新版GMP培训3.docx

1、新版GMP培训3新版GMP培训文山州食品药品监督管理局国家GMP检查员 杨启恒2011年3月12日 药品生产质量管理规范(以下简称新版药品GMP)，将于2011年3月1日起施行。是药品生产和质量管理的基本准则。我国自1988年第一次颁布药品GMP至今已有20多年，其间经历1992年和1998年两次修订，截至2004年6月30日，实现了所有原料药和制剂均在符合药品GMP的条件下生产的目标。新版药品GMP共14章、313条，相对于1998年修订的药品GMP，篇幅大量增加，被称为“史上最严GMP”，现有药品生产企业将给予不超过5年的过渡期。新版药品GMP吸收国际先进经验，结合我国国情，按照“软件硬件

2、并重”的原则，贯彻质量风险管理和药品生产全过程管理的理念，更加注重科学性，强调指导性和可操作性，达到了与世界卫生组织药品GMP的一致性， 它的实施将进一步有利于从源头上把好药品质量安全关。1998年修订的药品GMP的实施，在提升我国药品质量、确保公众用药安全方面发挥了重要的作用，取得了良好的社会效益和经济效益。随着经济的发展和社会的进步，世界卫生组织及欧美等国家和地区药品GMP的技术标准得到很大的提升，新的理念和要求不断更新和涌现，我国现行药品GMP需要与时俱进，以适应国际药品GMP发展趋势，也是药品安全自身的要求。目前国内制药企业约5000家左右，营业收入不足5000万元的中小型企业占到70

3、%以上。如果此次GMP技术改造投入在1500万元，几乎相当于这些企业2年-3年的净利润。即使有5年的缓冲期，医药行业新一轮购并大潮也将由此拉开，虽然新版GMP对小药企来说很残酷，但它将会加速制药行业整合，长期来看有利于整个制药行业的健康发展。1998年旧版GMP曾造就一大批没有竞争力的小药企停产，资料显示，在2004年底造成了当时5071家制药企业中有1340家被迫停产。专家预测：新版GMP的实施将淘汰1000家左右小型制药企业。我国现有药品生产企业在整体上呈现多、小、散、低的格局，生产集中度较低，自主创新能力不足。实施新版药品GMP，是顺应国家战略性新兴产业发展和转变经济发展方式的要求。有利

4、于促进医药行业资源向优势企业集中，淘汰落后生产力；有利于调整医药经济结构，以促进产业升级；有利于培育具有国际竞争力的企业，加快医药产品进入国际市场。有利于实施优势品牌，对产品和销售网络的大型药企提供了良好的并购机会。 GMP是保证产品质量的根本，是药品生产企业的立足之本，作为一名员工应该遵守的药品生产管理规范。 GMP是永远前进的，只要通过验证证明我们所采取的措施对产品和环境不会造成污染、交叉污染和混淆等差错事故，任何措施都是可行的。当前医药行业发展迅速，我们应该学习先进的经验和方法，加强同业交流，开阔视野，师夷长技以自强！ 随着国家的GMP实施力度的不断加大，企业也面临着更大的挑战。如何提高

5、制药企业员工的素质，建立科学的理念与思维，真正促进企业发展，已成为制药企业关注的热点。实施GMP关键在于人，一套行之有效的管理系统只有依靠员工的严格执行才能获得有效实施，人员素质的提高有赖于培训。国家食品药品监督管理局要求药品生产企业结合自身实际，制定实施计划并组织实施。同时要求各级药品监督管理部门加强对企业的督促检查和指导。药品GMP是国际通行的药品生产和质量管理必须遵循的基本准则，而我国现行的药品GMP已施行达10年之久，无论在标准内容上，还是在生产质量管理理念上均与国际先进的药品GMP存在着一定的差距。特别是近年来，国际上药品GMP还在不断发展，WHO对其药品GMP进行了修订，提高了技术

