慢性乙型肝炎防治指南更新版全文.docx

1、慢性乙型肝炎防治指南更新版全文慢性乙型肝炎防治指南更新版（全文）本指南为规范慢性乙型肝炎（CHB）的预防、诊断和抗病毒治疗而制订, 涉及CHB其他治疗方法和策略请参阅相关的指南和共识。中华医学会肝病学分会和感染病学分会于2005年组织国内有关专家 制订了慢性乙型肝炎防治指南（第1版），并于2010年第1次修订。 近5年来，国内外有关CHB的基础和临床硏究取得很大进展,为此我们 对本指南再次修订。本指南旨在帮助临床医师在CHB诊断、预防和抗病毒治疗中做出合理 决策，但不是强制性标准，也不可能涵盖或解决CHB诊治及管理中的所 有问题。因此，临床医师在面对某一患者时,应在充分了解有关本病的最 佳临床

2、证据、认真考虑患者具体病情及其意愿的基础上，根据自己的专业 知识、临床经验和可利用的医疗资源,制订全面合理的诊疗方案。我们将 根据国内外的有关进展,继续对本指南进行不断更新和完善。本指南中的证据等级分为A、B和C三个级别，推荐等级分为1和2 两个级别（表1 ,根据GRADE分级修订）。AAlfitf II 一必煲克事文磅證欖鱼何谁帶仗製的仇：CftW H il it挣悴号纨竹疗史匸为越烬贰曲的Hl榕地2Q iHKffrm眉不齐律丄胆不4宅忡戍护的羽疗怎2”修沧滋处的史本疗嫂比爭更表1推荐意见的证据等级和推荐等级一、术语慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染(chronic HBV infection)

3、: HBsAg和 (或)HBV DNA阳性6个月以上。慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB):由HBV持续感染引起的慢 性肝脏炎症性疾病。可分为HBeAg阳性CHB和HBeAg阴性CHB。HBeAg阳性慢性乙型肝炎(HBeAg positive CHB)血清HBsAg阳性、 HBeAg阳性、HBV DNA阳性，ALT持续或反复升高，或有肝组织学病 变。HBeAg阴性慢性乙型肝炎(HBeAg negative CHB):血清HBsAg阳 性，HBeAg阴性，HBV DNA阳性,ALT持续或反复升高，或有肝组织 学病变。非活动性HBsAg携带者(inactive HBsA

4、g carrier)血清HBsAg阳性， HBeAg阴性，HBV DNA低于检测下限,1年内连续随访3次以上，每次 至少间隔3个月，ALT均在正常范围内。肝组织学检查显示，组织学活动 指数(HAI)评分4分或根据其他的半定量计分系统判定病变轻微。乙型肝炎康复(resolved hepatitis B):既往有急性或CHB病史， HBsAg阴性，抗-HBs阳性或阴性，抗-HBc阳性，HBV DNA低于检测 下限，ALT在正常范围内。慢性乙型肝炎急性发作(acute exacerbation or flare of hepatitis B):排除其他肝损伤因素后ALT升高至正常值上限(ULN)10

5、倍以上。乙型肝炎再活动(reactivation of hepatitis B):在HBV DNA持续稳 定的患者中，HBV DNA升高n2 log10IU/mL ,或基线HBV DNA阴性 者由阴性转为阳性且00 IU/mL ,缺乏基线HBV DNA者HBV DNA 20 000 IU/mLo往往再次出现ALT升高和肝脏炎症坏死。常发生于非活 动性HBsAg携带者或乙型肝炎康复者，特别是在接受免疫抑制治疗或化 学治疗时。HBeAg 阴转(HBeAg clearance):既往 HBeAg 阳性的患者 HBeAg 消失。HBeAg 血清学转换(HBeAg seroconversion):既往

6、HBeAg 阳性的 患者HBeAg阴转，出现抗-HBe。HBeAg 逆转(HBeAg reversion):既往 HBeAg 阴性、抗-HBe 阳性的 患者再次出现HBeAg。组织学应答(histological response):肝组织炎症坏死降低n2分，且 无肝纤维化评分的增高；或按Metavir评分，肝纤维化评分降低亦分。完全应答(complete response):持续病毒学应答且HBsAg阴转或伴 有抗-HBs阳转。临床治愈(clinical cure):持续病毒学应答且HBsAg阴转或伴有抗 -HBs阳转、ALT正常、肝组织病变轻微或无病变。原发性无应答(primary non

