resection,and monitoring of treatment response. With the function of near-infrared absording,metal nanomaterials is a ideal material of the developer

5、infrared tomography.This article briefily resume the use of nanomaterials such as noble metal coated nanotube,Gold nanorods,Copper sulfide sub micron ultra structure,Gold nanocage through decorated and functional in the Photo-Thermal Therapy.1.引言1.1肿瘤与纳米材料恶性肿瘤已经成为导致人类死亡的主要疾病之一，根据 2011 年世界卫生组织最新的统计结果

6、显示，预计到 2020 年前，全球癌症发病率将增加 50%，即每年将增加 1500 万癌症患者。同时，癌症的死亡人数也将迅猛上升，至 2030 年，全球死于癌症的人数将继续增加 74%。其中，全球 20%的新发癌症病人在中国，24%的癌症死亡病人在中国1。因而，采用新技术提高现有癌症预警与早期诊断、转移监测、疗效预测及有效治疗的临床方法是目前我国公共卫生领域亟待解决的重大问题。纳米科学与技术被誉为当今三大前沿领域之一，其创新活动正逐渐对社会经济产生深远的影响。科学界普遍认为，作为 21 世纪经济增长的一台发动机，纳米技术的作用将大大超越微电子学在 20 世纪后半叶对世界的影响2。纳米技术与肿瘤

7、医学相结合形成的纳米肿瘤医学是纳米医学中新兴的重要领域，也是当前各国前沿科技优先发展的核心领域。根据美国国立癌症研究院（NCI）调查表明：纳米技术已经在癌症的预防、诊断、影像与治疗等领域展现出巨大的贡献3-4。纳米生物医学的快速发展为开发安全、高效、特异、智能化的纳米探针提供了新思路。纳米颗粒的尺寸比癌细胞尺寸小 100 倍，甚至 1000 倍，因此他们很容易通过细胞屏障。另外他们优先聚集在肿瘤部位，这是由于肿瘤组织微血管通透性亢进与不健全的淋巴引流系统产生的高通透高滞留效应（Enhanced Permeability and Retention Effect，EPR）而造成的5。随着纳米颗粒

8、材料、高生物兼容性表面修饰处理技术与手段的快速发展，如何应用纳米特性如小尺寸效应、纳米表面效应、量子效应、纳米结构独特的声、光、电、热、磁等特殊性质来改进癌症的体外检测、活体影像以及药物的靶向递送与治疗等方法，是目前生命科学对纳米科技提出的最具挑战性的问题，也是纳米科技发展面临的一项重大国家需求。基于目前所取得的研究成果及各国政府对纳米肿瘤医学研究的大量投入，人们有理由相信纳米肿瘤医学将在不同环节为肿瘤的诊疗提供强有力的工具，并从根本上改变目前癌症预防、诊断与治疗的现状。1.2 光热治疗 热疗（Photo-thermal Therapy，PTT）是通过加温的方法，改变肿瘤细胞所处环境，使肿瘤细

9、胞变性、坏死，达到治疗目的6。早在1866年就有报道感染所致的高烧之后肿瘤缩小。热能对细胞产生不同的影响，低剂量热处理有助于损伤的恢复，高剂量热处理可导致细胞死亡，而中等、温与、非致死性剂量的热处理则可使肿瘤细胞对放疗与许多药物变得敏感。热疗可分为全身热疗与局部热疗两类。全身热疗可通过血液体外循环加热或将人体置于热环境中加温。局部热疗的种类繁多，如通过微波（如射频消融）、超声波（如“海扶刀”）红外线等使肿瘤局部温度升高，导致肿瘤细胞变性坏死7。前者由于热疗处理没有偏向性易于引起系统应激反应，而后者需要有特殊的策略对加热部位的精确定位以及控温以保证疗效。一些晚期或局部晚期的肿瘤患者通过热疗可以减

10、轻症状，改善生存质量，起到较好的姑息治疗作用。肿瘤的热疗可以以两种方式进行，一种是全身热疗，另一种是局部热疗。利用纳米探针产热治疗肿瘤，是纳米医学的研究热点之一。目前，科学家人已经开发出很多纳米材料用于肿瘤的热疗，如磁性纳米材料在交变磁场的作用下产生热量来治疗肿瘤；在激光的照射下，碳纳米管8、氧化石墨烯9、不同形状的金纳米材料（如金纳米棒、金纳米笼等）10-11、硫化铜12等等能将光能转化为热能，从而杀死癌细胞。2.纳米材料在光热治疗中的应用金纳米材料随其形状与尺寸的改变，其物化性质也随之改变。其中金纳米棒、金纳米笼、金纳米球壳材料等因其独特的物化性能而在生物医学领域有着广泛而重要的应用前景，