6、标准；美国药品GMP在现场检查中又引入了风险管理理念；欧盟不断丰富其条款内容。与国际先进的药品GMP相比，我国现行药品GMP在条款内容上过于原则，指导性和可操作性不强；偏重于对生产硬件的要求，软件管理方面的规定不够全面、具体，缺乏完整的质量管理体系要求等，需要与时俱进，以适应国际药品GMP发展趋势。 新版药品GMP修订工作从2006年就开始启动。在新版药品GMP修订过程中，注重借鉴和吸收世界发达国家和地区的先进经验，并充分考虑中国国情，坚持从实际出发，总结借鉴与适度前瞻相结合，体现质量风险管理和药品生产全程管理的理念。概括起来，体现在以下几个方面：第一，强化了管理方面的要求。一是提高了对人员的

7、要求。“机构与人员”一章明确将质量受权人与企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人一并列为药品生产企业的关键人员，并从学历、技术职称、工作经验等方面提高了对关键人员的资质要求。比如，对生产管理负责人和质量管理负责人的学历要求由现行的大专以上提高到本科以上，规定需要具备的相关管理经验并明确了关键人员的职责。二是明确要求企业建立药品质量管理体系。质量管理体系是为实现质量管理目标、有效开展质量管理活动而建立的，是由组织机构、职责、程序、活动和资源等构成的完整系统。新版药品GMP在“总则”中增加了对企业建立质量管理体系的要求，以保证药品GMP的有效执行。 对于质量受权人，来自于欧盟的管理经验，是企业

8、内部负责质量监督、产品放行的专业人员，独立行使职责，不受企业负责人和其他人员干预。新修订的药品GMP首次提出质量受权人概念，并将质量受权人纳入药品生产企业的关键人员。国家食品药品监管局自2009年开始推动药品生产企业实施质量受权人制度，先后在血液制品、疫苗、基本药物生产企业全面实施。新版药品GMP将该制度予以明确，意味着所有药品生产企业均应实施质量受权人制度。由于在实践中存在着企业主管质量的副总、质量受权人、质量管理部门负责人的设置和职责如何划分的不同意见，考虑到质量受权人制度与企业质量管理体系的协调关系，故新版药品GMP对质量受权人只明确其管理生产质量的独立地位以及相关的职责，其他具体要求将

9、另行研究确定并以配套文件的形式另行发布。三是细化了对操作规程、生产记录等文件管理的要求。为规范文件体系的管理，增加指导性和可操作性，新版药品GMP分门别类对主要文件（如质量标准、生产工艺规程、批生产和批包装记录等）的编写、复制以及发放提出了具体要求。第二，提高了部分硬件要求。一是调整了无菌制剂生产环境的洁净度要求。1998年修订的药品GMP，在无菌药品生产环境洁净度标准方面与WHO标准（1992年修订）存在一定的差距，药品生产环境的无菌要求无法得到有效保障。为确保无菌药品的质量安全，新版药品GMP在无菌药品附录中采用了WHO和欧盟最新的A、B、C、D分级标准，对无菌药品生产的洁净度级别提出了具

10、体要求；增加了在线监测的要求，特别对生产环境中的悬浮微粒的静态、动态监测，对生产环境中的微生物和表面微生物的监测都做出了详细的规定。二是增加了对设备设施的要求。对厂房设施分生产区、仓储区、质量控制区和辅助区分别提出设计和布局的要求，对设备的设计和安装、维护和维修、使用、清洁及状态标识、校准等几个方面也都做出具体规定。这样无论是新建企业设计厂房还是现有企业改造车间，都应当考虑厂房布局的合理性和设备设施的匹配性。第三，围绕质量风险管理增设了一系列新制度。质量风险管理是美国FDA和欧盟都在推动和实施的一种全新理念，新版药品GMP引入了质量风险管理的概念，并相应增加了一系列新制度，如：供应商的审计和批

11、准、变更控制、偏差管理、超标（OOS）调查、纠正和预防措施（CAPA）、持续稳定性考察计划、产品质量回顾分析等。这些制度分别从原辅料采购、生产工艺变更、操作中的偏差处理、发现问题的调查和纠正、上市后药品质量的持续监控等方面，对各个环节可能出现的风险进行管理和控制，促使生产企业建立相应的制度，及时发现影响药品质量的不安全因素，主动防范质量事故的发生。第四，强调了与药品注册和药品召回等其他监管环节的有效衔接。药品的生产质量管理过程是对注册审批要求的贯彻和体现。新版药品GMP在多个章节中都强调了生产要求与注册审批要求的一致性。如：企业必须按注册批准的处方和工艺进行生产，按注册批准的质量标准和检验方法

