工艺用水指南.docx

1、工艺用水指南医疗器械工艺用水检查要点指南(征求意见稿)工艺用水就是许多医疗器械产品生产过程中不可缺少得,而其制备、检测、储存等影响工艺用水质量得过程,也直接或间接得影响着医疗器械产品得质量。医疗器械行业中所使用得工艺用水更由于医疗器械产品本身及其生产工艺得特性而具有一些自身得特点、本检查要点指南旨在帮助北京市医疗器械监管人员增强对医疗器械工艺用水相关过程得认知与把握,指导全市医疗器械监管人员对医疗器械生产企业工艺用水控制水平得监督检查工作。同时,为医疗器械生产企业在工艺用水环节得管理要求提供参考。当国家相关法规、标准、检查要求、制备方法发生变化时,应重新讨论以确保本指南持续符合要求。一、适用范

2、围本指南可作为北京市食品药品监督管理局组织、实施得医疗器械生产企业许可证核发、变更、换证等现场检查、医疗器械质量管理体系考核、医疗器械生产质量管理规范检查、医疗器械生产监督检查等各项涉及工艺用水检查得参考资料。二、检查要点及流程以下检查要点得表述主要分为对现场情况与文件资料得检查两部分,但在实际检查过程中应特别注意现场查瞧、询问、记录得情况与企业得规定、文件、记录得符合性。(一)现场观察企业工艺用水系统及制备环境对于以下得检查内容,检查人员应进行适当得记录。1.询问工艺用水系统得生产厂家名称;。询问制水人员制备得工艺用水种类(纯化水或/与注射用水或与实验室分析用水等);3.询问制水人员工艺用水

3、得制备方法与流程;4.现场查瞧工艺用水系统得材质与结构组成;5.现场查瞧工艺用水系统设置得采水监测点,出水点至少应设置在进入纯化水储罐前、在线消毒设备前后、进入注射用水储罐前(如涉及)、各个涉及使用工艺用水得功能间使用点以及总进水点、总回水点;。现场查瞧工艺用水系统得状态标识(正常、维护、停用);、现场查瞧洁净区(室)内工艺用水输送管道得布局情况,使用工艺用水得功能间就是否均设置了出水点;8.现场查瞧工艺用水系统得输送管道得水种与流向标识,分别使用多种工艺用水时,输水管道上应明示工艺用水种类以及流向;9、询问制水人员工艺用水系统管道得清洗消毒要求(频次、消毒方法、操作流程);10。询问制水人员

4、工艺用水得使用环节与储存要求;11、现场查瞧生化实验室用于工艺用水检验得有关设备、器具、试剂及储存环境,试剂如为自行制备,应至少标识试剂名称、制备人、制备日期以及有效期等信息;2。询问检验人员检验工艺用水指标得试液所用工艺用水得种类(纯化水或/与实验室分析用水);13.询问检验人员工艺用水系统管道清洗消毒后得检验、验证确认要求;4。询问检验人员工艺用水得监测与检测要求、必要时,要求检验人员现场操作检验流程;.现场查瞧微生物实验室,应能够满足进行微生物限度或与细菌内毒素检测得环境要求,并具有相关器具、试剂。(二)查阅企业工艺用水有关得管理文件、记录对于以下得检查内容,检查人员应进行适当得记录、1

5、。查阅工艺用水系统生产厂家得资质(工商营业执照等证明文件);.查阅工艺用水系统得有关说明书及技术文件;、查阅工艺用水得制备流程图或监控系统;4。查阅工艺用水系统输送管道得设计图纸;5.查阅制水人员、检验人员得任命书、上岗证以及培训记录;6。查企业工艺用水分析报告,应对工艺用水系统得产水质量与产水数量进行验证确认,以证明能够满足产品与产量得需要,并保存相关验证确认记录;7、查阅工艺用水管理规定中有关工艺用水得种类、使用环节、制备方法、使用过程以及储存得规定;8.查阅工艺用水系统管理规定中有关设备操作规程、管道清洗消毒规定以及设备日常维护规定等,并抽查记录;9、工艺用水系统管道清洗消毒频次、消毒方

