二氢吡啶类钙拮抗剂第九章.docx

1、二氢吡啶类钙拮抗剂第九章二氢吡啶类钙拮抗剂第九章篇一 : 第九章-二氢吡啶类-钙通道阻滞药物的分析 篇二 : 第九章-二氢吡啶类-钙通道阻滞药物的分析 L/O/G/O 第九章二氢吡啶类 钙通道阻滞药物的分析 学习要求: 学习要求: ? 1. 掌握:二氢吡啶类药物的基本结构及主 掌握: 要理化性质;结构、 要理化性质;结构、性质与分析方法间的 关系;铈量法的原理、方法及注意事项。 关系;铈量法的原理、方法及注意事项。 ? 2. 熟悉:二氢吡啶类药物的化学鉴别反应 熟悉: 及有关物质检查的方法; 及有关物质检查的方法; ? 3. 了解:二氢吡啶类药物其他的鉴别试验 了解: 及含量测定方法、 及含量

2、测定方法、及体内分析中样品的处 理方法。 理方法。 本章背景: 本章背景: 离子通道示意图 本章背景: 本章背景: 钙离子通道模型及及蛋白结构 本章背景: 本章背景: 第一节 结构与性质 为活性必需， 为活性必需， 变成吡啶环 或六氢吡啶 环活性消失 为活性必需， 为活性必需， CH3 若为乙酰基 或氰基活性 降低， 降低，若为 COOR3 硝基则激活 R4 钙通道 一、常见药物的结构 二氢吡啶类药物 的基本骨架: 的基本骨架: R1 影响作用部位， 影响作用部位，3,5 位取代酯基不同， 位取代酯基不同， 为手性中心。 为手性中心。 5 H N 6 1 2 4 3 R2OOC 取代基与活性关

3、系次序: 取代基与活性关系次序:H 甲基,环烷基, ,甲基,环烷基,苯基或取 代苯基 R5 邻、间位有吸电子 基团活性较佳， 基团活性较佳，对 位取代活性下降 CH3 CH3OOC H N CH3 COOCH3 NO 2 CH3 CH3CH2OOC H N CH3 COOCH3 NO 2 硝苯地平 CH3 2CHOOC H N CH3 尼群地平 COO2OCH3 NO2 尼莫地平 H2NCH2CH2OCH2 CH3CH2OOC H N CH3 SO3H COOCH3 Cl CH3 CH3CH2OOC H N CH3 COOCH3 Cl Cl 苯磺酸氨氯地平 非洛地平 激活开放钙通道的二氢吡啶类

4、化合物 H N O O F NO2 F F O O H N O O O F O O H N NO2 N O N CGP28392 F F PN202791 BayK8644 二、主要理化性质 1. 二氢吡啶环的还原性 氧化还原反应鉴别或氧化还原滴定法含量测定 2. 硝基的氧化性 重氮化-偶合反应鉴别 重氮化 偶合反应鉴别 3. 二氢吡啶环氨基质子解离性 4. 稳定性 R1 H N 6 1 2 5 4 3 CH3 COOR3 R4 R5 5. 旋光性 R2OOC 6. 吸收光谱特性 第二节 鉴别试验 一、化学鉴别法 与亚铁盐反应 二氢吡啶类药物苯环上硝基具有氧化性， 二氢吡啶类药物苯环上硝基具有

5、氧化性， 可将氢氧化亚铁氧化为红棕色氢氧化铁沉淀。 可将氢氧化亚铁氧化为红棕色氢氧化铁沉淀。 ChP2010尼莫地平的鉴别: 尼莫地平的鉴别: 尼莫地平的鉴别 取本品约20mg，加乙醇2ml溶解后， 加新制 ，加乙醇 溶解后， 取本品约 溶解后 的5%硫酸亚铁铵溶液 硫酸亚铁铵溶液2ml，1.5mol/L硫酸溶液 硫酸溶液1 硫酸亚铁铵溶液 ， 硫酸溶液 滴与0.5mol/L氢氧化钾溶液 氢氧化钾溶液1ml，强烈振摇，1 滴与 氢氧化钾溶液 ，强烈振摇， 分钟内沉淀由灰绿色变为红棕色。 分钟内沉淀由灰绿色变为红棕色。 由灰绿色变为红棕色 与氢氧化钠试液反应 ChP2010硝苯地平的鉴别: 硝苯