12、进行检验，采用注册批准的原辅料和与药品直接接触的包装材料的质量标准，其来源也必须与注册批准一致，只有符合注册批准各项要求的药品才可放行销售等。新版药品GMP还注重了与药品召回管理办法的衔接，规定企业应当召回存在安全隐患的已上市药品，同时细化了召回的管理规定，要求企业建立产品召回系统，指定专人负责执行召回及协调相关工作，制定书面的召回处理操作规程等。新版药品GMP包括基本要求和附录，2月24日发布了无菌药品、原料药、生物制品、血液制品及中药制剂5个附录，以后还将陆续制定和发布相关附录。GMP的目标是把一切标准化、规则化，可以通过不同的途径达到目的。面对日益严峻的形势，要想生存和发展就必须不断地充

13、实完善自己，使自己的思维向先进的国际理念靠拢。 GMP的精髓分割成基本原则、基本要求和基本方法来给我们做分析，不仅结合了我国药品生产企业的实际情况，还引入了欧盟和美国FDA的GMP理念。他告诫我们不能安于现状，要提升GMP水平和培养科学的GMP精神，使我们进一步认识到，理解和领会GMP程度的深浅是生产体系建立是否完好的关键。很多企业日常控制难于实施，现场管理混乱，这是因为在已建立的生产体系管理上，没有融入GMP控制精神。 从新版GMP体系来看，我国GMP标准进一步国际化的倾向较为强烈，国内新版GMP标准逐步向国际水平靠拢。从近期公布的文件来看，新版GMP基本框架与内容采用欧盟GMP文本，附录中

14、原料药标准等同采用，由于欧盟GMP标准被国际上公认为是通行的标准，因此新版GMP的实施，对于我国GMP和国际通行的标准接轨，我国制药企业的质量管理体系与产品质量为国际所认可，将起着非常重要的作用。在新的质量标准下，有利于我国原料药生产企业更好更多地占领国际市场，对于我国制剂企业走出国门，加速我国制药行业国际化进程，有着一定积极意义。新标准更加严格按照原来的标准，如果认证检查发现严重缺陷少于3条可以限期整改然后进行认证，但新标准规定，如有严重缺陷将不予通过认证，新标准还规定未发现严重缺陷且一般缺陷20%的能够立即改正的企业必须立即改正；不能立即改正的必须提供缺陷整改的报告及整改经整改后才能通过药

15、品GMP认证，这就意味着企业要想拿到GMP证书就必须实现零缺陷” 。新标准规定“在检查过程中发现企业隐瞒有关情况或提供虚假材料的按严重缺陷处理，检查组应调查取证详细记录”，在软件管理上，新标准增加了“主管生产和质量管理的企业负责人应对本规范的实施和产品质量负责”，“企业负责人和各级管理人员应定期接受药品管理法规培训”，“从事药品质量检验的人员应具有基础理论知识和实际操作技能”等内容，进一步提高和完善了人员质量生产物料和文件管理的检查项目。 中药制剂GMP第一章范围第一条 本附录适用于中药材前处理、中药提取和中药制剂的生产、质量控制、贮存、发放和运输。第二条 民族药参照本附录执行。第二章原则第三

16、条 中药制剂的质量与中药材和中药饮片的质量、中药材前处理和中药提取工艺密切相关。应当对中药材和中药饮片的质量以及中药材前处理、中药提取工艺严格控制。在中药材前处理以及中药提取、贮存和运输过程中，应当采取措施控制微生物污染，防止变质。第四条 中药材来源应当相对稳定。注射剂生产所用中药材的产地应当与注册申报资料中的产地一致，并尽可能采用规范化生产的中药材。第三章 机构与人员第五条 企业的质量管理部门应当有专人负责中药材和中药饮片的质量管理。第六条 专职负责中药材和中药饮片质量管理的人员应当至少具备以下条件：（一）具有中药学、生药学或相关专业大专以上学历，并至少有三年从事中药生产、质量管理的实际工作

