竞品临床实验介绍.pptx

1、,竞品临床实验介绍,集团市场部,AMD研究及治疗思路的发展变化,慢速发展,快速发展,图示抗VEGF治疗CNV的变化,anti-VEGF,VEGF-A 在新生血管生成中的作用,VEGF 家族及受体,VEGF和它的受体,Bevacizumab(Avastin),Ranibizumab(Lucentis),Aflibercept(Eylea),All 3 Drugs Bind All the Biologically Active Forms of VEGF,VEGF,VEGF,VEGF,VEGF,Also binds PlGF(placental growth factor),Eylea 2X L

2、arger than Lucentis Eylea 2X Higher in Concentration,Molecular Weight ConcentrationMolarity,Bevacizumab(Avastin)149 kD25 mg/ml0.17 mM,Ranibizumab(Lucentis)48 kD10 mg/ml0.20 mM,Aflibercept(Eylea)115 kD40 mg/ml0.40 mM,93%人源性的抗VEGF-A单克隆抗体,VEGF-A,VEGF-A,VEGF-A-165,单链核苷酸,VEGF-A,Fab片段VEGF-AVEGF-BPIGFVEGFR

3、1区域2和VEGFR2区域3融合IgG Fc段,VEGF-AVEGF-BPIGFVEGFR1区域2和VEGFR2区域3，4融合IgG Fc段,目前处于临床前和临床实验中的药物,以上列出正处于研发阶段的药物1：包括一些酪氨酸激酶和补体抑制剂 等；另 外，Fovista 已进入III期临床实验，通过抑制PDGF，使周细胞凋亡，新生的血 管内皮细胞因缺乏周细胞保护而更易受抗VEGF攻击，联合用药疗效好1 Peter K.Kaiser,Emerging Therapies for Neovascular Age Related Macular Degeneration,Ophthalmology 20

4、13;120:S11S15,康柏西普与VEGF-A的亲和力比雷珠单抗高200倍,贝伐单抗149,雷珠单抗48,康柏西普142,分子重量 亲和力,Kd=58pmol/L1,Kd=46pmol/L2,Stewart MW,Rosenfeld PJ.Predicted biological activity of intravitreal VEGF Trap.Br J Ophthalmol.2008;92(5):667668Stewart MW.What are the half-lives of ranibizumab and afibercept(VEGF Trap-eye)in human e

5、yes?Calculations with a mathematical model.Eye Reports.2011;1:e5.,Kd=0.1-0.3pmol/L,2004年-抗VEGF疗法(Macugen),是一种结合VEGF的RNA配体，能够特异抑制VEGF的活性,抑制脉络膜与视网膜新生血管的生长。对70%的不同亚型的湿性AMD患者有效，减少视力丢失，但不提高视力,在2004年12月20日上市,Macugen,Macugenbinds to VEGF165,Macugen:能延缓wAMD病人视力的下降1,(Letters),0.3 mg,1N.=0 2m8g6 N3.=0 2m9g2SN

6、h=a2m86N=291,-12-14-16-18,-6-8M-e1a0n Change in VA,0-2-4,6,1218243036424854Time(Weeks),Unadjusted,observed data1Gragoudas ES et al,Pegaptanib for neovascular age-related macular degeneration,N Engl J Med.2004 Dec 30;351(27):2805-16,雷珠单抗(Lucentis),2006年-抗VEGF疗法(Lucentis),是VEGF的人源化单克隆抗体(Avastin)的Fab片断

7、,能 够特异结合VEGF,抑制新生血管的生长对95%的不同亚型的wAMD患者有效,2006年6月30号上市,(Lucentis),临床分期/患者人群 I期开放性研究 研究眼患有AMD所致黄斑中心凹下脉络 膜新生血管(CNV)视力：20/100-20/800,I期开放性研究,剂量递增 研究眼患有AMD所致黄斑中心凹下CNV,I/II期开放研究 剂量递增,AMD所致黄斑中心凹下CNV 患者为经典型、微小型或之前采用过光 动力疗法进行治疗,FVF1770g,FVF2425g,FVF2128g,患者数/研究设计 27例患者 单次注射，随访90天,3组，患者29例 0.31.0mg，每2周给药1次，连续

8、8周，然后每月注射1次至试验结束 0.32.0mg，每2周给药1次 0.32.0mg，每月1次 研究周期：20周,64例患者 按4:1随机分组 患者接受雷珠单抗或常规治疗，两组进 行比较，连续14周，然后常规治疗组患 者可以进入雷珠单抗治疗组,剂量/剂型 0.05、0.1、0.15、0.3、0.5和1.0mg 冻干粉针,0.3、0.5、1.0、1.25、1.5、1.75和2.0mg 冻干粉针,4 X 0.3mg，每4周1次，或 1 X 0.3mg，然后 3 X 0.5mg，每4周1次 常规治疗（可能的话另外注射4次）冻干粉针,雷珠单抗治疗新生血管性AMD的I/II期临床 研究进展,FVF177