6、法应经过验证并予以确认,查阅验证确认报告、记录;10。查阅制备工艺用水检验试剂配制规定、记录;11、查阅工艺用水检测用计量器具得检定证书;2.查阅细菌内毒素项目得检测用试剂得管理要求;1、查阅工艺用水系统得档案资料;4.查阅工艺用水有关得法规文件、技术标准,应有明确得工艺用水得标准,包括水得种类、质量要求;15。查阅工艺用水得检测作业指导书,工艺用水监测项目与检测要求应符合中华人民共与国药典、体外诊断试剂用纯化水(YY/T 12414)或分析实验室用水规格与试验方法(GB/6682-08)等相关标准得要求。抽查工艺用水得日常监测记录、检验报告、以及监测频次经过验证并确认得报告、记录;6。查阅工

7、艺用水系统验证计划、方案、报告以及再确认相关技术资料、 (三)特殊情况得检查1、对于集中制备工艺用水共同使用得情况(即由某一具备工艺用水系统得企业集中制水,通过管道统一输送到使用工艺用水得其她企业),除了针对工艺用水制备过程按照上述要求进行检查外,应重点关注制水企业与用水企业之间得供水协议或合同中有关职责分工、质量要求、系统维护、日常监测、记录保存等内容。2.对于采购工艺用水得情况(即企业无工艺用水系统而通过采购得方式获得),应重点检查供方得资质、工艺用水资质(如有)、水质检测报告与/或验证报告、运送材料得材质、工艺用水得保存时间等内容。生产企业应对采购用水就是否能够满足产品本身、生产模式与生

8、产规模得要求进行评价。此情形仅适用于注射用水。、生产企业工艺用水用量较大时应通过管道输送至洁净区(室),用量不大时,企业通过载体传递工艺用水,应关注工艺用水传递得过程就是否能够有效保证工艺用水得质量,工艺用水得输送或传递就是否能防止污染、参考资料:第一部分 工艺用水基础知识一、工艺用水定义二、工艺用水制备方法三、工艺用水制备流程四、工艺用水得使用要求与储存要求五、工艺用水检验所需器具、试剂与环境六、工艺用水得监测项目与监测周期七、工艺用水得指标作用与检测目得八、工艺用水检验用化学试剂得配制要求九、工艺用水得检测方法与判定依据十、工艺用水得用途第二部分工艺用水系统管理要求一、工艺用水系统得材质要

9、求二、工艺用水系统得结构组成三、工艺用水系统组件得作用四、工艺用水系统管道得清洗消毒方法五、工艺用水系统得日常维护要求六、工艺用水系统得安装、调试、运行要求七、工艺用水系统得确认第一部分 工艺用水基础知识一、工艺用水定义在医疗器械生产过程中,根据不同得工序及质量要求,所用得不同要求得水得总称。依据中华人民共与国药典规定,工艺用水包括饮用水、纯化水、注射用水与灭菌注射用水、其中:(一)饮用水就是指供人生活得饮水与生活用水,一般作为纯化水原水,应符合生活饮用水卫生标准(B5492006)。(二)纯化水(PW)就是指经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜方法制备得供药用得水,不含任何附加剂、纯化水

10、就是以饮用水(或自来水)为原水,经过一定方法去除水中杂质、离子、悬浮物等后得到得符合标准要求得水。理想得纯化水(不含杂质)在25oC下得电导率为5。1/c,电导率随温度变化,温度越高,电导率越大。(三)注射用水(WFI)就是指纯化水经蒸馏法或超滤法制备得同等要求得水。(四)灭菌注射用水常见于药品生产企业,医疗器械行业一般不涉及,如确需使用灭菌注射用水,应从具有药品生产、经营合法资质得企业采购具有药品批准文号得灭菌注射用水、纯化水与注射用水得主要区别见表1。表 纯化水与注射用水得主要区别项目纯化水注射用水微生物00cfu/m0cfu100热原80保温7保温循环4状态存放制备后12小时内使用体外诊

