雄黄饮片生产工艺验证方案精讲.docx

1、雄黄饮片生产工艺验证方案精讲雄黄饮片生产工艺验证方案 药业集团有限公司目录1、背景介绍1.1产品信息1.2背景1.3风险分析1.4目的1.5范围2、验证小组成员及职责3、方法3.1工艺验证与验证批释放3.2稳定性研究3.3工艺相关的清洁验证3.4分析方法和放行标准3.5结果记录和评估的方法4、工艺介绍4.1产品处方4.2接触容器4.3称量工具4.4生产设备及设施4.5工艺流程图4.6关键工艺参数和关键工艺变量5、工艺验证过程5.1净制5.2水飞5.3晾干5.4包装6、中间产品稳定性试验7、验证中偏差/变更处理8、培训1、背景介绍1.1产品信息：产品名称雄黄产品代码YP00686规格极细粉亚批次

2、包装5g/袋批量12kg批记录编号本次验证工艺步骤净制/水飞/晾干/分装/包装1.2背景：生产的雄黄饮片（雄黄粉）为硫化物类矿物雄黄族雄黄，主含二硫化二砷(As2S2)，经水飞制成的极细粉。本次验证为中药饮片车间建成后，依据中国药品生产质量管理规范2010年版（第七章第一百三十八至第一百四十一条）、中药饮片附录（第七章第三十九条），对雄黄饮片生产进行的首次验证。1.3风险评估1.3.1按人、机、料、法、环进行分析：本公司中药饮片车间修建已完成，生产设备购进，采用了国内较先进的设备；现文件系统已建立，对公司人员进行了相关管理规程及操作规程的培训并考核合格；物料供应商已经经过评估，所有物料从评估合

3、格的供应商处购进，并按照GMP及物料贮藏要求进行贮存；对厂房设施、空气净化系统、工艺用水系统进行了全面验证，对车间主要生产设备进行了设计、安装、运行确认，现对雄黄饮片炮制工艺进行工艺验证，并同步对所使用设备进行性能确认和清洁验证。所以可排除人、料、法、环四大因素对生产工艺的影响，重点对炮制过程工艺参数进行控制。1.3.2雄黄饮片生产工艺操作风险分析表一 风险分析记录序号单元项目存在的危险源可能的危害1净制XJC-6机械化挑选机组布料不均影响挑选效果，有些杂质挑不出来2XJC-6机械化挑选机组运转速度过快影响挑选效果，有些杂质挑不出来3水飞每次装料重量影响研磨效果及研磨效率4每次研磨时间、研磨次

4、数影响研磨效果5加水量影响炮制后产品毒性6糊状液体加水后静置时间影响粒度7合并后混悬液静置时间影响收率8晾干物料厚度影响干燥速度9干燥时间时间太短水分过高，时间过长，增加受污染的几率10包装包装装量控制影响产品质量11封口质量控制影响产品稳定性及外观分析人： 分析日期：表二 风险评估表1序号单元项目存在的危险源可能的危害严重性严重系数1净制XJC-6机械化挑选机组布料不均、影响挑选效果，有些杂质挑不出来微小22XJC-6机械化挑选机组运转速度过快影响挑选效果，有些杂质挑不出来中等33水飞每次装料重量影响研磨效果及研磨效率严重44每次研磨时间、研磨次数影响研磨效果中等35加水量影响炮制后产品毒性

5、严重46糊状液体加水后静置时间影响粒度严重47合并后混悬液静置时间影响收率中等38晾干物料厚度影响干燥速度微小29干燥时间时间太短水分过高，时间过长，增加受污染的几率中等310包装包装装量控制影响产品质量中等311封口质量控制影响产品稳定性及外观中等3表3 风险评估表2序号单元项目存在的危险源可能的危害可能性可能系数1净制XJC-6机械化挑选机组布料不均、影响挑选效果，有些杂质挑不出来可能22XJC-6机械化挑选机组运转速度过快影响挑选效果，有些杂质挑不出来非常可能33水飞每次装料重量影响研磨效果及研磨效率非常可能34每次研磨时间、研磨次数影响研磨效果非常可能35加水量影响炮制后产品毒性非常可