6、地平的鉴别: 取本品约25mg，加丙酮1ml溶解，加20% ，加丙酮 溶解， 取本品约 溶解 显橙红色。 氢氧化钠溶液3, 滴 振摇，溶液显橙红色 氢氧化钠溶液 ,5滴，振摇，溶液显橙红色。 沉淀反应 ChP2010尼莫地平注射液的鉴别: 尼莫地平注射液的鉴别: 尼莫地平注射液的鉴别 取本品适量， )， 置分液漏斗中， 乙醚 振摇提取， 置分液漏斗中，加乙醚30ml振摇提取，静置， 振摇提取 静置， 分取乙醚层，置水浴上蒸干，放冷，残渣加乙 分取乙醚层，置水浴上蒸干，放冷，残渣加乙 醇2ml，搅拌使溶解，移至试管中，加1%氯化 ，搅拌使溶解，移至试管中， 氯化 汞溶液3ml，即发生白色沉淀。

7、汞溶液 ，即发生白色沉淀。 白色沉淀 重氮化-偶合反应 重氮化 偶合反应 BP2010硝苯地平的鉴别: 硝苯地平的鉴别: 硝苯地平的鉴别 取本品25mg，加10ml盐酸 水-乙醇混合溶液 ， 盐酸-水 乙醇混合溶液 取本品 盐酸 ，温热，加入锌粒 )，温热 ? )，温热，加入锌粒0.5g，放 ， 分钟， 置5分钟，滤过，滤液加亚硝酸钠溶液 分钟 滤过，滤液加亚硝酸钠溶液 5ml，放置 分钟，再加入氨基磺酸铵溶液 ，放置2分钟 分钟， 萘乙二胺溶液 2ml，摇匀，加入盐酸萘乙二胺溶液 ) ，摇匀，加入盐酸萘乙二胺 2ml，即显红色。 ) ，即显红色。 分钟以上 二、分光光度法 紫外分光光度法 C

8、hP2010尼群地平软胶囊的鉴别: 尼群地平软胶囊的鉴别: 尼群地平软胶囊的鉴别 避光操作。取本品的内容物约1g， 避光操作。取本品的内容物约 ，置100ml量 量 瓶中，用无水乙醇稀释至刻度，摇匀， 瓶中，用无水乙醇稀释至刻度，摇匀，取10ml， ， 量瓶中， 置100ml量瓶中，用无水乙醇稀释至刻度，在 量瓶中 用无水乙醇稀释至刻度， 353nm与303nm的波长处分别测定吸光度，在 的波长处分别测定吸光度， 与 的波长处分别测定吸光度 353nm与303nm的吸光度比值应为 ,2.3。 的吸光度比值应为2.1, 。 与 的吸光度比值应为 红外分光光度法 ChP2010尼群地平片的鉴别:

9、尼群地平片的鉴别: 尼群地平片的鉴别 避光操作。取本品，研细，加丙酮10ml，振摇使溶解， )，研细， 丙酮 )，研细 ，振摇使溶解， 滤过，滤液暗处挥干，残渣经减压干燥， 滤过，滤液暗处挥干，残渣经减压干燥，依法 暗处挥干 减压干燥 测定。 测定。本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱 一致。 光谱集 )一致。 五、色谱法 高效液相色谱法 ChP2010尼莫地平片的鉴别: 尼莫地平片的鉴别: 尼莫地平片的鉴别 在含量测定项下记录的色谱图中， 在含量测定项下记录的色谱图中，供试品 溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的 保留时间一致。 保留时间一致。 薄层色谱法 BP2010硝苯地平的鉴别: 硝苯