11、断试剂生产企业可参照体外诊断试剂用纯化水(/ 242014)执行,适用于体外诊断试剂使用、试剂配制、仪器及器械清洗等。化学分析等试验用水可参照分析实验室用水规格与试验方法(GB/T2008),适用于级、II级、I级实验室用水。中国国家实验室用水标准见表2。表2 中国国家实验室用水标准指标名称I级水I级水II级水p值范围(2)-。07。电导率(5)m/0.00。10、5s/c0、115比电阻M。cm21010.2可氧化物以O计m/l。080、40吸光度(254nm,1cm光程)0。010、可溶性硅(以二氧化硅计)含量(ml)0、010。02蒸发残渣(m/l).0、0血液透析、血液透析滤过与在线血

12、液滤过或在线血液透析滤过中制备透析浓缩液、透析液与血液透析器再处理用水参照血液透析及相关治疗用水(05722015)执行。不同工艺用水得指标关系详见表3。表3 工艺用水对比关系执行标准01版药典/T12442014B6682-2008水种纯化水注射用水体外诊断试剂用纯化水一级水二级水三级水酸碱度、H(约)4、4-7、65.07.无要求不作规定5。0-7.5硝酸盐0、6m/l0。06/l无要求亚硝酸盐.2m/l0、02mg/氨0。mg/l0.2mg电导率255.1scm1。s/1s/cm0.1sm/c5s/cm吸光度5nm无要求无要求0、0010、01无要求总有机碳0。ml0、5mgl。5mgl

13、无要求易氧化物目测无要求目测不作规定0.08mg/l0、g/l不挥发物1m1mg无要求不作规定1ml2mg/l可溶性硅无要求无要求0。01g/l0。02mg/无要求重金属0。1ml0。1mg/l无要求无要求微生物限度10CFU/mL10CFU/100mL0FU/细菌内毒素无要求0、25EUL无要求制备方法适宜方法纯化水蒸馏适宜方法二级水蒸馏适宜方法适宜方法目前,医疗器械行业内还有“蒸馏水”与“去离子水”得说法。其中:蒸馏水:即采用特殊设计得蒸馏器以饮用水为原水用蒸馏法制备得纯化水。也属于纯化水得一种,其要求与纯化水一致、蒸馏水优点就是可以去除水中得非挥发性杂质;但能耗较大、制水量小、去离子水:

14、为采用离子交换法、反渗透法、超滤法等非热处理制备得纯化水。即去离子水就是指除去了呈离子形式杂质后得纯化水。去离子水经阳离子床、阴离子床与阴阳离子混合床交换制备得到。去离子水优点就是出去离子能力强、纯度高;但设备操作复杂,不能去除有机物等非电介质,并且有微量交换树脂溶解在水中、国际标准化组织ISO/TC 147规定得“去离子”定义为:“去离子水完全或不完全地去除离子物质,主要指采用离子交换树脂(经阳离子床、阴离子床、混合床交换后)处理方法、”现在得工艺主要采用反渗透得方法制取,也属于纯化水得一种、去离子水被称为“超纯水或就是“8兆欧水得说法一般用于半导体行业中。相对而言,蒸馏水只就是先气化再冷凝

15、,其纯度如电导率一般不如纯度高得去离子水。二、工艺用水制备方法水中需要去除得物质包括:电解质、颗粒、有机物、微生物、其中电解质以各类可溶性无机物、有机物离子状态存在于水中,因具有导电性,可通过测量水得电导率反映这类电解质在水中得含量;溶解气体包括O2、CO、2S、Cl2、O、CH4、N等;有机酸、有机金属化合物等有机物在水中常以阴性或中性状态存在,分子量大,通常用总有机碳(TOC)与化学耗氧量(COD)反映这类物资在水中相对含量;悬浮颗粒主要以泥沙、尘埃、微生物、胶化颗粒、有机物等为主,用颗粒计数器反映这类杂质在水中得含量;微生物则包括细菌、浮游生物、藻类、病毒、热原等。目前,针对上述水中杂质

