第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱.docx

1、第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱第四章 血浆脂蛋白及其代谢紊乱(Pl第一节asma Lipop rote ins and 11 s ivet abol i c Disorder) 血浆脂蛋白及其代谢 脂类包括血浆脂类简称血脂总胆固醇(TC) 游离胆固醇(FC)胆固醇酯(CE) 磷脂(PL) 甘油三酯(TG) 游离脂肪酸(FFA)糖酯等外源性 食物脂类内源性 肝合成的脂类及脂肪组织血浆脂质总量 407.0g/LLP):脂类难溶于水，正常血浆脂类物质与蛋白质结合成脂蛋白的形式存在。血浆脂蛋白定义： 血浆脂蛋白(lipop rot e in,是血浆脂类的主要存在形式与运输形式. 脂类+载脂蛋白 脂蛋白血

2、浆脂蛋白结构：CE与TG组成，表层大致为球形颗粒，由两大部分组成 ：即疏水性的内核和亲水性的外壳。内核由不同量的由载脂蛋白、PL及FC组成，FC及PL的极性基团向外露在血浆中。幻灯片8一、血浆脂蛋白分类： 超速离心法：根据脂蛋白在一定密度的介质中漂浮速率不同而进行分离的方法。 电泳法：根据不同密度的脂蛋白所含蛋白质的表面电 荷不同，利用电泳将其分离，并与血浆蛋白质的迁移率比较以判断其部位。 超速离心法与电泳法分离血浆脂蛋白的相应关系二、血浆脂蛋白的组成和特征CMVLDLIDLLDLHDLLp(a)电泳位置原点前-和前 之间-前-主要脂质外源性TG(80-90%)内源性TG(50-70%)内源性

3、TGCE含Ch与CE 最多(40-50%)PLCE PL主要载脂 蛋白AI、B48CI、 cn、CmB100、ECI、CnCmB100EB100AI、An(a) , B100合成部位小肠粘膜 细胞肝细胞血浆血浆肝、肠、血 浆肝细胞功 能转运外源性TG转运内源性TG转运内源 性 TG CE转运内源性CE逆向转运CE载脂蛋白的组成和特征 定义：脂蛋白的蛋白部分称为载脂蛋白 (ap oli pop rote in , Apo)种类：ApoA B、C D E、F、G H、J 等。按1972年Alaupovic建议的命名方法，用英文字母顺序编码，分为 由于氨基酸组成的差异，每一型又可分若干亚型。功能：1

4、、 稳定脂蛋白结构功能2、 调节与脂蛋白代谢有关酶的活性3、 识别脂蛋白受体功能载脂蛋白的特征、分布及生理功能载脂蛋白合成场所脂蛋白中分布生理功能ApoAl肝脏、小肠HDL CM激活LCAT g ;识别HDL受体ApoAn肝脏、小肠HDL CM激活HTGL抑制 LCATApo AIV肝脏、小肠HDL CM参与胆固醇逆转； 辅助激活LCATApoB100肝脏VLDL IDL、LDL参与VLDL代谢；识 别LDL受体（探）；ApoB48小肠CM组装CM所必需（探）；参与CM代 谢Ap oCI肝脏CM VLDL HDL激活LCATAp ocn肝脏CM VLDL HDL激活LPL Z ；Ap oCff

5、i肝脏CM VLDL HDL抑制与肝细胞受体 结合Ap oD肝脏HDL参与胆固醇逆向转 运Ap oE肝脏CM VLDL IDL、HDL识别LDL受体及 VLDL受体（探）Ap 0(a)肝脏Lp(a)抑制纤溶酶原活性对脂蛋白的摄取与代谢，进一步调节细胞外脂蛋白的水平。（一）、低密度脂蛋白受体（LDLR）LDL 受体（LDL receptor ，LDL-R/LDLR）亦称为 ApoB E 受体，为 Goldstein 和 Brown 于 1973 年发现， 并因此荣获1985年诺贝尔医学奖。LDL 受体是一种多功能蛋白，由 836个氨基酸残基组成 36面体结构蛋白，分子量约115kD, LDLR由