10、地平的鉴别: 硝苯地平的鉴别 取本品加甲醇制成每 中约含1mg的溶液，作为 的溶液， 取本品加甲醇制成每 甲醇制成每1ml 中约含 的溶液 供试品溶液;另取硝苯地平对照品适量，加甲醇制成 供试品溶液;另取硝苯地平对照品适量， 约含1mg的溶液，作为对照品溶液。吸取上述 的溶液， 每1ml 约含 的溶液 作为对照品溶液。 两种溶液各5ul，分别点于同一硅胶 薄层板上， 两种溶液各 ，分别点于同一硅胶F254薄层板上，以 乙酸乙酯-环己烷为展开剂，展开，晾干， 乙酸乙酯 环己烷为展开剂，展开，晾干， 环己烷 置紫外光灯下检视，供试品溶液所显主斑 )下检视， 点的位置和颜色应与对照品溶液的主斑点一致

11、。 点的位置和颜色应与对照品溶液的主斑点一致。 第三节 有关物质的检查 二氢吡啶类药物遇光极不稳定， 二氢吡啶类药物遇光极不稳定，易发生光 化学歧化作用，引入杂质， 化学歧化作用，引入杂质，因此各国药典标准 中均规定在避光条件下进行有关物质检查， 中均规定在避光条件下进行有关物质检查，大 避光条件下进行有关物质检查 多采用HPLC法。 法 多采用 硝苯地平在光照和氧化剂存在条件下分别 生成两种降解氧化产物: 生成两种降解氧化产物: CH3 CH3OOC N CH3 COOCH3 NO2 O 或光 CH3 CH3OOC H N CH3 光 COOCH3 NO2 CH3 CH3OOC N CH3

12、COOCH3 NO 杂质I: 二甲基-4-3,5-吡啶二甲酸二甲酯 杂质 :2,6-二甲基 二甲基 硝基苯基 吡啶二甲酸二甲酯 杂质II: 二甲基-4-3,5-吡啶二甲酸二甲酯 杂质 :2,6-二甲基 二甲基 亚硝基苯基 吡啶二甲酸 二甲酯 ChP2010硝苯地平有关物质的检查: 硝苯地平有关物质的检查: 硝苯地平有关物质的检查 避光操作。取本品，精密称定， 避光操作。取本品，精密称定，加甲醇溶解并定 量稀释制成每1ml中约含 中约含1mg的溶液，作为供试品溶液; 的溶液， 量稀释制成每 中约含 的溶液 作为供试品溶液; 另取2,6-二甲基 二甲基-4-3,5-吡啶二甲酸二甲酯 另取 二甲基

13、硝基苯基 吡啶二甲酸二甲酯 对照品与 杂质? 对照品与2,6-二甲基 二甲基-4-3,5-吡 杂质 对照品与 二甲基 亚硝基苯基 吡 啶二甲酸二甲酯对照品，精密称定，加甲醇 溶解并定量稀释制成每1ml中各约含 中各约含10g的混合溶液， 的混合溶液， 溶解并定量稀释制成每 中各约含 的混合溶液 作为对照品贮备液; 作为对照品贮备液;分别精密量取供试品溶液与对照 品贮备液各适量，用流动相定量稀释制成每1ml中分 品贮备液各适量，用流动相定量稀释制成每 中分 别含硝苯地平2g、杂质?1g与杂质?1g的混合溶 与杂质? 别含硝苯地平 、杂质? 与杂质 的混合溶 作为对照溶液。 液，作为对照溶液。 对