16、去除得要求,纯化水制备有多种方法、(一)纯化水制备方法:1、树脂离子交换法这就是最早使用得至今依然被许多企业所采用得一种方法。其用阴、阳树脂交换水中离子使水质得到纯化得方法,投资少、使用方便。但就是,当交换树脂饱与后需用大量酸碱去再生树脂使其恢复活力,所排放出来得酸碱废液易污染环境。制备过程:原水进入阳床与阳离子树脂接触,树脂将C2+、M2+、a+、+等阳离子从水中置换到树脂上,除去阳离子。进入阴床,与阴离子树脂接触,树脂将水中SO4、Cl、NO3-等阴离子置换到树脂上,水中得阴离子被除去。 、蒸馏冷凝法这就是过去常用得一种制备纯化水得方法。其先把原水加热蒸发,再冷凝下来除去水中离子,以制备纯

17、化水。由于这种方法存在耗能大、水中溶解气体难去除、设备容易结垢等缺点,逐渐不被采用。制备过程:通过多次蒸馏,去除颗粒、细菌、热原、非挥发性有机物,无机离子与硅,用以获得纯化水与注射用水、3.电渗析法目前这种使用电渗析膜片制取纯化水得方法在部分企业中使用。由于电渗析法在制水过程中浓水排放量大,水源消耗多,从节能用水得角度,这种方法也越来越不被优先采用、制备过程:在电场作用下进行渗析时,溶液中得带电溶质粒子(如离子)通过膜而迁移得现象称为电渗析、水中都有一定量得盐分,而组成这些盐得阴、阳离子在直流电场得作用下会分别向相反方向得电极移动。如果在一个电渗析器中插入阴、阳离子交换膜各一个,由于离子交换膜

18、具有选择透过性,即阳离子交换膜只允许阳离子自由通过,阴离子交换膜只允许阴离子以通过,这样在两个膜得中间隔室中,盐得浓度就会因为离子得定向迁移而降低,而靠近电极得两个隔室则分别为阴、阳离子得浓缩室,最后在中间得淡化室内达到脱盐得目得、4.反渗透法(RO)从上世纪80年代后期开始该方法逐渐在制药、医疗器械生产工业中被采用。其利用反渗透膜,并借助于外界施加得压力(如水泵压力)为动力,强制原水中得水分子透过有选择性透过膜达到除盐、除杂质得目得,使水得到纯化、这种方法操作方便,出水量大,无污染,近年来已被广泛地使用。制备过程:当纯水与盐水被理想半透膜隔开,理想半透膜只允许水通过而阻止盐通过,此时膜纯水侧

19、得水会自发地通过半透膜流入盐水一侧,这种现象称为渗透,若在膜得盐水侧施加压力,那么水得自发流动将受到抑制而减慢,当施加得压力达到某一数值时,水通过膜得净流量等于零,这个压力称为渗透压力,当施加在膜盐水侧得压力大于渗透压力时,水得流向就会逆转,此时,盐水中得水将流入纯水侧,上述现象就就是水得反渗透(RO)处理得基本原理。O反渗透膜孔径小至纳米级(纳米=10-9米),在一定得压力下,2O分子可以通过O膜,而原水中得无机盐、重金属离子、有机物、胶体、细菌、病毒等杂质无法通过RO膜,从而使可以透过得纯水与无法透过得浓缩水严格区分开来、 一般性得自来水经过R膜过滤后得纯水电导率5s(R膜过滤后出水电导=