17、经验；或具有专职从事中药材和中药饮片鉴别工作八年以上的实际工作经验；（二）具备鉴别中药材和中药饮片真伪优劣的能力；（三）具备中药材和中药饮片质量控制的实际能力；（四）根据所生产品种的需要，熟悉相关毒性中药材和中药饮片的管理与处理要求。第七条 专职负责中药材和中药饮片质量管理的人员主要从事以下工作：（一）中药材和中药饮片的取样；（二）中药材和中药饮片的鉴别、质量评价与放行；（三）负责中药材、中药饮片（包括毒性中药材和中药饮片）专业知识的培训； （四）中药材和中药饮片标本的收集、制作和管理。第四章 厂房设施第八条 中药材和中药饮片的取样、筛选、称重、粉碎、混合等操作易产生粉尘的，应当采取有效措施，

18、以控制粉尘扩散，避免污染和交叉污染，如安装捕尘设备、排风设施或设置专用厂房（操作间）等。第九条 中药材前处理的厂房内应当设拣选工作台，工作台表面应当平整、易清洁，不产生脱落物。第十条 中药提取、浓缩等厂房应当与其生产工艺要求相适应，有良好的排风、水蒸汽控制及防止污染和交叉污染等设施。第十一条 中药提取、浓缩、收膏工序宜采用密闭系统进行操作，并在线进行清洁，以防止污染和交叉污染。采用密闭系统生产的，其操作环境可在非洁净区；采用敞口方式生产的，其操作环境应当与其制剂配制操作区的洁净度级别相适应。第十二条 中药提取后的废渣如需暂存、处理时，应当有专用区域。第十三条 浸膏的配料、粉碎、过筛、混合等操作

19、，其洁净度级别应当与其制剂配制操作区的洁净度级别一致。中药饮片经粉碎、过筛、混合后直接入药的，上述操作的厂房应当能够密闭，有良好的通风、除尘等设施，人员、物料进出及生产操作应当参照洁净区管理。第十四条 中药注射剂浓配前的精制工序应当至少在D级洁净区内完成。第十五条 非创伤面外用中药制剂及其它特殊的中药制剂可在非洁净厂房内生产，但必须进行有效的控制与管理。第十六条 中药标本室应当与生产区分开。第五章 物料第十七条 对每次接收的中药材均应当按产地、采收时间、采集部位、药材等级、药材外形（如全株或切断）、包装形式等进行分类，分别编制批号并管理。第十八条 接收中药材、中药饮片和中药提取物时，应当核对外

20、包装上的标识内容。中药材外包装上至少应当标明品名、规格、产地、采收（加工）时间、调出单位、质量合格标志；中药饮片外包装上至少应当标明品名、规格、产地、产品批号、生产日期、生产企业名称、质量合格标志；中药提取物外包装上至少应当标明品名、规格、批号、生产日期、贮存条件、生产企业名称、质量合格标志。第十九条 中药饮片应当贮存在单独设置的库房中；贮存鲜活中药材应当有适当的设施（如冷藏设施）。第二十条 毒性和易串味的中药材和中药饮片应当分别设置专库（柜）存放。第二十一条 仓库内应当配备适当的设施，并采取有效措施，保证中药材和中药饮片、中药提取物以及中药制剂按照法定标准的规定贮存，符合其温、湿度或照度的特

21、殊要求，并进行监控。第二十二条 贮存的中药材和中药饮片应当定期养护管理，仓库应当保持空气流通，应当配备相应的设施或采取安全有效的养护方法，防止昆虫、鸟类或啮齿类动物等进入，防止任何动物随中药材和中药饮片带入仓储区而造成污染和交叉污染。第二十三条 在运输过程中，应当采取有效可靠的措施，防止中药材和中药饮片、中药提取物以及中药制剂发生变质。第六章 文件管理第二十四条 应当制定控制产品质量的生产工艺规程和其它标准文件：（一）制定中药材和中药饮片养护制度，并分类制定养护操作规程；（二）制定每种中药材前处理、中药提取、中药制剂的生产工艺和工序操作规程，各关键工序的技术参数必须明确，如：标准投料量、提取、