14、照高效液相色谱法试验。 对照高效液相色谱法试验。用十八烷基硅烷键合硅胶 为填充剂; 甲醇-水 为流动相; 为填充剂;以甲醇 水为流动相;检测波长为 为流动相 235nm。取硝苯地平对照品、杂质?对照品与杂质? 。取硝苯地平对照品、杂质?对照品与杂质? 对照品各适量，加甲醇溶解并稀释制成每 对照品各适量， 甲醇溶解并稀释制成每1ml中各约含 溶解并稀释制成每 中各约含 1mg、10g与10g的混合溶液，取20l，注入液相色 、 的混合溶液， 与 的混合溶液 ， 谱仪，杂质? 杂质? 谱仪，杂质?峰、杂质?峰与硝苯地平峰之间的分离 均应符合要求。取对照溶液20l，注入液相色谱仪， 度均应符合要求。

15、取对照溶液 ，注入液相色谱仪， 调节检测灵敏度， 调节检测灵敏度，使硝苯地平色谱峰的峰高约为满量 程的50%; ; 程的 再精密量取供试品溶液与对照溶液各20l，分别 ， 再精密量取供试品溶液与对照溶液各 注入液相色谱仪， 注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时 间的2倍 供试品溶液的色谱图中如有与杂质? 间的 倍。供试品溶液的色谱图中如有与杂质? 峰、杂质?峰保留时间一致的色谱峰，按外标法 杂质?峰保留时间一致的色谱峰， 以峰面积计算，均不得过 以峰面积计算，均不得过0.1%;其他单个杂 质峰 ; 面积不得大于对照溶液中硝苯地平峰面积 );杂质总量不得过 ;杂质总量不得过 );杂质总量不

16、得过0.5%。 。 第四节 含量测定 一、铈量法 NO2 CO 2CH3 CH 3 H3 CO O NH CH 3 硝苯地平与硫酸铈反 2Ce 2 6HClO4 应的摩尔比为1? 。 应的摩尔比为 ?2。 NO2 CO2 CH3 CH3 H 3CO O N CH 3 2Ce3 4H2SO4 ChP2010硝苯地平的含量测定: 硝苯地平的含量测定: 硝苯地平的含量测定 取本品约0.4g，精密称定，加无水乙醇 ，精密称定，加无水乙醇50ml，微热 取本品约 ， 使溶解，加高氯酸溶液 溶液50ml、邻二氮菲指示液 滴，立即用硫酸铈滴 ) 指示液3滴 、邻二氮菲指示液 定液滴定，至近终点时，在水浴中加

17、热 )滴定，至近终点时， 滴定至橙红色消失 至50?左右，继续缓缓滴定至橙红色消失，并将滴定 ?左右，继续缓缓滴定至橙红色消失， 的结果用空白试验校正。 的结果用空白试验校正。每1ml硫酸铈滴定液 硫酸铈滴定液 相当于 )相当于17.32mg的C17H18N2O6。 的 二、紫外-可见分光光度法 紫外 可见分光光度法 ChP2010尼群地平软胶囊的含量测定: 尼群地平软胶囊的含量测定: 尼群地平软胶囊的含量测定 避光操作，取本品10粒置小烧杯中 粒置小烧杯中， 剪刀剪破嚢 避光操作，取本品 粒置小烧杯中，用剪刀剪破嚢壳，加无 水乙醇少量，振摇使溶解后， 内容物与嚢 水乙醇少量，振摇使溶解后，将

18、内容物与嚢壳全部转移至具塞 锥形瓶中， 无水乙醇反复冲洗剪刀及小烧杯，洗液并入锥形 锥形瓶中，用无水乙醇反复冲洗剪刀及小烧杯，洗液并入锥形 将锥形瓶密塞， 加热15分钟 瓶中，将锥形瓶密塞，置40?水浴中加热 分钟，并时时振摇， ?水浴中加热 分钟，并时时振摇， 将内容物移入100ml量瓶中，用无水乙醇反复冲洗嚢壳和锥形瓶， 量瓶中， 反复冲洗嚢 将内容物移入 量瓶中 用无水乙醇反复冲洗 壳和锥形瓶， 洗液并入量瓶中，用无水乙醇稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml， 洗液并入量瓶中，用无水乙醇稀释至刻度，摇匀，精密量取 ， 量瓶中， 置100ml量瓶中，用无水乙醇稀释至刻度，摇匀，在353nm的波