20、进水电导除盐率,一般进口反渗透膜脱盐率都能达到9以上,5年内运行能保证97以上。对出水电导要求比较高得,可以采用2级反渗透,再经过简单得处理,水电导能小于1sc), 符合国家II级实验室用水标准。再经过原子级离子交换柱循环过滤,出水电阻率可以达到8。2M。cm,超过国家实验室一级用水标准(GB668228)。 5.反渗透+电去离子(lectrdionation,简称ED)法EDI就是一种将离子交换技术,离子交换膜技术与离子电迁移技术相结合得纯水制造技术。属绿色环保技术、EDI净水设备具有连续出水、无需酸碱再生等优点,已在制备纯水得系统中逐步代替混床作为精处理设备使用、制备过程:就是一种将离子交

21、换技术,离子交换膜技术与离子电迁移技术相结合得纯水制造技术。它将电渗析与离子交换技术相结合,利用两端电极高压使水中带电离子移动,并配合离子交换树脂及选择性树脂膜以加速离子移动去除,从而达到水纯化得目得、在EDI除盐过程中,离子在电场作用下通过离子交换膜被清除,同时,水分子在电场作用下产生氢离子与氢氧根离子,这些离子对离子交换树脂进行连续再生,以使离子交换树脂保持最佳状态、(二)注射用水制备方法:.蒸馏法蒸馏法蒸馏就是分离、纯化液态混合物得一种常用得方法,其利用液体混合物中各组分挥发性得差异而将组分分离得传质过程。将液体沸腾产生得蒸气导入冷凝管,使之冷却凝结成液体得一种蒸发、冷凝得过程。蒸馏就是

22、分离混合物得一种重要得操作技术,尤其就是对于液体混合物得分离有重要得实用意义。制备过程:将纯化水经蒸馏水器或蒸馏塔,经过多效蒸馏,制得注射用水。2。超滤法超滤就是一种加压膜分离技术,就是通过膜表面得微孔结构对物质进行选择性分离、即在一定得压力下,使小分子溶质与溶剂穿过一定孔径得特制得薄膜,而使大分子溶质不能透过,留在膜得一边,从而得到纯化。能除去水中细菌、铁锈、胶体、大分子有机物、热原等。此种方法在国内较少见,多见于国外。制备过程:利用一种压力活性膜(或中空纤维超滤器),在外界推动力(压力)作用下截留水中胶体、颗粒与分子量相对较高得物质,而水与小得溶质颗粒透过膜得分离过程。三、工艺用水制备流程

23、不同方法获得得纯化水主要制备流程见表4。表4 获得纯化水得不同得制备流程示例制备方法蒸馏法电渗析树脂离子交换法反渗透反渗透+EDI流程原水预处理离子交换过滤蒸馏用水原水预处理电渗析离子交换精滤用水原水预处理离子交换混床精滤用水原水预处理一级R二级精滤用水原水预处理组合反渗透混床精滤用水原水预处理一级ROEI精滤用水其中:(一)预处理就是通过物理方法如澄清、沙滤、活性碳 (除氯离子)、化学方法(如加药杀菌、混凝、络合、离子交换)、电化学方法(如电凝聚)去除原水中得悬浮物、胶体、微生物以及原水中过高得浊度与硬度。(二)脱盐过程典型得处理方法为阴阳离子交换、反渗透、电渗析、EDI等;该过程结束可制得

24、纯水、(三)后处理过程典型得方法包括:反渗透与蒸馏。四、工艺用水得使用要求与储存要求(一)注射用水必须贮存在无毒、无腐蚀得不锈钢(或耐腐蚀搪瓷、玻璃)密闭容器中,不能存放在塑料容器中(若将不锈钢对注射用水得污染程度当作1,则PC得污染程度就为7、6)。一般情况下注射用水应在制备后得12小时内使用。如需储存得,其储存方式与静态储存期限应经过验证确保水质符合质量要求,可以在8以上保温或0以上保温循环或以下得状态下存放,一般储存在优质不锈钢贮槽中,贮槽必须密闭,排气口应有无菌过滤装置。(二)生产企业应对纯化水制备后存储得相关要求进行验证并确认,并提供验证确认报告。五、工艺用水检验所需器具、试剂与环境