22、浓缩、精制、干燥、过筛、混合、贮存等要求，并明确相应的贮存条件及期限；（三）根据中药材和中药饮片质量、投料量等因素，制定每种中药提取物的收率限度范围；（四）制定每种经过前处理后的中药材、中药提取物、中间产品、中药制剂的质量标准和检验方法。第二十五条 应当对从中药材的前处理到中药提取物整个生产过程中的生产、卫生和质量管理情况进行记录，并符合下列要求：（一）当几个批号的中药材和中药饮片混合投料时，应当记录本次投料所用每批中药材和中药饮片的批号和数量。（二）中药提取各生产工序的操作至少应当有以下记录：1.中药材和中药饮片名称、批号、投料量及监督投料记录；2.提取工艺的设备编号、相关溶剂、浸泡时间、升

23、温时间、提取时间、提取温度、提取次数、溶剂回收等记录；3.浓缩和干燥工艺的设备编号、温度、浸膏干燥时间、浸膏数量记录；4.精制工艺的设备编号、溶剂使用情况、精制条件、收率等记录；5.其它工序的生产操作记录；6.中药材和中药饮片废渣处理的记录。第七章 生产管理第二十六条 中药材应当按照规定进行拣选、整理、剪切、洗涤、浸润或其它炮制加工。未经处理的中药材不得直接用于提取加工。第二十七条 中药注射剂所需的原药材应当由企业采购并自行加工处理。第二十八条 鲜用中药材采收后应当在规定的期限内投料，可存放的鲜用中药材应当采取适当的措施贮存，贮存的条件和期限应当有规定并经验证，不得对产品质量和预定用途有不利影

24、响。第二十九条 在生产过程中应当采取以下措施防止微生物污染：（一）处理后的中药材不得直接接触地面，不得露天干燥；（二）应当使用流动的工艺用水洗涤拣选后的中药材，用过的水不得用于洗涤其它药材，不同的中药材不得同时在同一容器中洗涤。第三十条 毒性中药材和中药饮片的操作应当有防止污染和交叉污染的措施。第三十一条 中药材洗涤、浸润、提取用水的质量标准不得低于饮用水标准，无菌制剂的提取用水应当采用纯化水。第三十二条 中药提取用溶剂需回收使用的，应当制定回收操作规程。回收后溶剂的再使用不得对产品造成交叉污染，不得对产品的质量和安全性有不利影响。 第八章 质量管理第三十三条 中药材和中药饮片的质量应当符合国

25、家药品标准及省（自治区、直辖市）中药材标准和中药炮制规范，并在现有技术条件下，根据对中药制剂质量的影响程度，在相关的质量标准中增加必要的质量控制项目。第三十四条 中药材和中药饮片的质量控制项目应当至少包括：（一）鉴别；（二）中药材和中药饮片中所含有关成分的定性或定量指标；（三）已粉碎生药的粒度检查；（四）直接入药的中药粉末入药前的微生物限度检查；（五）外购的中药饮片可增加相应原药材的检验项目； （六）国家药品标准及省（自治区、直辖市）中药材标准和中药炮制规范中包含的其它检验项目。第三十五条 中药提取、精制过程中使用有机溶剂的，如溶剂对产品质量和安全性有不利影响时，应当在中药提取物和中药制剂的质

26、量标准中增加残留溶剂限度。第三十六条 应当对回收溶剂制定与其预定用途相适应的质量标准。第三十七条 应当建立生产所用中药材和中药饮片的标本，如原植（动、矿）物、中药材使用部位、经批准的替代品、伪品等标本。第三十八条 对使用的每种中药材和中药饮片应当根据其特性和贮存条件，规定贮存期限和复验期。第三十九条 应当根据中药材、中药饮片、中药提取物、中间产品的特性和包装方式以及稳定性考察结果，确定其贮存条件和贮存期限。第四十条 每批中药材或中药饮片应当留样，留样量至少能满足鉴别的需要，留样时间应当有规定；用于中药注射剂的中药材或中药饮片的留样，应当保存至使用该批中药材或中药饮片生产的最后一批制剂产品放行后