19、 量瓶中 用无水乙醇稀释至刻度，摇匀， 的波 处测定吸光度;另取尼群地平对照品适量，精密称定， 尼群地平对照品适量 长处测定吸光度;另取尼群地平对照品适量，精密称定，用无 水乙醇溶解并定量稀释制成1ml中约含 中约含20g的溶液，同法测定， 的溶液， 水乙醇溶解并定量稀释制成 中约含 的 溶液 同法测定， 计算，即得。 计算，即得。 三、高效液相色谱法 ChP2010尼莫地平分散片的含量测定: 尼莫地平分散片的含量测定: 尼莫地平分散片的含量测定 色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅 烷键合硅胶为填充剂; 甲醇 乙腈 乙腈-水 烷键合硅胶为填充剂;以甲醇-乙腈 水 为流动相;检测波长为235

20、nm。 ? ? )为流动相;检测波长为 。 理论板数按尼莫地平峰计算不低于8000，尼莫 ， 理论板数按尼莫地平峰计算不低于 地平峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。 地平峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。 测定法 避光操作。取本品 片 精密称定，研细， 避光操作。取本品20片，精密称定，研细， 精密称取适量，置50ml量瓶 ， 量瓶 约相当于尼莫地平 加流动相适量，超声处理15分钟使尼莫地平溶解， 分钟使尼莫地平溶解 中，加流动相适量，超声处理 分钟使尼莫地平溶解， 放冷，用流动相稀释至刻度，摇匀，离心 分钟 每分 稀释至刻度， 分钟，精密量取上清液5ml，置50ml量瓶中，用 转 ，精密量取

21、上清液 ， 量瓶中， 量瓶中 流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取 流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取10l注入液相色 注入液相色 谱仪，记录色谱图;另取尼莫地平对照品 精密称定， 尼莫地平对照品， 谱仪，记录色谱图;另取尼莫地平对照品，精密称定， 用流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含 用流动相溶解并定量稀释制成每 中约含20ug的溶液， 的溶液， 中约含 的溶液 同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。 同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。 第五节 体内二氢吡啶类药物的分析 氨氯地平分子结构中含有一个手性碳原子， 氨氯地平分子结构中含有一个手性碳原子， 故具有一对光学异构体R-氨氯地平与 氨氯

22、地平与S-故具有一对光学异构体 氨氯地平与 氨氯地平， 氨氯地平具有血管扩张作用， 氨氯地平，仅S-氨氯地平具有血管扩张作用， 氨氯地平具有血管扩张作用 其中左旋氨氯地平药效是消旋氨氯地平的2倍 左旋氨氯地平药效是消旋氨氯地平的 其中左旋氨氯地平药效是消旋氨氯地平的 倍， 因此需进行血浆中氨氯地平对映体的手性分离 与立体选择性药动学研究。 与立体选择性药动学研究。 人血浆中氨氯地平对映体的固相萃取LC人血浆中氨氯地平对映体的固相萃取 MS/MS法测定: 法测定: 法测定 样品 处理:血浆样品 样品处理:血浆样品1.0ml，与1.0ml用流动相制备的内 ， 用流动相制备的内 标溶液混合后，取1.

23、8ml上载至 18固相萃取 混合后， 上载至C 标溶液 混合后 上载至 萃取柱预先用含2.5%氨的甲醇 氨的甲醇1.0ml洗涤 次，再用 洗涤2次 柱，分别用 醋酸铵溶液 冲洗平衡 醋酸铵溶液1.0ml和水-甲醇 和 甲醇 甲醇1.0ml洗涤，再用含 洗涤， 醋酸铵溶液 洗涤 2.5%氨的甲醇 氨的甲醇1.0ml洗脱，洗脱液在 ?下于旋转蒸发 洗脱， 氨的甲醇 洗脱 洗脱液在60? 器上蒸发至干，残渣物加250l流动相溶解，吸取 流动相溶解， 器上蒸发至干，残渣物加 流动相溶解 吸取100l 注入液相色谱 质谱联用系统进行分析。 注入液相色谱-质谱联用系统进行分析。 液相色谱 质谱联用系统进行