6、五种不同结构域组成。LDL受体的组织分布肝、动脉壁平滑肌细胞、肾上腺皮质细胞、血管内皮细胞、淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞。各组织 或细胞的LDL受体活性差别很大。LDL受体识别的配体： ApoB100（八 ApoEApoB-E 受体。（1）亲和性： 其配体为Ap0BIOO和ApoE,能与含这些载脂蛋白的脂蛋白结合，故其又被称为 ApoB48 不是其配体。（2）功能:在细胞结合、摄取和降解 LDL及其它含Ap0BIOO ApoE的脂蛋白（如 VLDL 3 -VLDL ）过程中起中介作用,对维持细胞和全身胆固醇平衡起重要作用。VLDL比较:注:3 -VLDL 为高胆固醇饮食引起的一种异常血浆脂蛋白

7、。与正常1密度范围相似，但琼脂糖电泳相当于3 -LP的位置；2在组成上，其核心富含 CE主要Apo为ApoE,而ApoC含量远比VLDL少。（ 3 ）特异性:因LDL含Ap0BIOO最多，故该受体与 LDL的亲和力最高，有利于 LDL被吞入细胞内进一步代谢。LDL65%7O%是依赖肝细胞的 LDLR清除。（4） 竞争性：其它含 ApoB/E的脂蛋白可与LDL竞争该受体。LDLR途径定义：LDL或其他含ApoBlOO、E的脂蛋白通过与LDL受体结合，内吞入细胞，从而使细胞获得脂类（主要是 胆固醇） 的代谢过程。LDLR途径依赖于LDLR介导的细胞膜吞饮作用完成LDL与有被小泡与溶酶体融合后， L

8、DL经溶酶体酶作用：Ci Ch+FFATS FFAApo4 AALDL被溶酶体水解形成的游离胆固醇再进入胞质的代谢库，供细胞膜等膜结构利用。LDL 受 体途径示意图LDL受体途径的调节 细胞内胆固醇代谢调节机制： 主要受细胞内FC浓度的调节，若胞内浓度升高，可能：1出现抑制HMGCoA还原酶，以减少自身的胆固醇合成；2抑制LDLR基因表达，减少LDLR的合成，从而减少LDL的摄取，这种LDLR减少的调节过程称为下调。3激活内质网ACAT, Chf CE,供细胞的需要。经上述的变化, 用以控制细胞内胆固醇含量处于正常动态平衡状态。（5） 生理 意义LDL受体途径是血浆LD_代谢的主要通路，它既保

9、证肝外组织对胆固醇的需要，又能保护细胞避免胆 固醇过度堆积,从而维持细胞内胆固醇浓度的动态平衡。注：1）在体内LDL代谢中，LDLR起双重作用：1清除循环中的IDL，限制LDL的生成；2介导细胞摄取 LDL,增加LDL的降解。2 ）正常情况下，约 2/3的LDL经由LDLR途 径清除。（二） 、极低密度脂蛋白受体（ 1 ）结构与分布VLDLR结构与LDLR类似，并非完全相同，与 LDLR的比较，分别有55%、52 %、19%、32%、46%的相 同性。广泛分布在代谢活跃心肌,骨骼肌、脂肪组织等细胞。（ 2）特性VLDLR仅对含ApoE的脂蛋白（VLDL3 -VLDL和VLDL残粒）有高亲和性结

10、合，对 LDL低亲和性。（ 3）生理功能与VLDL及其残粒、3 -V_DL等脂蛋白结合，使它们进入细胞内降解。LDLR受细胞内胆固醇负反馈抑制。VLDLR则不受其负反馈抑制，因为VLDL的配体关系，使3 - VLDL的摄取不受限制。VLDL残粒与肝受体的亲和力比VLDL大很多，被肝清除的速率比VLDL快。 VLDLR在脂肪细胞中多见，可能与肥胖基因有关。（三） 、清道夫受体（ scavenger receptor， SR ）SR是一个大家族，按分子结构分为六大类 :SR-A、-B、-C、-D、-E、-F。目前研究最多的有两大类： SR-A、SR-B,二者配体类同。SR-A类清道夫受体（SR-A