9、0g、FVF2425g和FVF2128g的长期开放性延长试验,FVF2508g,雷珠单抗临床I/II期试验结论,安全性,雷珠单抗一般耐受性良好（长达3.8年的临床研究）I/II期研究中使用雷珠单抗冻干粉针剂与部分注射部位的AEs有关随后液体制剂代替干粉制剂疗效雷珠单抗的疗效得到初步证据的证实平均VA改善视网膜平均厚度的下降结论I/II期临床研究数据为进一步的临床试验提供了依据,雷珠单抗主要的三期临床研究概况,II/III期:MARINA1,ANCHOR2,FOCUS3,PIER4应用雷珠单抗治疗的患者总数:985IIIb期:SAILOR5,EXCITE,SUSTAIN,SECURE,HORIZ

10、ON应用雷珠单抗治疗的患者总数:3294亚洲研究:EXTEND I6,EXTEND III应用雷珠单抗治疗的患者总数:179进一步的研究:SIMMIT计划Rosenfeld PJ,et al.N Engl J Med 2006;355:141931.Brown DM,et al.N Engl J Med 2006;355:143244.Antoszyk A,et al.Am J Ophthalmol 2008;145:86274.Regillo D,et al.Am J Ophthalmol 2008;145:23948.David S.Boyer,et al.Am J Ophthalmolo

11、gy 2009;116:1731 1739Yasuo Tano，et al.Acta Ophthalmol.2010:88:309316,The primary endpoint of MARINA was the proportion of patients losing less than 15 letters in best corrected visual acuity(BCVA)score after12 and 24 months.Other efficacy endpoints included mean change from baseline in BCVA.11.Rosen

12、feld PJ,et al.N Engl J Med 2006;355:141931.,雷珠单抗治疗AMD的III期临床研究,Rosenfeld PJ,et al.N Engl J Med 2006;355:141931.,MARINA:研究持续时间:24 个月空白对照主要终止点：最佳矫正视力分数降低 15字母的患者比例ANCHOR研究持续时间：24个月与标准治疗比较（光动力疗法）主要终止点：12个月时最佳Bro矫wn DM正,et al.视N Eng力l J Med分2006数;355:143244.降低 15 字母,玻璃体内注射雷珠单抗每月一次连续3个月，然后每3个月 给予一次治疗12个月

13、，最佳矫正视力*的平均改变,PIER：雷珠单抗 治疗AMD的III期临床研 究,研究者初筛患者典型性为主（n184）随机分组1:1:1,雷珠单抗 0.3mg（n60）,雷珠单抗 0.5mg（n61）,安慰剂（n63）,1.Regillo D,et al.Am J Ophthalmol 2008;145:23948.,1.Regillo D,et al.Am J Ophthalmol 2008;145:23948.,PIER视力结果:24个月视力的平均变化,*p 0.0001 vs shamRegillo D,et al.Am J Ophthalmol 2008;145:23948.25,雷珠单

14、抗治疗后的视力变化,EXCITE,每月3每3个月给药（0.3mg，0.5mg）V.S 每月给 药（0.3mg）与安慰剂相比有显著视力疗效不如每月用药的疗效好,雷珠单抗的最佳治疗方案,每月注射：0.3 mg vs.0.5 mg 雷珠单抗 vs.安慰剂对照/PDT显示最好的疗效结果,MARINA ANCOR,PIER,每月3每3个月给药：与安慰剂相比有显著视力疗效不如每月用药的疗效好,药物疾病模型,建议每月x3灵活治疗,EXCITE:每季度一次V.S每月一次用药,评价两种给药时间间隔的随机双盲研究研究时间：12个月每季度一次给药获得的视力改善低于每月一次给药给药次数：0.3mg每月给药11.4次，

15、0.3mg每季度给药5.7次，0.3mg每季度 给药5.5次但视力改善的大于PIER研究,Schmidt-Erfurth.Oral presentation at WOC Annual Meeting June 2008,临,验,床III期试,N,和PrO,TO试,药,验研究,灵活给,方式,OCT,光学相干断层扫描;PRN,Pro-Re-Nata(按需给药),SAILOR cohort 21.Line graph of mean change in VA from baseline(from 012 months),with standard error bars2.Line graph of

16、 mean change in CFT from baseline(from 012 months),with standard error bars3.The proportion of patients who gained 0 letters from baseline VA at 12 months4.The proportion of patients who gained 15 letters from baseline VA at 12 months,SAILOR结果：相对基线VA平均变化(1组),The last observation carried forward(LOCF)method was used for missing VA data*p=0.06(0.5 mg vs 0.3 mg);*p=0.04(0.5 mg vs 0.3 mg);SE,standard error,Boyer et al.Oral presentation at AAO Annual Meeting November 2008;PO263,安全性评估作为首要目标每月3PRN，每季度随