24、分析 色谱柱为Chiral-AGP柱 色谱与质谱条件 色谱柱为 柱 ，流动相为 mmol/L醋酸铵缓 ， ，流动相为10 醋酸铵缓 冲液-正丙醇 正丙醇，流速 冲液 正丙醇 ，流速0.9 ml/min，柱温 ?。 ，柱温30? APCI离子源，温度 离子源，温度350?，辅助气 2)流速 L/min，气 流速2 离子源 ? 辅助气压力 流速 ，电晕放电电流2 ， 正离子选择反应监测M+H+离子，N2碰撞能量 离子， 正离子选择反应监测 15eV，用于定量分析的离子反应分别为m/z409?238和 普萘洛尔)。 氯地平 和m/z260?116-普萘洛尔 。 普萘洛尔 SRM氨氯地平的 氨氯地平的

25、LC-MS/MS离子流图 氨氯地平的 离子流图 A. 空白血浆 B. 空白血浆添加 空白血浆添加0.5ng/ml的氨氯地平消旋体 的氨氯地平消旋体 篇三 : 第九章 二氢吡啶类钙通道阻滞药物 篇四 : 二氢吡啶类钙拮抗剂研究的新进展 二氢吡啶类钙拮抗剂研究的新进展 源: 钙拮抗剂又称钙通道阻滞剂，能抑制跨膜 钙内流及细胞内的钙释放，降低细胞内游离钙浓度及其利用率，抑制ATP酶的活性，降低 心肌收缩力;使平滑肌细胞松弛，血管扩张，降低外周血管阻力1。临床上钙拮抗剂主要 用于治疗高血压，心绞痛，心律失常，充血性心肌病及缺血性心脏病等。此外，还用于原 发性肺动脉高血压，缺血性脑卒中、肥厚性心肌病等2

26、，是一类应用广泛的心血管药物， 根据化学结构的不同，钙拮抗剂可分为4类3:二氢吡啶类;苯基烷胺类; 苯并硫类;二苯基哌嗪类等。其中二氢吡啶类钙拮抗剂是本世纪60年代后期研 究开发的一类新型药物，自从1975年第一个二氢吡啶类钙拮抗剂硝苯地平上市以来，已先 后成功地研制了尼卡地平等十几个二氢吡啶类药物4。因本类药物疗效显著，副作用小而 倍受重视，本文对近期1，4-二氢吡啶类钙拮抗剂的进展作一概述。 1、二氢吡啶类钙拮抗剂的构效关系 通过多年体内、外实验和放射配体结合实验等研究得出二氢吡啶类药物具有如下构较关系: ?1，4-二氢吡啶环和NH基是必需基团，若二氢吡啶环氧化或还原，就会失去活性;?3，

27、 5位酯基为必要基团，酯基中烷氧基不同时活性增强，当一侧烷氧基体积增大时，则活性增大; ?4位为苯环取代，苯环邻位和间位有吸电子基团时活性增强;?2，6位多为低级烷基，至少 一侧为低级烷基时有利于增加活性;?X射线衍射表明，1，4-二氢吡啶环为船式结构，苯环 上的邻位或间位取代基使苯环结合能力5。近年来人们在对二氢吡啶类药物的构效关系进行 结构改造，使其在作用时间、生物利用度和选择性等方面取得了显著改善，一些具有明显的 化学和生物学特点的新品种不断涌现。 2、近期研制品种 2.1 Cinildipine 日本富士株式会社1996年上市的长效二氢吡啶类钙拮抗剂，其酯基中双键为反式结构，具有 钙通