7、response):核苜(酸)类药物 nucleos(t)ide analogs, NA治疗依从性良好的患者，治疗12周时HBV DNA较基线下降幅度1 log10IU/mL或24周时HBV DNA较基线下降 幅度2 Iog10 IU/mL应答不佳或部分病毒学应答(suboptimal or partial virologicalresponse): NA抗病毒治疗中依从性良好的患者 治疗24周时HBV DNA较基线下降幅度2 log10IU/mL,但仍然可以检测到。病毒学应答(virological response):治疗过程中，血清HBV DNA低 于检测下限。病毒学突破(virolog

8、ical breakthrough): NA治疗依从性良好的患者， 在未更改治疗的情况下，HBV DNA水平比治疗中最低点上升1个log 10 值，或一度转阴后又转为阳性，并在1个月后以相同试剂重复检测加以确 定,可有或无ALT升高。病毒学复发(viral relapse):获得病毒学应答的患者停药后，间隔1个 月两次检测HBV DNA均2 000 IU/mU临床复发(clinical relapse):病毒学复发并且ALT2xULN，但应排除 其他因素引起的ALT升高。持续病毒学应答(sustained off-treatment virological response): 停止治疗后血清

9、HBV DNA持续低于检测下限。而寸药(drug resistance):检测到与NA相关的HBV耐药基因突变,称 为基因型耐药(genotypic resistance)。体外实验显示抗病毒药物敏感性 降低、并与基因耐药相关z称为表型而扌药(phenotypic resistance)。针对 种抗病毒药物出现的耐药突变对另外一种或几种抗病毒药物也出现耐 药,称为交叉耐药(cross resistance),至少对两种不同类别的NA耐药， 称为多药耐药(multidrug resistance)。二、流行病学和预防(1)流行病学HBV感染呈世界性流行,但不同地区HBV感染的流行强度差异很大。

10、据世界卫生组织报道，全球约20亿人曾感染HBV ,其中2.4亿人为慢性 HBV感染者1,每年约有65万人死于HBV感染所致的肝功能衰竭、肝 硬化和肝细胞癌(HCC)2。全球肝硬化和HCC患者中，由HBV感染引起 的比例分别为30%和45%2/。我国肝硬化和HCC患者中，由HBV感 染弓I起的比例分别为60%和80%4。由于乙型肝炎疫苗免疫的普及，急 性HBV感染明显减少,以及感染HBV人口的老龄化，再加上抗病毒药物 的广泛应用，近年HBeAg阴性CHB患者的比例有所上升。2006年全国乙型肝炎血清流行病学调查表明，我国159岁一般人 群HBsAg携带率为7.18%6f7o据此推算，我国有慢性H

11、BV感染者约9 300万人，其中CHB患者约2 000万例8。2014年中国疾病预防控制 中心(CDC)对全国1 29岁人群乙型肝炎血清流行病学调查结果显示,1 4岁、514岁和1529岁人群HBsAg检出率分别为0.32%. 0.94% 和 4.38%。HBV主要经血(如不安全注射等)、母婴及性接触传播9。由于对献血 员实施了严格的HBsAg和HBV DNA筛查，经输血或血液制品引起的 HBV感染已较少发生;经破损的皮肤或黏膜传播主要是由于使用未经严格 消毒的医疗器械、侵入性诊疗操作、不安全注射特别是注射毒品等；其他 如修足、纹身、打耳洞、医务人员工作中的意外暴露、共用剃须刀和牙刷 等也可传

12、播10。母婴传播主要发生在围生期，大多在分娩时接触HBV 阳性母亲的血液和体液。随着乙型肝炎疫苗联合乙型肝炎免疫球蛋白 （HBIG）的应用，母婴传播已明显减少10。与HBV阳性者发生无防护的 性接触，特别是有多个性伴侣者，其感染HBV的危险性増高。HBV不经呼吸道和消化道传播，因此，日常学习、工作或生活接触， 如同一办公室工作（包括共用计算机等办公用品）、握手、拥抱、同住一宿 舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触不会传染HBV。流行病 学和实验硏究未发现HBV能经吸血昆虫（蚊和臭虫等）传播9。（二）预防1乙型肝炎疫苗预防：接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染最有效的方法。乙型肝炎疫苗的接