11、 ）有6个结构功能区组成。该受体的 I、n型均由六个区域部分组成，包括LDL的作用强。清道夫受体的结构 注：n型SR比I型SR结合和介导内移修饰 清道夫受体配体： SR配体谱广泛，有：乙酰化或氧化 LDL。 多聚次黄嘌呤核苷酸，多聚鸟嘌呤核苷酸。 多糖如硫酸右旋糖酐，细菌脂多糖 （内毒素 ）。 某些磷脂，如丝氨酸磷脂 （卵磷脂不是配体 ）。 配体谱的共同特点均为多阴离子化合物。清道夫受体功能： 可能有以下方面：使细胞泡沫化，促进粥样斑抉的形成。清除细胞外液修饰 LDL,有防御功能。具有清除血管过多脂质和病菌毒素等功能。（四） LDL受体相关蛋白（LRP）1.LRP 的结构LRP （ LDL r

12、eceptor related protein ）的组成及结构与 LDL-R相似，是一种大分子量的糖蛋白，由4525 个氨基酸残基组成，分为胞质区、跨膜区和胞外区三部分2.LRP 的分布主要表达于肝细胞、巨噬细胞、平滑肌细胞、神经细胞等3.LRP 的配体LRP是一种内吞性的多功能受体，能识别多种配体1LRP是含ApoE的CM残粒、VLDL残粒的受体。2LRP 是蛋白酶 -蛋白酶抑制剂复合物的受体，如 a 2-MG血浆纤溶酶原激活物抑制剂 -1 （PAI-1 ）3A。LRP 是毒素、某些病毒的受体，如绿脓杆菌的外毒素4.LRP与AS的关系1） LRP参与了 LDL的氧化过程，与血管损伤有关2）

13、LRP与泡沫细胞的生成有关： AS早期泡沫细胞主要由巨噬细胞转化而来，进展期 AS斑块中的泡沫细胞主要来源于平滑肌细胞。巨噬细胞和平滑肌细胞均可表达 LRP,其表达很少受细胞内胆固醇负荷的影响，ApoE的CM残粒、VLDL残粒巨噬细胞和平滑肌细胞表面的 LRP通过对ApoE的特异识别，无限制地摄取含进入细胞，导致细胞内脂质堆积，最终形成泡沫细胞。（五） HDL受体 HDL受体可特异性识别并以高亲和力 与HDL结合并引发下游的生物学效应。HDL中CE的选择性摄取、SR-BI 被公认为HDL-R,其主要分布于肝脏、卵巢、肾上腺等组织，能介导 影响血浆 HDL-C水平。（ 六）胆固醇酯转运蛋白 （C

14、ETP）1.基因结构：CETP （cholesterol ester transfer protein ）基因位于人类第 16染色体，与 LCAT及Hp基因靠近。CETP基因由16个外显子和15个内含子组成，与人 PLTP （磷脂转运蛋白）基因有20%同源性。2.蛋白结构 :476AA糖蛋白，其中有四个糖基化位点。3.CETP的功能：CETP介导血浆脂蛋白之间脂质的交换和转运，是胆固醇逆向转运系统中的关键蛋白质。外周组织中的FC与HDL结合后，被LCAT酯化成CE,转移入HDL核心，通过CETP转移至VLDL、丨DL 和LDL中，其中IDL、LDL通过受体进入肝细胞，完成胆固醇从周围末梢组织经

15、HDL转运到肝细胞的过程。 在CE转运的同时，TG反向转运。注：血浆中CETP缺乏时，HDL中的CE不能运输给 VLDL和LDL，导致HDL中CE蓄积、TG降低，出现高 HDL血症； VLDL和LDL中CE减少及TG增加。五、血浆脂蛋白代谢（一）血浆脂蛋白代谢密切相关的酶脂蛋白脂肪酶 （ LPL）肝脏甘油三酯脂酶（HTGL或简称肝脂酶（HL） 磷脂胆固醇脂酰转移酶（ LcAT） 脂蛋白脂肪酶（ LPL） 来源：脂肪细胞、心肌细胞、骨骼肌细胞、乳腺细胞、巨噬细胞等合成。合，肝素可促进 LPL 释放，从而提高 LPL 活性。Apocn为活化剂VLDL中的TG （主要）如卵磷脂（磷脂酰胆碱） 、脑磷