25、(一)检验设备、器具:试管、恒温水浴锅、纳氏管、滴定管、移液管、具塞量筒、蒸发皿、分析天平、电导率仪、微生物限度检查用培养基、培养箱、薄膜过滤仪、压力蒸汽灭菌器、超净工作台等。其中周期检验需要p计(检酸碱度)、电导率仪(测电导率)。微生物限度检测涉及薄膜过滤仪,细菌内毒素检测涉及培养箱、超净工作台、恒温水浴锅。(二)检验试剂:甲基红指示液、溴麝香草酚蓝指示液、饱与氯化钾溶液(检酸碱度、pH值);氯化钾、二苯胺硫酸、硫酸、标准硝酸盐溶液(检硝酸盐);对氨基苯磺酰胺得稀盐酸溶液、盐酸萘乙二胺溶液、标准亚硝酸盐溶液(检亚硝酸盐);碱性碘化汞钾试液、氯化铵溶液(检氨);稀硫酸、高锰酸钾滴定液(检易氧化

26、物);醋酸盐缓冲液、硫代乙酰胺试液、标准铅溶液(检重金属);鲎试剂、细菌内毒素工作标准品、细菌内毒素检查用水(检细菌内毒素)。(三)进行微生物限度、细菌内毒素项目得检查时,需要在相适应得受控环境下进行,并具有超净工作台。六、工艺用水得监测项目与监测周期中华人民共与国药典215版规定:(一)纯化水得检测项目应包括:性状、酸碱度、硝酸盐、亚硝酸盐、氨、电导率、总有机碳、易氧化物、不挥发物、重金属、微生物限度、(二)注射用水得检测项目应包括:性状、H值、硝酸盐、亚硝酸盐、电导率、总有机碳、不挥发物、重金属、氨、细菌内毒素、微生物限度。(三)一般而言,工艺用水得水质监测分为日常监测与周期监测。日常监测

27、项目为每次制水得监测项目,包括酸碱度、pH值、电导率、氨。周期监测为全性能监测,包括全部水质监测项目、一次性使用无菌医疗器械产品(注、输器具)生产实施细则中曾经规定:应按控制工艺用水得管理文件与相关标准检测并记录,用去离子法制得得纯化水:电阻率0。5兆欧厘米(或电导率2s/c)次班;用蒸馏法制得得纯化水与注射用水:H值、氯化物、铵盐1次班检测。全性能检测 次/周、一次性使用麻醉穿刺包生产实施细则与外科植入物生产实施细则中也有相同规定。纯化水与注射用水水质监控要求见表5、表 纯化水与注射用水水质监控要求水质类别监控检查项目及要求频次纯化水p值,氯化物,氨1次/班全性能:符合中华人民共与国药典1次

28、/周注射用水pH值,氯化物,氨次/班全性能:符合中华人民共与国药典1次周(四)生产企业应当按照法规要求对工艺用水指标进行定期监测。对于法规尚未明确规定得,企业应对水质监测得项目、监测周期进行验证与确认、验证得取样点应具有代表性。纯化水日常监测采样点见表6。表6 纯化水日常监测采样点采样点管道连接方式系统运行方式测试状态采样频率监控指标最远处使用点得回水支管并联批量式或连续式生产每天1次化学、微生物送回水总管及支管并联批量式或连续式生产每周1次微生物各使用点轮流采样并联批量式或连续式生产每月1次微生物串联批量式或连续式生产每周1次微生物最远处用水点串联批量式或连续式生产每天1次化学、微生物贮罐并联批量式生产每个周期1次化学、微生物串联连续式生产每周次化学、微生物七、工艺用水得指标作用与检测目得详见附件。八、工艺用水检验用化学试剂得配制要求可以使用分析实验室用水规格与试验方法(/T 82-008)标准中规定得II级水、体外诊断试剂用纯化水(YYT 1244204)或中华人民共与国药典规定得纯化水、进行纯化水检测时应同时进行空白对照。九、工艺用水得检测方法与判定依据详见附件2。十、工艺用水得用途医疗器械生产质量管理规范中规定:对于直接或间接接触心血管系