13、种对象主要是新生儿11,其次为婴幼儿J 5岁以下未免疫人群和高危人 群（如医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、接受器官移植 患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、HBsAg阳性者的 家庭成员、男男同性性行为、有多个性伴侣者和静脉内注射毒品者等）。乙型肝炎疫苗全程需接种3针,按照0、1和6个月程序，即接种第1 针疫苗后，在1个月和6个月时注射第2和第3针疫苗。新生儿接种第1 针乙型肝炎疫苗要求在出生后24 h内，越早越好。新生儿接种部位为臀 前部外侧肌肉内或上臂三角肌肌内注射，儿童和成人为上臂三角肌中部肌 内注射。单用乙型肝炎疫苗阻断母婴传播的阻断率为87.8%12O对HB

14、sAg阳 性母亲所生新生儿，应在出生后24 h内尽早（最好在出生后12 h）注射 HBIG ,剂量应00 IU ,同时在不同部位接种10 pg重组酵母乙型肝炎 疫苗，在1个月和6个月时分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗，可显著 提高母婴传播的阻断成功率13,14O新生儿在出生12 h内注射HBIG和 乙型肝炎疫苗后,可接受HBsAg阳性母亲的哺乳10。HBV DNA水平是影响HBV母婴传播的最关键因素13。HBV DNA 水平较高(106 IU/mL)母亲的新生儿更易发生母婴传播。近年有研究显示, 对这部分母亲在妊娠中后期应用口服抗病毒药物，可使孕妇产前血清中 HBV DNA水平降低，进一步提高

15、母婴阻断成功率14,15,16,17。具体请 参见特殊人群抗病毒治疗推荐意见妊娠相关情况处理。对HBsAg阴性母亲所生新生儿可用10 pg重组酵母乙型肝炎疫苗免 疫；对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种,剂量为10 pg 重组酵母乙型肝炎疫苗或20 pg仓鼠卵巢细胞(Chinese hamster ovary , CHO)重组乙型肝炎疫苗；对成人建议接种3针20 pg重组酵母乙型肝炎 疫苗或20 pgCHO重组乙型肝炎疫苗。对免疫功能低下或无应答者，应 增加疫苗的接种剂量(如60 pg)和针次;对3针免疫程序无应答者可再接 种1针60 pg或3针20 pg乙型肝炎疫苗，并于第2次接种

16、乙型肝炎疫 苗后12个月检测血清中抗-HBs ,如仍无应答，可再接种1针60 pg 重组酵母乙型肝炎疫苗。接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续12年 18,因此，一般人群不需要进行抗-HBs监测或加强免疫。但对高危人群 可进行抗-HBs监测，如抗-HBs40岁37和ALT持续升高 38),病毒(HBV DNA 2 000 IU/mL) , HBeAg 持续阳性39 , C 基因 型，合并HCV、HDV或HIV感染以及环境(乙醇和肥胖)36,40。代偿期 肝硬化进展为肝功能失代偿的年发生率为3% 5%，失代偿期肝硬化5年 生存率为14%35%36O非肝硬化HBV感染者的HCC年

17、发生率为0.5%1.0%36,肝硬化 患者HCC年发生率为3%6%41,42,43。发生HCC和肝硬化的危险因 素相似。此夕卜，罹患肝硬化、糖尿病、直系亲属有HCC病史、血清HBsAg 高水平，以及黄曲霉毒素均与HCC发生相关36,40,44,45,46,47,48。较 低的HBsAg水平常反映宿主对HBV复制和感染具有较好的免疫控制。对 HBeAg 阴性、HBVDNAi氐水平(v2 000 IU/mL)、B 或 C 基因型的 HBV 感染者，高水平HBsAg(HBsAgn1 000 IU/mL)与HCC的发生风险呈正 相关47,48。发病机制：CHB的发病机制较为复杂，迄今尚未完全阐明。大量

18、硏究 表明，HBV不直接杀伤肝细胞，其引起的免疫应答是肝细胞损伤及炎症发 生的主要机制。而炎症反复存在是CHB患者进展为肝硬化甚至HCC的重 要因素。固有免疫在HBV感染初期发挥作用，并诱导后续的特异性免疫应答。 慢性HBV感染者的非特异免疫应答受到损伤49,50。HBV可通过自身 HBeAg和HBx等多种蛋白成分，通过干扰Toll样受体(Toll-like receptors , TLR)和维甲酸诱导基因(retinoic acid inducible gene-1 , RIG-1)两种抗病毒信号转导途径，来抑制非特异免疫应答的强度。CHB 患者常表现为髓样树突状细胞(mDC)、浆细胞样树突