16、脂（磷脂酰乙醇胺）化学本质： 糖蛋白， 60kD 性质：能与毛细血管内皮细胞表面的多聚糖结 活性的调节： 功能 1水解 cM、 2分解 PL，3.促进脂蛋白之间 PL、Apo和Ch的转换4.促进CM残粒的摄取肝酯酶/肝甘油三酯脂肪酶（HL/HTG_）来源：肝实质细胞化学本质：糖蛋白， 53kD活性调节：不需要ApoCn作为活化剂功能:1.（主要）水解VLDL残粒、CM残粒及HDLo2.调节脂蛋白间的胆固醇转移，促进hDL3HDL2有利于防止肝外组织过量胆固醇堆积。3.促进肝对HD_中未酯化胆固醇的摄取。 卵磷脂胆固醇脂酰转移酶（ LCAT） 来源与特性 ：由肝合成，在血液中发挥催化作用。 以游

17、离形式或与 HDL结合形式存在。糖蛋白，含416个氨基酸残基， 63kDo活性调节：ApoAl为最重要的激活剂。功能1.（主要）催化HDL中的FSCE, CE进入HDL核心储存。卵 磷脂 FC溶血卵 磷脂 CE2.参与Ch的逆向转运和组织中过量Ch的清除。羟甲 基戊二酸单酰 CoA （ HMG CoA） 还原酶分布与特性：凡能合成胆固醇的组织细胞均有该酶存在。含量较多的场所是：肝、皮肤、肾上腺、性腺等。 功能;该酶为胆固醇合成的限速酶。（ 二 ） 、 血浆脂蛋白代谢外源性脂质代谢 内源性脂质代谢 外源性脂质代谢：指食物中摄入的胆固醇和甘油三酯在小肠中合成 CM及 CM的代谢过程。内源性脂质代谢

18、：指肝脏合成 VLDL,然后转变为IDL和LDL,并被肝脏或其它器官代谢以及 HDL的代谢过程。胆固醇的逆向转运：HDL参与将胆固醇从外周组织运输到肝脏的过程。（一）、外源性脂质代谢从食物中摄取的外源性脂质 （主要是TG）,在肠内被脂肪酶水解成 FFA、MG由肠吸收进入细胞内，再 重组成TG及PL。新产生的TG TC PL、ApOB48、ApoAl构成巨大分子 CM,经淋巴管至胸导管进入血液循环。HDL （ApoC,E）CM（血液）7成熟型CM（TG）LPL JMG+FFA被细胞摄取利用或贮存CM经LPL作用后，剩下的残留物被称为 CM残粒，随血液进入肝脏迅速被代谢。CM是由食物而来的外源性脂

19、质进入末梢组织的载体。CM的功能主要是运输外源性 TGCM的代谢注1.血液中CM的半衰期为510分钟，正常人空腹 1214小时血清不含有 CM2.CM残粒可沉积于血管壁，是一种促进粥样硬化的潜在因子。（二）、内源性脂质代谢VLDL代谢C、E在肝脏合成VLDL释放入血液。VLDL是内肝脏是脂质代谢的主要器官，由内源性 TG ApOB1O0源性脂质进入组织的运输载体。VLDL的生理功能：运输内源性TGLDL代谢CE主要来自于 HDL（需经CETP转运）LDL 由血液中VLDL转变而来，也可由肝脏合成。富含功能：转运内源性胆固醇（肝脏7肝外组织）的主要形式VLDL IDL、LDL 的代谢PL和Apo

20、AI ,产生新生 HDL再变成园盘状 HDL 部分经肝受体摄取。HDL代谢HDL在肝脏和小肠合成属于未成形的 HDLn,获取继而形成成熟型 HDL3尔后变成富含 CE的球型HDL2HDL2在CETP介导下，与 VLDL LDL进行CE交换，同时也转运 TG以VLDL LDL形式经肝脏摄取，最终 使末梢组织的FC输送到肝脏。（RCT）第二节血浆脂蛋白代谢紊乱HDL主要功能是参与胆固醇逆转运（ 胆固醇逆转运一、咼脂血症:指血浆中胆固醇和/或甘油三酯水平升高。,严格说来应称为高脂蛋白血症高脂血症（hyperlipidemia ）高脂血症实际上是血浆中某一类或某几类脂蛋白水平升高的表现（hyperli