6、能36糊状液体加水后静置时间影响粒度可能27合并后混悬液静置时间影响收率可能28晾干物料厚度影响干燥速度非常可能39干燥时间时间太短水分过高，时间过长，增加受污染的几率非常可能310包装包装装量控制影响产品质量非常可能311封口质量控制影响产品稳定性及外观非常可能3表4 风险评估表3序号单元项目存在的危险源可能的危害可测性可测系数1净制XJC-6机械化挑选机组布料不均、影响挑选效果，有些杂质挑不出来日常不测32XJC-6机械化挑选机组运转速度过快影响挑选效果，有些杂质挑不出来日常不测33水飞每次装料重量影响研磨效果及研磨效率称量控制14每次研磨时间、研磨次数影响研磨效果生产控制15加水量影响炮

7、制后产品毒性称量控制16糊状液体加水后静置时间影响粒度日常不测37合并后混悬液静置时间影响收率日常不测38晾干物料厚度影响干燥速度生产控制19干燥时间时间太短水分过高，时间过长，增加受污染的几率中间产品检测210包装包装装量控制影响产品质量中间产品检测211封口质量控制影响产品稳定性及外观中间产品检测2表5 风险评估分析序号单元项目存在的危险源可能的危害风险系数备注1净制XJC-6机械化挑选机组布料不均、影响挑选效果，有些杂质挑不出来12低风险2XJC-6机械化挑选机组运转速度过快影响挑选效果，有些杂质挑不出来27低风险3水飞每次装料重量影响研磨效果及研磨效率12低风险4每次研磨时间、研磨次数

8、影响研磨效果9低风险5加水量影响炮制后产品毒性12低风险6糊状液体加水后静置时间影响粒度24中等风险7合并后混悬液静置时间影响收率18中等风险8晾干物料厚度影响干燥速度6低风险9干燥时间时间太短水分过高，时间过长，增加受污染的几率18中等风险10包装包装装量控制影响产品质量18中等风险11封口质量控制影响产品稳定性及外观18中等风险计算方法：风险系数=严重系数可能系数可测系数高风险为6432，中等风险为3116，低风险为15以下。从上表可知，本次验证需对挑选机组运转速度、糊状液体加水后静置时间、合并后混悬液静止时间和干燥时间、包装装量和封口质量进行验证，其余不需验证。1.4目的确认所需验证的工

9、艺能够有效并重复地生产出符合预定质量标准和注册要求的雄黄饮片，即用书面证据证明当运行操作正确的情况下，雄黄饮片生产工艺的工艺条件，能始终一致地生产出符合已确定标准的产品。1.5范围本方案适用雄黄饮片炮制工艺的前验证，依据本次验证的目的，在本次验证中要研究的工艺步骤如下：序号工艺步骤简述验证范围1净制在XJC-6机械化挑选机组由人工挑拣，除去杂质。适 用不适用2水飞采用球磨机加水研磨，的方式进行水飞操作，得到雄黄极细粉。适 用不适用3晾干采用自然晾干的方式对水飞后的雄黄粉进行干燥操作。适 用不适用4包装将晾干后的中间产品包装成成品。适 用不适用2、验证小组成员及职责部门姓名职责技术研发部起草验证

10、方案；负责验证数据的收集及数据分析；协调验证中可能出现的偏差的调查、完成变更的书面记录。质量管理部负责对验证方案及过程进行审核；负责对产品的供应商资格进行确认；负责取样。负责验证方案的最终批准；负责对报告的审核，并总结。中心检验室负责对样品进行检验；负责产品的稳定性试验。生产部负责安排具有资格的操作人员开展生产及验证工作；负责设备的清洁、安装、生产等工作；负责向验证管理小组及时报告验证中出现的问题；协调完成验证报告。负责对验证方案进行审核；负责对生产人员的培训。设备工程部负责对设备进行维护；必要时，对设备进行紧急调试，使设备满足各种突发情况。车间操作人员负责按照方案设计的要求执行验证，验证中观