11、尤其令人感兴趣的是其光学性质，特别是其近红外消光特性，即表面电子的等离子共振响应（Surface Plasmon Resonance，SPR），其吸收峰在可见光区至近红外光区之间可调。近红外区（8001200 nm）是机体组织的透过窗口，近红外光在机体组织透过率最高，与其它波段光相比对人体损害最小，寻求在近红外光区有良好光学特性的材料用于生物医学领域一直是人们的理想选择。基于纳米金近红外光热转换功能，出现了一种新型肿瘤光热疗法纳米金介导的近红外线（Near-infrared Ray，NIR）热疗。2003年美国Rice大学的J.Halas教授组报道了将金纳米球壳材料包覆SiO2与人乳腺癌细胞一

12、起进行体外培养，近红外激光辐照使细胞发生不可逆的热损伤，磁共振成像引导的体内动物实验也得出了类似的结果，之后他们又进行了金纳米球壳材料热消融治疗肿瘤、金纳米球壳与特异性抗体结合免疫靶向治疗肿瘤等一系列研究，自此纳米金介导的近红外热疗治疗肿瘤成为国际医学界研究的焦点2。光热治疗的纳米材料分为三种 ：1）传统的有机化合物，如吲哚菁绿，聚苯胺。缺点是低光热转换率与严重光漂白。2）碳纳米材料，如碳纳米管，石墨烯，还原性石墨烯。3）贵金属纳米材料，如gold nanoshells ，nanorods，nanocages，hollow nanospheres等。下面将会对贵金属包被的碳纳米管、金纳米棒、硫

13、化铜纳米复合物、氧化石墨烯、金纳米笼等在肿瘤的光热治疗的应用进行详细介绍。2.1 碳纳米管碳纳米管，特别是单壁碳纳米管（SWNTs），吸引了在生物医学领域的重大兴趣，因为其在在生物检测，药物运输，光疗与生物医学成像等领域具有潜在的应用。由于单壁碳纳米管独特的一维（1-D）的结构，单壁碳纳米管因其尖锐的电子态密度在范霍夫奇点具有很强的共振拉曼散射。在活细胞中的单壁碳纳米管的拉曼成像最初由海勒等人在2005年报告，体内拉曼成像已经由Zavaleta等人在2008实现13。刘庄教授课题组13研究的贵金属修饰的单壁碳纳米管在表面增强拉曼成像及光热治疗的应用（图2.1），研究中，通过一种由金种连接、金种

14、生长及表面修饰所组成的液相中原位合成的方法，在DNA修饰的单壁碳纳米管上原位生长金或银纳米粒子,得到能够稳定存在于生理环境中的SWNT-Au-PEG与SWNT-Ag-PEG复合物。由于表面修饰的金或银纳米粒子的存在，单壁碳纳米管-金属复合物表现出优异的浓度及激发光源依赖的表面增强拉曼效应。连接好叶酸靶向分子的SWNT-Au-PEG-FA复合物与目标癌细胞共同培养后，可实现快速的拉曼成像，其成像时间与传统SWNTs探针相比大为缩短。图2.1贵金属纳米粒子通过种子生长在共价官能化的单壁碳纳米管上。图2.2 目标癌细胞的光热治疗 (a) 808 nm 激光照射下三种试样的温度曲线. (b) SWNT

15、-Au-PEG-FA,SWNT-Au-PEG, SWNT-PEG-FA, and SWNT-PEG处理KB 细胞时相对的细胞存活率（有或无激活照射）(cf) 光学显微镜下的成像，KB 细胞分别与SWNT-PEG (c), SWNT-PEG-FA (d), SWNT-Au-PEG (e), or SWNTAu-PEG-FA (f)孵育。（绿色，活细胞）/（红色，死亡细胞）。图2.1单壁碳纳米管种子生长复合物的反应图图2.2 Opticalmicroscopy images of trypan blue stained KB cells after being incubated with SWN

16、T-PEG (c), SWNT-PEG-FA (d), SWNT-Au-PEG (e), or SWNTAu-PEG-FA (f), and then exposed to the laser irradiation. The nanotube concentration was 5 nM in all above samples. (gj) Confocal fluorescence images of calcein AM (green, live cells)/propidium iodide (red, dead cells) costained KB cells bearing the same PTT treatment as that in parts cf.2.2金纳米棒Emelianov 研究组14将金纳米棒同时用于光声成像与光热治疗（见图2.3）。图2.3（a）是金纳米棒的透射电镜