21、pop rote in emia） 。（一）高脂血症的分型 高脂血症的分型主要有三种方法：按表型分型、按病因分型、按基因分型1.表型分类法1967 年Fredrickson 等首先提出高脂蛋白血症的分类法（ 5型）。1970年WH（进行部分修改，将其中n型分为n a和n b两型。高脂蛋白血症的分型及特征型别*f的LP血浆脂质血浆Apo血浆外观电泳I型CMTC正常或fTGtttB48f AfCjf奶油上层 下层透明原点深染n a型LDLTCf TG正常B100 f透明或轻度 混浊深B带n b型LDLVLDLTCffTGfBt CnfCmf少有混浊深B带 深前B带川型IDLTCffTGffCnf

22、CmfEff奶油上层 下层混浊宽B带W型VLDLTC正常或fTGffCnf Cmf混浊深前B带V型CM VLDLTCf TGffCnffCmff Ef f奶油上层 下层混浊原点及前B 带深染*注：除I和V型易发胰腺炎外，其余各型均易发冠心病高脂血症的简易分型高胆固醇血症：血清 TC水平增高。混合型高脂血症：血清 TC与TG水平均增高高甘油三酯血症：血清 TG水平增高。2.按是否继发于全身性疾病分类 1)原发性高脂血症 原因不明 , 或因基因变异所引起的高脂血症。家族性多基因高胆固醇血症家族性高胆固醇血症 家族性异常B -脂蛋白血症家族性高CM血症 家族性高甘油三酯血症 其他家族性高脂血症 家族

23、性多基因高胆固醇血症病因：多个基因与环境因素之间相互作用的结果 临床表现：血清TC水平轻至中度升高、无黄色瘤, 其颜色可为黄色、桔黄诊断：有赖于排除其他各种脂质代谢紊乱 注：黄色瘤：脂质在真皮内沉积所引起的一种异常的局限性皮肤隆凸起色或棕红色。家族性高胆固醇血症病因：常染色体显性遗传性疾患， LDL 受体基因异常临床表现：血清 TC和LDL-C水平明显增高，血清 TG可正常或稍高成人血清 TC水平 7.8mmol/L(300mg/dl)16岁前青少年血清 TC水平6.7mmol/L(260mg/dl) 血清 LDL-C 水平 4.9mmol/L(190mg/dl)肌腱黄瘤和早发冠心病 诊断：根

24、据上述特点，结合患者高胆固醇血症的家族史家族性异常B -脂蛋白血症 病因：常染色体隐性遗传 临床表现：血清 TC和TG水平明显升高TC： 816mmol/L(300600mg/dl TG： 612mmol/L(5001000mg/dl) 早发睑黄瘤和皮肤黄色瘤 ；早发冠心病和周围血管病诊断：基因分析证实 ApoE(E2/2 )纯合子Apocn缺乏家族性高CM血症 病因：罕见的常染色体隐性遗传病脂蛋白脂酶缺乏或 临床表现：血清TG水平明显增高可高达 22mmol/L(2000mg/dl), 血清TC水平轻度增高 反复不明原因的腹痛，反复发作胰腺炎，肝脾肿大和暴发性黄色瘤实验室诊断： 测定静脉注射

25、肝素后的 LPL活性测定血清ApoCn水平家族性高甘油三酯血症612 mmol/L病因：常染色体显性遗传性疾患 临床表现： 血清TG中至重度增高，严重者常并存有糖尿病、肥胖等 诊断：家族其他成员有相似的高脂蛋白血症 其他家族性高脂血症 2)继发性高脂血症 继发性高脂血症： 其他原发疾病导致， 这些疾病主要包括： 糖尿病、 肾脏疾病、 某些内分泌疾病， 如甲减等。此外酗酒、某些药物，如利尿剂和B受体阻断剂等也可导致血脂的升高。高HDL血症血浆HDL-C含量超过 2.6mmol/L，定义为高 HDL血症 CETP及HTGL活性降低是引起高 HDL血症的主要原因。二、低脂血症(略) 低脂血症见于罕见