11、察到的实际工艺参数和变量记录在批记录中完成。将检验结果填写在批记录或本方案设计的附件记录表中，在检验中产生的任何打印记录须附在相应的记录表中。QC负责完成验证中规定的检验项，同时将检验过程和结果记录在相应的检验记录和本方案设计的附件记录表中，在检验过程产生的任何打印记录附在相应的记录表中。QA负责验证现场执行的监控。3、方法3.1工艺验证与验证批释放此次验证为饮片车间建成后首次进行的前验证。计划生产3批，每批的理论产量为12kg。本次验证中的物料及使用的入库序号见下表。参考文件合格供应商名单物料名称物料代码投料批号第一批第二批第三批雄黄Y006因本次验证为首次验证，需进行连续三批成功的验证批次

12、方可放行。3.2稳定性研究依据稳定性考察程序制定稳定性考察方案，结果仅用于公司内部质量控制。本次验证对中间产品进行稳定性研究，通过相同的包装容器、相同的密闭方式、相同的储存条件进行稳定性试验，确认中间产品的储存期限。3.3工艺验证相关的清洁验证序号清洁验证名称验证方案编号验证时间1XJC-6机械化挑选机组清洁验证2球磨机清洁验证3晾盘清洁验证3.4分析方法和放行标准方法/标准列表质量标准标准编号检测指标标准依据检测方法验证文件检测项目名称验证文件编号3.5结果记录与评估的方法方案设计的记录单、批记录和检验记录的填写主要涉及内容为工艺参数和变量的记录、检验记录以及QC检验记录，所有记录的填写必须

13、符合记录管理的相关要求。并由专人负责收集整理批记录和QC检验结果。将结果进行统计和科学分析，总结验证结论。4、工艺介绍4.1产品处方4.1.1验证处方及批量物料代码物料名称每批数量称量工具要求精度Y006雄黄12kg0.01kg批量12kg4.1.2原辅料合格供应商清单参考文件合格供应商名单物料名称物料代码生产商供应商雄黄Y0064.2接触容器操作单元接触容器材质净制塑料袋药用低密度聚乙烯震动进料器304不锈钢传送带食用级聚乙烯材料出料口304不锈钢水飞球磨缸、磨球陶瓷料桶304不锈钢晾干晾盘304不锈钢分装包装4.3称量工具操作单元设备名称设备代码校验有效期称量精度净制水飞晾干分装包装4.4

14、生产设备及设施根据生产雄黄饮片（雄黄粉）要求，列出在验证批次中使用的生产设备如下，用于生产雄黄饮片（雄黄粉）的主要生产设备需完成设计确认、安装确认及运行确认，性能确认采取与生产工艺验证同步进行验证。验证文件验证编号有效期至XJC-6机械化挑选机组设计、安装、运行确认球磨机设计、安装、运行确认与雄黄饮片（雄黄粉）相关的设施与公用设施均得到验证，可用于生产。验证文件验证编号有效期至饮片车间净化空调系统验证文件及报告1m3/h纯化水系统验证文件及报告4.5工艺流程图 表示D级洁净区 4.6关键工艺参数和关键工艺变量操作单元关键工艺参数与变量监控内容参数设定值/目标值（范围）检测方法净选输送带速度现场

15、检查运转速度5转/分钟秒表检查取样检查挑选后杂质量不超过2%QC检查水飞核对衡器核对台秤是否符合精度要求，是否在校验有效期内。/核查鉴定报告投料人员操作按工艺要求投料，称量要有复核。/QA监控研磨时间、研磨次数核对研磨时间（201）分钟钟表测量糊状液体加水后静置时间核对时间6分钟现场钟表测量取样检查混悬液中雄黄粒度全部通过200目筛QC检查合并后混悬液静置时间核对时间8小时钟表测量晾干晾盘装料厚度检查装料厚度11.5cm现场检测晾干时间核对时间24小时钟表测量取样检查性状符合中间产品检验标准QC检验检查水分检查三氧化二砷包装分装精度检查装量4.75.3g车间工人30分钟检查一次封口质量检查有无