28、道阻滞作用。能缓慢抑制钙通道，阻滞钙离子内流，并能抑制细胞内钙离子的释放，从 而起到缓慢长效降压作用。此外，还能选择性地作用于血管，使血管扩张，其口服2小时后 达到最大血药浓度，半衰期为8-9小时，体内血浆蛋白结合率为77-86%。毒性小，小鼠口服 LD50为5g/kg。口服用药，每日一次5-20mg。可治疗各种程度的高血压6。 2.2 Arandipine 日本Taiho公司于1996年上市的强盗和二氢吡啶类药物，能立体选择性地抑制钙通道,且与受 体结合和解离的速度较慢，降压效果显著持久。此外，还能作用于-肾上腺素能受体，调节 血管收缩。增加肾血流量。实验表明，其S构型起主要药理作用，S型的

29、降压作用为R型倍。 Arandipinc是消旋体7。其经胃肠道迅速吸收，在体内分布快。口服30分钟后达到最大的血 药浓度，血浆蛋白结合率为84-95%。降压作用为硝苯地平的3倍，口服每日一次3-10mg。 是一强效长效钙通道抑制剂8。 2.3 Lercandipine 意大利Recordati公司1997年上市的新型二氢吡啶类钙拮抗剂，能选择结作用于血管。能使 冠状动脉和外周血管扩张，具有平缓降压作用。其S构型为主要活性异构体。Lercandipine降 压作用为尼群地平的2-3倍，作用时间也延长，心动过速等副作用较少9。口服每日一次， 10mg或20mg。适用于轻、中度高血压的治疗。 2.4

30、 Watanidipine hydrochloride 由日本Green Cross公司研制，是目前正在进行?期临床研究，具有长效降压作用的二氢吡 啶类药物，其5位酯基侧链为取代氨基苯烷基结构，在以往的二氢吡啶类药物中，如硝苯地 平类似结构的钙拮抗剂，其侧链酯基结构呈电中性，因而水溶性差、吸收不好;尼卡地平结 构的药物酯基引入了水溶性好的氨基侧链，有了较好的吸收效果，但因为肝脏的首过效应或 在体内代谢太快而不具有长效钙拮抗作用。Green cross公司在寻找长效二氢吡啶类药物时， 设想用一个取代的氨基和一个苯环代替尼卡地平等药物酯基侧链的氨基结构，通过苯环的脂 溶性和大的取代基团空间位阻，影

31、响药物与受体的结合，从而改变药物的药代学性质，延迟 代谢。根据这一设想,把以往有扩张血管作用的桂利嗪、氟桂利嗪和曼尼地平等药物的二苯甲 基哌嗪结构作为其利用的氨基，合成一系列氨基苯烷基酯的二氢吡啶类化合物，其中得到的 AE0047活性最佳10。该化合物结构比 1990年上市的曼尼地平侧链多一个苯基。起效虽然较 曼尼地平慢，但作用的时间延长，疗效增高。药理实验表明，AE0047没有首次过效应，降压 作用为尼群地平的10倍，具有长效、高效的特点。此外还能选择性地作用于双侧颈动脉，可 减少脑水肿和脑中风的发生，并能改善长期高血压引起的脑血管损害，可适用于某种脑血管 疾病治疗11。 2.5 Efonidipine hydrochloride ethanol 本口是日本Nissan公司于1994年上市的新型结构的二氢吡啶类钙拮抗剂。其5位以独特的环 磷酸代替了以往的酯基结构，使药物具有了良好的亲水性和较好的生物利用度。NZ-105与受 体作用方式独特，能影响膜的通透性，抑制钙通道，对血管平滑肌选择性高，而对心肌细胞 影响较小，治疗高血增压时不影响心脏功能。口服3小时后达到最大血药浓度，药效维持时 间为9小时;副作用小，没有药物积蓄现象，长期服用未见耐受性和反弹现象。该药可与ACE 抑制剂合用治疗高血压。口服每日一次20-4