26、的家族性缺陷，或继发于某些内分泌疾病及吸收不良综合征、营养不良等。第三节 脂蛋白代谢紊乱与 AS一、动脉粥样硬化概述二、 引起AS的脂蛋白三、 HDL的抗AS功能一、 动脉粥样硬化(AS概述AS 是指动脉内膜的脂质、血液成分的沉积，平滑肌细胞及胶原纤维增生，伴有坏死及钙化等不同 程度病变的一类慢性进行性病理过程。 AS主要损伤动脉内壁膜。凡能增加动脉壁胆固醇内流和沉积的脂蛋白如 LDL、B -VLDL、oxLDL等，是致AS的因素；凡能促进胆固醇从血管壁外运的脂蛋白如 HDL具有抗AS性作用，称之为抗 AS性因素。二、 引起AS的脂蛋白 脂蛋白残粒CM和VLDL经LPL水解生成脂蛋白残粒(CM

27、残粒与IDL)，并转变成富含胆固醇酯和 ApoE的颗粒沉积于血管壁。川型高脂血症出现异常脂蛋白残粒即B -VLDL,因为肝脏的残粒(ApoE)受体结合率降低，血中滞留的脂蛋白转变成B -VLDL,经清道夫受体介导摄取进入巨噬细胞引起 AS的增强作用。变性 LDLLDLLDL 的蛋白组分经化学修饰，立体构像发生改变，生物学活性也有相应的变化，这种经化学修饰的 称为变性LDL或修饰LDL,目前发现的变性 LDL包括：乙酰 LDL 、氧化 LDL 、 糖化 LDL其中乙酰LDL中的Ap0BIOO赖氨酸残基被乙酰化产生修饰 LDL,激活巨噬细胞，并经清道夫受体介导，使巨噬细胞摄取乙酰 LDL而转变成泡

28、沫细胞，促进 AS形成。B 型 LDL血中LDL-C升高并被氧化是 AS发生的前提条件LDL 一般分为 A型和B型亚组份:B型(小而密的LDL)，是AS发生强危险因素，含 B型LDL为主个体，较含一般LDL者有三倍发生心肌 梗死的危险性，LDL亚组份不同，CHD的发病率也 不同。小而密LDL(SD-LDL)可能与遗传有关。Lp( a)LP (a)的结构及代谢1、 脂质成分与LDL类似，主要是胆固醇(TC);蛋白质是由ApOB100与一个Apo (a)以二硫键共价 结合而成 。2、 Lp( a ) 的特性主要由 Apo(a) 决定。若去除 Apo(a) ，则剩余部分在化学组成、免疫及化学特性方面

29、 均与LDL十分相似。3、 Lp( a )不是LDL的代谢产物，是一种独立的特殊脂蛋白，不能转化为其它脂蛋白。4、 肝脏是合成Apo (a)的主要场所。Lp( a) 临床意义1、 Lp(a) 是冠心病的一个独立危险因素。不受饮食、运动、吸烟、酗酒及年龄等因素所影响，主要由 遗传因素决定。2、 血浆Lp(a)的危险性临界水平一般在 0.2-0.3g/L ，如超过 0.30 g/L则AS的危险性上升2倍，如 同时伴有LDL-C上升，CHD的相对危险性上升 5倍。且LP (a)水平越高，发生 CHD则越早。3、 Lp(a)具有多基因遗传特性，有 CHD家族史者，Lp (a)阳性率明显高于无家族史者。

30、4、 高Lp (a)与颈动脉粥样硬化和脑动脉梗塞也有明显关系。三、HDL的抗AS功能胆固醇的逆向转运 阻止LDL的氧化 抑制内皮细胞功能 减少血小板聚集 提高纤维蛋白原溶解作用 减少炎症第四节 血脂、脂蛋白及载脂蛋白测定概况：目前临床上开展的血脂测定项目包括 TC TG HDL及其亚类胆固醇、LDL-C、Lp (a)以及部分载脂蛋白如 ApoAI、 ApoB 等。TC、 TG、 HDL-C、 LDL-C 测定是血脂测定的四个基本指标。血浆4C冰箱中过夜观察其分层现象及清澈度可初步估计各种脂蛋白的变化状况。 血浆脂蛋白电泳结合 TC TG水平有助于高脂血症分型。一、血清(浆)静置试验将患者空腹12h后采集静脉血分离出血清置