16、漏药/QA检查5、工艺验证过程5.1净制工艺步骤主要设备批记录对应步骤净制XJC-6机械化挑选机组雄黄饮片生产记录第*页5.1.1目的和关键参数证明通过净选，能将雄黄中药材中的杂质除去。关键参数：a、输送带运转速度b、物料收率5.1.2取样计划生产开始后，由QC每隔10分钟从XJC-6机械化挑选机组下料口取样，每次取样30g，连续取样5次，照杂质检查法检查杂质含量。5.1.3测试计划称量需净选的物料重量、精选后的物料重量及挑选出杂质的重量，计算收率及物料平衡；在传送带上用记号笔标记，用秒表测定标记通过同一位置的间隔时间，计算出传送带运转速度。5.1.4可接受标准运转速度与设定一致；收率大于*%

17、；杂质含量不超过2.0%。5.1.5结果记录监控实现确定的工艺参数及变量并观察结果，将测试结果记录在报告中。5.2水飞工艺步骤主要设备批记录对应步骤水飞球磨机、不锈钢桶雄黄饮片生产记录第*页5.2.1目的和关键参数证明雄黄中药材通过球磨机水飞能顺利制成极细粉。关键参数：a、加料量b、加水量c、大、中、小瓷球加入数d、研磨时间、研磨次数e、糊状液加水后静置时间f、合并后混悬液静置时间5.2.2取样计划糊状液体加水后混匀，静置，每隔一分钟从上层混悬液的中部取样一次，每次100ml,检查能全部通过200目筛网的静置时间。5.2.3测试计划由QA监督检查加料量、加水量及大、中、小瓷球加入数，确保与工艺

18、要求一致；用钟表测试球磨机研磨时间，研磨时间与设定时间相差不超过1分钟；合并后混悬液静置时，每小时观察一次上清液澄清度。5.2.4可接受标准混悬液全部能通过200目筛网；混悬液上清液澄清。5.2.5结果记录监控实现确定的工艺参数及变量并观察结果，将测试结果记录在报告中。5.3晾干工艺步骤主要设备批记录对应步骤晾干晾盘雄黄饮片生产记录第*页5.3.1目的和关键参数证明按照工艺要求操作，能将水飞后的雄黄粉晾干。关键参数：a、铺盘厚度b、翻盘频率c、晾干时间5.3.2取样计划于第18、20、22、24小时分别取样检查水分。随机选取3个晾盘取样，从晾盘四角离边沿5cm出及晾盘中间位置各取5g样品，每个

19、晾盘的5个样品混合后检查水分。5.3.3可接受标准水分不超过6.0%。混悬液上清液澄清。5.3.5结果记录监控实现确定的工艺参数及变量并观察结果，将测试结果记录在报告中。5.4包装工艺步骤主要设备批记录对应步骤包装 雄黄饮片生产记录第*页5.3.1目的和关键参数证明按照工艺要求操作，能将水飞后晾干的雄黄粉包装成合格的成品。关键参数：a、装量b、封口质量5.3.2取样计划从分装开始每30分钟取样一次，每次去5袋，连续取5次，检查封口质量和装量5.3.3可接受标准封口平整、严密，无漏药现象。装量在4.7g5.3g范围。5.3.5结果记录监控实现确定的工艺参数及变量并观察结果，将测试结果记录在报告中

20、。6、中间产品稳定性试验工艺步骤主要设备批记录对应步骤晾干后中间产品贮藏药用低密度聚乙烯塑料袋雄黄饮片生产记录第*页6.1目的和关键参数通过对中间产品稳定性的考察，确定中间产品在车间中间站的最长存放时间。6.2试验方案准备4个样品，每个30g，采用和中间产品的封装方式（双层药用塑料袋中密闭包装），在温度25、相对湿度65%的条件下保存。6.3取样计划在0天、10天、20天、30天分别取一包样品。6.4测试计划水分应不超过6.0%，与第0天结果比较水分变化不超过0.5%。5.3.5结果记录将测试结果记录在报告中。7、验证中偏差/变更处理验证过程中如果出现偏差和变更，应立即通知验证小组并对偏差和变更进行详细记录，分析偏差产生的根本原因，进行影响分析并提出解决方法。所有偏差和变更得到有效处理后，并且经过质量部门批准，验证方可进入下一步骤。原始的偏差处理单和变更处理单经过批准后必须附在验证报告中。8、培训验证方案批准后，对本次验证相关人员进行培训，该培训记录连同在验证中完成的其他相关培训记录一起附在最终的验证报告中。9、修订记录修订号修订人修订日期修订依据修订内容备注