19、状细胞(pDC)在外周 血中频数低，mDC存在成熟障碍,pDC产生IFNoSg能力明显降低，从而 导致机体直接清除病毒和诱导HBV特异性T淋巴细胞功能产生的能力下 降，不利于病毒清除。HBV特异性免疫应答在HBV清除中起主要作用51。主要组织相容性 复合物(MHC) I类分子限制性的CD8 +细胞毒性T淋巴细胞可诱导肝细 胞凋亡，也可分泌IFNy ,以非细胞裂解机制抑制其他肝细胞内HBV基因 复制和表达52。慢性感染时,HBV特异性T淋巴细胞易凋亡,寡克隆存 在，分泌细胞因子功能和增殖能力显著降低,T淋巴细胞功能耗竭，HBV 持续复制53。五、实验室检查(-)HBV血清学检测HBV血清学标志物

20、包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc 和抗-HBc-IgM。HBsAg阳性表示HBV感染；抗-HBs为保护性抗体,其 阳性表示对HBV有免疫力，见于乙型肝炎康复及接种乙型肝炎疫苗者； 抗-HBc-IgM阳性多见于急性乙型肝炎及CHB急性发作;抗-HBc总抗体 主要是IgG型抗体,只要感染过HBV,无论病毒是否被清除，此抗体多 为阳性。在HBeAg阳性的CHB患者中，基线抗-HBc定量对聚乙二醇干 扰素(Peg IFN)和NA治疗的效果有一定的预测价值54,55。血清HBsAg 定量检测可用于预测疾病进展、抗病毒疗效和预后9,56,57。(-)HBV DNA、基因型和变

21、异检测1HBV DNA定量检测:主要用于判断慢性HBV感染的病毒复制水平，可用于抗病毒治疗适应 证的选择及疗效的判断。建议采用灵敏度和精确度高的实时定量聚合酶链 反应(real-time quantitative PCR)检测。2HBV基因分型和耐药突变株检测：常用的方法有：基因型特异性引物聚合酶链反应(PCR)法；基因序 列测定法；线性探针反向杂交法。(三)生物化学检查I血清ALT和AST :血清ALT和AST水平一般可反映肝细胞损伤程度，最为常用。2血清胆红素：血清胆红素水平与胆汁代谢、排泄程度有关，胆红素升高主要原因为 肝细胞损害、肝内外胆道阻塞和溶血。肝功能衰竭患者血清胆红素可呈进 行

22、性升高，每天上升xULN ,且有出现胆红素升高与ALT和AST下降 的胆酶分离现象。3血清白蛋白和球蛋白：反映肝脏合成功能,CHB、肝硬化和肝功能衰竭患者可有血清白蛋白 下降。4 凝血酶原时间(PT)及凝血酶原活动度(PTA):PT是反映肝脏凝血因子合成功能的重要指标，常用国际标准化比值 (INR)表示，对判断疾病进展及预后有较大价值。5Y谷氨酰转肽酶(GGT):正常人血清中GGT主要来自肝脏。此酶在急性肝炎、慢性活动性肝炎 及肝硬化失代偿时仅轻中度升高。各种原因导致的肝内外胆汁淤积时可以 显著升高。6血清碱性磷酸酶(ALP):ALP经肝胆系统进行排泄。所以当ALP产生过多或排泄受阻时，均可 使血中ALP发生变化。临床上常借助ALP的动态观察来判断病情发展、 预后和临床疗效。7总胆汁酸(TBA):健康人的周围血液中血清胆汁酸含量极低，当肝细胞损害或肝内、外 胆管阻塞时，胆汁酸代谢就会出现异常，TBA就会升高。8胆碱酯酶：可反映肝脏合成功能，对了解肝脏应急功能和贮备功能有参考价值。9甲胎蛋白(AFP):血清AFP及其异质体是诊断HCC的重要指标。应注意AFP升高的幅 度、动态变化及其与ALT和AST的消长关系，并结合临床表现和肝脏影 像学检查结果进行综合分