27、一年。第四十一条 中药材和中药饮片贮存期间各种养护操作应当有记录。第九章 委托生产第四十二条 中药材前处理和中药提取的委托生产应当至少符合以下要求： （一）委托生产使用的中药材和中药饮片来源和质量应当由委托方负责；（二）委托方应当制定委托生产产品质量交接的检验标准。每批产品应当经检验合格后，方可接收；（三）委托生产的产品放行时，应当查阅中药材和中药饮片检测报告书，确认中药材和中药饮片的质量。第四十三条 中药提取的委托生产还应当注意以下事项，并在委托生产合同中确认： （一）所使用中药饮片的质量标准。（二）中药提取物的质量标准，该标准应当至少包括提取物的含量测定或指纹图谱以及允许波动范围。（三）中

28、药提取物的收率范围。（四）中药提取物的包装容器、贮存条件、贮存期限。（五）中药提取物的运输条件：1.中药提取物运输包装容器的材质、规格；2.防止运输中质量改变的措施。（六）中药提取物交接的确认事项：1.每批提取物的交接记录；2.受托人应当向委托人提供每批中药提取物的生产记录。（七）中药提取物的收率范围、包装容器、贮存条件、贮存期限、运输条件以及运输包装容器的材质、规格应当进行确认或验证。第十章 术语 第四十四条 下列术语含义是：原药材 指未经前处理加工或未经炮制的中药材。关于贯彻设施药品生产质量管理规范（2010年修订）的通知国食药监安【2011】101号 药品生产质量管理规范（2010年修订

29、）（卫生部令第79号）已经卫生部发布，自2011年3月1日起施行。为做好贯彻实施工作，依据药品管理法和第79号卫生部令的规定，现将实施步骤及有关要求通知如下：一、各省级食品药品监督管理部门务必高度重视药品生产质量管理规范（2010年修订）实施工作，充分认识药品生产质量管理规范（2010年修订）实施工作的重要性、复杂性；充分认识实施药品生产质量管理规范（2010年修订）对确保药品质量安全，促进医药经济结构调整和产业升级，进一步增强我国医药产业国际竞争能力的重要意义。应将药品生产质量管理规范（2010年修订）的实施纳入各级食品药品监督管理部门“十二五”期间药品监管工作的重点，加强组织领导，落实工作

30、责任，结合辖区实际情况制定具体实施方案，确保各项工作落到实处。二、自2011年3月1日起，凡新建药品生产企业、药品生产企业新建（改、扩建）车间均应符合药品生产质量管理规范（2010年修订）的要求。现有药品生产企业血液制品、疫苗、注射剂等无菌药品的生产，应在2013年12月31日前达到药品生产质量管理规范（2010年修订）要求。其他类别药品的生产均应在2015年12月31日前达到药品生产质量管理规范（2010年修订）要求。未达到药品生产质量管理规范（2010年修订）要求的企业（车间），在上述规定期限后不得继续生产药品。三、药品生产企业应根据本企业的实际，制定药品生产质量管理规范（2010年修订）

31、实施计划并报所在地省级食品药品监督管理局。应按照药品生产质量管理规范（2010年修订）要求，建立和完善企业质量管理体系，配备必要的药品质量管理人员；建立和更新符合本企业实际的各类管理软件并验证和试运行，确保新的软件能够满足和适应本企业产品生产过程的使用要求，全面提升企业药品生产和质量管理保障能力；应结合药品生产质量管理规范（2010年修订）、本企业药品质量管理要求以及岗位操作规范，组织开展企业员工的培训。上述相关工作应在2013年12月31日前完成。四、药品生产企业在药品生产和质量管理体系变化和硬件改造的同时，应加强对在产药品生产及质量的管理，确保上市药品的质量安全，保障药品生产质量管理规范（2010年修订）实施工作的平稳、有序。现有药品GMP证书有效期满但尚未达到药品生产质量管理规范（2010年修订）要求的，药品生产企业应在原药品GMP证书期满前六个月，按照药品生产质量管理规范（1998年修订）要求进行自查，并将自查结果报送所在地省级食品药品监督管理部门。省级食品药品监督管理部门应对企业自查情况开展监督检查。符合要求的，血液制品、疫苗、注射剂等无菌药品生产企业现有药品GMP证书有效期延续至2013年12月31日；其他类别药品现有药品GMP证书有效期延续至2015年12月31日。不符合要求的，由省级食品药品监督管理部门监督企业进行整改，整改期间收回药品GMP